1 视黄醇的结构与原料特征

1.1 视黄醇是什么

护肤品中的视黄醇通常指全反式视黄醇，分子式为C₂₀H₃₀O，属于天然维生素A类化合物。

其分子主要包括三个结构区域：

        视黄醇的环状结构和多烯链构成较强的疏水骨架，有利于其进入角质层脂质环境。与此同时，延伸的共轭双键体系也使视黄醇容易发生光致异构化和氧化降解。因此，原料稳定性、配方中的氧暴露、包材避光性和储存条件都会影响产品中实际保留的视黄醇含量。[12]

1.2 末端官能团决定不同视黄类成分的代谢位置

视黄醇、视黄醛和全反式视黄酸具有相同的基本碳骨架，主要差别位于侧链末端。

其核心转化路线为：

全反式视黄醇（—CH₂OH）⇌ 全反式视黄醛（—CHO）→ 全反式视黄酸（—COOH）

        视黄酯并不是生成全反式视黄酸的必经中间体，而是视黄醇的一种旁路代谢形式。一部分进入细胞的视黄醇可以被酯化为视黄酯，降低游离视黄醇的即时反应性；视黄酯也可以经水解重新释放视黄醇。[1]

2 视黄醇如何生成全反式视黄酸

2.1 视黄醇进入皮肤后的代谢分流

        外用视黄醇首先需要从配方中释放，并穿过角质层，进入具有代谢活性的表皮细胞。进入细胞后的视黄醇不会全部立即生成全反式视黄酸，而是可能出现三种去向：

1. 保持为游离视黄醇，并与细胞视黄醇结合蛋白结合；

2. 酯化形成视黄酯，构成暂时性的代谢缓冲；

3. 进入连续氧化通路，生成视黄醛和全反式视黄酸。

        这些过程共同控制细胞内可用于生成视黄酸的视黄醇量。护肤品中标示的视黄醇浓度，因此不能直接等同于皮肤细胞内最终生成的全反式视黄酸浓度。[1]

2.2 第一步：视黄醇氧化为视黄醛

        视黄醇末端的伯醇基团被氧化为醛基，生成全反式视黄醛。这一步由具有视黄醇脱氢酶活性的酶参与，包括部分视黄醇脱氢酶和短链脱氢酶/还原酶。

        反应过程中，氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其磷酸化形式，即NAD⁺或NADP⁺。在氧化方向，NAD⁺或NADP⁺可作为电子受体，具体辅酶偏好取决于参与反应的酶。人表皮视黄醇脱氢酶2的体外生化研究显示，该酶可催化全反式视黄醇与全反式视黄醛之间的双向转化，并明显偏好NAD⁺/NADH辅酶体系。[2]

        视黄醇与视黄醛之间在代谢网络中可以双向转化。视黄醛既可继续氧化为全反式视黄酸，也可在还原酶作用下重新生成视黄醇。因此，这一步是控制视黄酸生成量的重要调节环节。

2.3 第二步：视黄醛氧化为全反式视黄酸

        全反式视黄醛随后由醛脱氢酶1A家族催化，醛基进一步氧化为羧酸基，生成全反式视黄酸（all-trans-retinoic acid，ATRA）。

        与视黄醇和视黄醛之间的双向转化相比，视黄醛向ATRA的反应在生理代谢中主要向视黄酸生成方向进行。生成后的ATRA通常进入结合蛋白运输、核受体结合或进一步氧化清除过程，而不是沿同一路径大量还原回视黄醛。

        培养的人角质形成细胞实验显示，外源全反式视黄醇可被代谢为少量ATRA，并通过核内视黄酸受体介导转录反应。[11]

2.4 为什么检测不到大量ATRA仍可能产生作用

        ATRA是一种活性较高的细胞信号分子，其作用不依赖于在组织中大量积累。它可能在局部生成后迅速与细胞视黄酸结合蛋白或核受体结合，并进一步被代谢，其组织浓度也可能低于检测限。

        一项人体皮肤短期研究发现，外用视黄醇可以诱导表皮增厚和视黄类响应蛋白表达，但在组织样品中没有检测到明显的游离视黄酸积累。该结果说明，视黄醇能够产生视黄酸样生物学反应，但不能据此认定组织中必须长期维持较高的游离ATRA浓度。[1]

3 为什么视黄醇需要经过转化

        视黄醇本身不是视黄酸受体（retinoic acid receptor，RAR）的高效配体，其经典的转录调控作用主要来自代谢生成的ATRA。[11] 

视黄醇转化为ATRA的过程具有三方面意义。

3.1 控制活性信号的生成量

        细胞可以通过视黄醇酯化、视黄醇与视黄醛之间的双向转化，以及视黄醛向ATRA的氧化，调节进入核受体通路的底物量。

3.2 将原料摄取与核受体激活分开

        皮肤摄取视黄醇后，不会立即产生与等量ATRA相同的信号。视黄醇还需经历细胞摄取、结合、酶促转化和代谢清除，因此其作用通常较为渐进。

3.3 使不同皮肤细胞产生不同程度的反应

        角质形成细胞、成纤维细胞及其他皮肤细胞的结合蛋白、代谢酶和核受体表达并不完全相同。相同的外源视黄醇浓度，在不同细胞中可能形成不同水平的ATRA信号。

        因此，视黄醇的实际生物活性取决于两个连续过程：一是视黄醇到达具有代谢活性的皮肤细胞，二是细胞将其转化为ATRA并形成有效的核受体信号。[1,3]

4 ATRA如何通过RAR/RXR异二聚体调节基因转录

4.1 RAR和RXR分别是什么

        RAR包括RARα、RARβ和RARγ三个主要亚型。在人体表皮中，RARγ是占优势的RAR亚型，RARα也有表达。[3]

        视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）同样包括RXRα、RXRβ和RXRγ三个主要亚型。RAR和RXR都属于配体调控型核受体，但在经典ATRA信号中承担的作用并不相同：

①ATRA主要与RAR结合；

②RAR与RXR组成异二聚体；

③RAR/RXR异二聚体参与识别DNA调控序列和组织转录复合物。

        因此，ATRA与RAR的结合是该通路的主要配体识别步骤，RXR主要作为RAR的配对受体参与转录调控。[3,4]

4.2 RAR/RXR如何调节基因转录

        RAR/RXR异二聚体能够识别DNA上的视黄酸反应元件（retinoic acid response element，RARE）。RARE位于部分视黄酸响应基因的调控区域。

        ATRA与RAR结合后，RAR的配体结合结构域发生构象变化，受体与共抑制蛋白和共激活蛋白之间的结合关系随之改变。转录复合物进一步影响染色质结构和RNA聚合酶相关过程，使相应基因的转录水平发生变化。[4]

这一过程可概括为：

ATRA与RAR结合 → RAR/RXR复合物构象和共调节蛋白组成改变 → 靶基因转录发生变化 → 细胞增殖、分化和细胞外基质代谢改变。

        该转录通路被激活并不意味着所有相关基因的表达都会升高。RAR/RXR可以直接调节含有RARE的靶基因，也可以通过与其他转录因子和信号通路相互作用，降低部分炎症或基质降解相关基因的表达。

5 从核受体转录到皮肤组织变化

5.1 表皮：调节角质形成细胞增殖和分化

        表皮角质形成细胞由基底层产生，随后向上迁移并逐步完成分化。ATRA形成的核受体信号可以调节这一细胞过程，改变活性表皮厚度、细胞增殖状态和分化相关基因表达。

        人体皮肤研究显示，外用视黄醇能够增加表皮厚度，并诱导细胞视黄醇结合蛋白和细胞视黄酸结合蛋白等响应分子。视黄醇和ATRA产生的组织变化方向相似，但视黄醇引起的反应总体较弱。[1,10]

        视黄醇对表皮的作用主要来自细胞程序调节，而不是像某些角质剥脱剂一样直接破坏角质细胞之间的连接。皮肤表面平滑度和细纹外观的变化，来自表皮结构和真皮细胞外基质共同重塑。

5.2 真皮：调节成纤维细胞和细胞外基质

        真皮成纤维细胞负责合成Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原以及多种蛋白聚糖和糖胺聚糖。视黄醇经代谢生成ATRA后，可以改变成纤维细胞的基因表达和其周围的细胞外基质环境。

        人体皮肤比较研究显示，外用视黄醇和ATRA均可提高Ⅰ型胶原α1链基因COL1A1和Ⅲ型胶原α1链基因COL3A1的表达，并增加Ⅰ型和Ⅲ型前胶原蛋白。视黄醇产生的变化方向与ATRA一致，但总体反应幅度较低。[10]

6 视黄醇如何双端调节胶原稳态

皮肤胶原含量取决于形成和降解两个方向之间的动态平衡：

胶原净积累 = 新胶原形成量 − 已有胶原降解量

        自然老化皮肤通常表现为前胶原合成能力下降，并伴随基质金属蛋白酶表达或活性升高。急性紫外线照射可诱导AP-1和多种MMP，并抑制前胶原转录；慢性光老化皮肤中，胶原合成与降解可同时发生改变，但持续增强的基质降解仍会导致胶原减少和碎片化。[5-8]

视黄醇对胶原稳态的影响主要集中在两个端点：

1. 提高前胶原形成；

2. 降低异常胶原降解。

6.1 合成端：促进新的前胶原形成

        成纤维细胞首先合成前胶原多肽链。前胶原在细胞内完成羟化、糖基化和三螺旋组装后被分泌到细胞外，随后切除末端前肽，进一步排列并形成胶原原纤维。

        视黄醇不是胶原合成的氨基酸原料。它通过生成ATRA并改变细胞转录状态，提高胶原相关基因和前胶原蛋白表达。

作用路径为：

视黄醇 → ATRA生成 → RAR/RXR介导的转录调节 → COL1A1、COL3A1及前胶原表达增加 → 为后续细胞外胶原形成提供基础。

一项人体皮肤比较研究显示，连续使用视黄醇后，COL1A1和COL3A1表达以及Ⅰ型、Ⅲ型前胶原蛋白均有所增加。[10]

        另一项随机、双盲、载体对照研究在平均年龄87岁的受试者中使用0.4%视黄醇，每周最多三次，持续24周。结果显示细纹和触觉粗糙度改善；在样本量较小的活检亚组中，还观察到Ⅰ型前胶原免疫染色和糖胺聚糖表达增加。[9]

前胶原表达增加说明新的胶原合成程序被启动，但前胶原还需要经过分泌、末端剪切、原纤维组装和交联，才能形成成熟的胶原纤维网络。

6.2 降解端：降低AP-1/MMP异常信号

        紫外线可以激活表皮和真皮细胞中的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，增加c-Jun蛋白表达。c-Jun与其他蛋白形成激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）转录因子复合物，促进多种基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达。[5,6]

其中：

紫外线相关降解过程可表示为：

紫外线 → MAPK活化 → c-Jun/AP-1升高 → MMP表达增加 → 胶原切割和碎片化。

        人体皮肤体内研究显示，ATRA预处理能够抑制紫外线诱导的c-Jun增加和MMP表达，并减轻紫外线对前胶原转录的抑制。[5,6]上述研究表明，ATRA可抑制紫外线诱导的c-Jun/AP-1及MMP相关反应，并减轻前胶原转录受抑。视黄醇可经代谢生成ATRA；自然老化皮肤研究也观察到，外用视黄醇可降低胶原降解相关MMP水平。因此，视黄醇对该通路的影响至少部分可归因于代谢生成ATRA后引发的信号与转录调节。[7,11]

        视黄醇经代谢生成ATRA后，主要在信号和基因转录层面降低MMP的异常诱导。它并不是作为小分子酶抑制剂直接占据MMP催化中心，也不会停止正常的细胞外基质更新。

6.3 合成端与降解端为何相互关联

        完整胶原纤维不仅提供组织支撑，也为成纤维细胞提供黏附位点和机械张力。

        当胶原持续被切割和碎片化时，成纤维细胞难以保持正常伸展状态，细胞骨架张力下降，胶原合成能力也可能随之减弱。碎片化基质还可促进氧化应激和MMP-1表达，形成持续性基质损伤循环。[13]

        视黄酸信号降低异常胶原降解后，一方面保存已有胶原，另一方面改善成纤维细胞周围的结构环境，为后续胶原合成和排列提供条件。

        视黄醇从代谢转化、核受体转录调节到表皮更新和胶原稳态变化的主要过程可概括如下图所示。

        视黄醇可经视黄醛转化为全反式视黄酸；全反式视黄酸与视黄酸受体（RAR）结合，并通过RAR/RXR异二聚体介导的转录调节，影响角质形成细胞更新和前胶原形成，同时降低紫外线相关MMP的异常诱导，从合成与降解两端参与胶原稳态调节。具体作用受配方、剂量、皮肤状态和使用时间等因素影响。

7 从视黄醇原料到实际皮肤作用

视黄醇能否形成稳定、可重复的皮肤反应，取决于一条连续过程：

配方中的视黄醇含量 → 储存后实际保留量 → 从配方释放 → 穿过角质层 → 被皮肤细胞摄取 → 转化为ATRA → ATRA结合RAR并调节RAR/RXR异二聚体介导的转录 → 引起组织重塑。

7.1 原料和配方稳定性

视黄醇的共轭多烯结构容易受到光、氧和温度影响。视黄醇在配方中的降解，会减少到达皮肤的有效前体量。

7.2 皮肤递送

相同标示浓度的产品，因溶剂、乳化体系、包裹方式和配方黏度不同，视黄醇从产品中释放并进入皮肤的比例可能不同。

7.3 酶促转化能力

进入细胞的视黄醇可能被酯化、氧化或进一步代谢。最终生成多少ATRA，取决于视黄醇脱氢酶、视黄醛还原酶、醛脱氢酶以及清除系统之间的平衡。

7.4 组织重塑所需时间

        RAR/RXR异二聚体介导的基因表达变化通常早于可观察到的皮肤结构和外观变化。新合成的前胶原还需经历分泌、前肽切除、原纤维组装和交联，才能逐步形成成熟的胶原网络。因此，短期出现的刺激、干燥或脱屑不能直接说明皮肤胶原已经增加。

        人体研究支持特定视黄醇制剂能够提高表皮厚度、增加前胶原表达并改善细纹，但这些结果与具体浓度、配方、使用部位、频率和研究人群有关。[1,9,10]

8 视黄醇代谢转化、核受体信号、胶原稳态与稳定性研究相关代表化学品分类及科研应用

说明：以下产品用于原料分析、细胞实验、酶学研究、通路验证或体外模型，不代表均可直接用于化妆品配方或人体外用。

表1 视黄醇核心原料、代谢产物与酯化衍生物

表2 视黄酸代谢、RAR/RXR核受体激活与抑制研究产品

表3 视黄醇氧化还原辅酶、胶原合成与成熟研究产品

表4 视黄醇稳定性、MAPK/AP-1信号与基质降解研究产品

注：以上为阿拉丁代表性科研产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

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[2] Lee SA, Belyaeva OV, Kedishvili NY. Biochemical characterization of human epidermal retinol dehydrogenase 2. Chemico-Biological Interactions. 2009;178(1-3):182-187. doi:10.1016/j.cbi.2008.09.019.

[3] Fisher GJ, Datta SC, Voorhees JJ. Retinoic acid receptor-γ in human epidermis preferentially traps all-trans retinoic acid as its ligand rather than 9-cis retinoic acid. Journal of Investigative Dermatology. 1998;110(3):297-300. doi:10.1046/j.1523-1747.1998.00112.x.

[4] Valcárcel R, Holz H, Jiménez CG, Barettino D, Stunnenberg HG. Retinoid-dependent in vitro transcription mediated by the RXR/RAR heterodimer. Genes & Development. 1994;8(24):3068-3079. doi:10.1101/gad.8.24.3068.

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