引言

        透明质酸钠、透明质酸钠交联聚合物、乙酰化透明质酸钠和水解透明质酸钠经常同时出现在保湿护肤品中。它们都保留透明质酸的重复二糖骨架，但分子链长度、连接方式或取代基不同，由此表现出不同的水合能力、黏弹性、成膜性、皮肤驻留性和角质层分布。

复合透明质酸体系的核心是利用结构差异完成不同的水分管理任务：

交联网络延长水分驻留，高分子量线性链形成表面水合膜，乙酰化结构调节皮肤界面作用，较短链段改善角质层内部水合。

这些原料之间的协同作用，建立在“结构改变分子行为，分子行为决定作用位置”的基础上。

1 透明质酸钠的共同结构与水合基础

1.1 透明质酸与透明质酸钠的关系

        透明质酸（Hyaluronic Acid）缩写为HA。它是一种线性、非硫酸化糖胺聚糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺组成重复二糖单元，糖单元之间通过交替的β-1,3和β-1,4糖苷键连接[1]。

        透明质酸钠是透明质酸的钠盐形式。两者具有相同的多糖主链，区别主要在于葡糖醛酸残基羧基的质子化或成盐状态及反离子形式。

透明质酸中的羧基可发生解离：

HA—COOH ⇌ HA—COO⁻ + H⁺

形成透明质酸钠后，羧酸根以钠离子作为反离子：

HA—COO⁻ · Na⁺

        在接近中性的水相环境中，透明质酸的羧基主要以羧酸根形式存在。透明质酸钠具有良好的水分散性和配方适用性，因此是护肤品中常用的透明质酸原料形式。

透明质酸钠及其主要结构衍生物之间的关系如下。

1.2 透明质酸钠为什么能够结合水

        透明质酸钠分子链上含有大量羧酸根、羟基和酰胺基。这些极性基团能够通过离子—偶极作用和氢键与水分子相互作用，在聚合物链周围形成水合层。

这一过程可简化表示为：

HA—COO⁻ + nH₂O ⇌ HA—COO⁻·(H₂O)ₙ

        羧酸根带有负电荷，相邻电荷之间的静电排斥使透明质酸链在水中具有较大的空间尺度。分子量升高后，链与链之间逐渐重叠并发生缠结，使溶液黏度、黏弹性和成膜能力增强[2]。

透明质酸钠的保湿作用主要包括三个连续过程：

1. 极性基团结合并组织周围水分；

2. 水合聚合物减慢水在膜层中的迁移；

3. 长链缠结或交联网络延长水分在皮肤表面的停留。

透明质酸钠的作用是调节已有水分的结合状态、空间分布和迁移速度。

2 分子量如何决定透明质酸钠的作用位置

2.1 分子量改变链尺寸与分子运动

        透明质酸钠的分子量取决于分子链中重复二糖单元的数量。分子量升高时，分子链增长，流体动力学尺寸扩大，链间重叠和缠结增强；分子量降低时，链段缩短，黏度下降，扩散速度提高。

不同分子量所形成的主要性能差异如下。

2.2 高分子量透明质酸钠形成表面水合膜

        高分子量透明质酸钠在水中形成较大的水合线团，并通过链间缠结构成黏弹性体系。产品涂抹后，随着部分水分蒸发，长链在角质层表面形成连续的亲水膜。

        拉曼显微成像研究显示，在该离体皮肤研究条件下，1000～1400 kDa透明质酸主要停留在皮肤外层，而20～50 kDa及100～300 kDa透明质酸表现出较明显的角质层内分布[3]。该结果提示，与较低分子量样品相比，高分子量透明质酸更倾向于停留在皮肤表面和角质层外部，其优势在于水合成膜，而不是进入真皮补充细胞外基质。

2.3 水解透明质酸钠提高角质层内扩散

        水解透明质酸钠通过酶解、酸水解或其他受控降解方式切断部分糖苷键，使长链转化为较短链段。水解是获得较短链透明质酸的一种方式，但“水解透明质酸钠”和“低分子透明质酸”并非完全同义，原料的实际行为仍取决于平均分子量及分子量分布。

其过程可简化表示为：

长链透明质酸钠 —— 酶解、酸催化或其他受控降解→ 较短透明质酸钠链段

水解后通常发生以下变化：

①平均分子量降低；

②流体动力学尺寸减小；

③链间缠结减少；

④溶液黏度下降；

⑤扩散能力提高；

⑥连续表面膜的形成能力减弱。

        在特定研究和配方条件下，较短链段可表现出较明显的角质层内分布，并通过羧酸根、羟基和酰胺基与水相互作用，因此具有改善角质层内部水分分布的可能性。

        透明质酸钠的实际皮肤分布不仅与平均分子量有关，还受到分子量分布、原料浓度、配方载体、涂抹时间、角质层含水量和皮肤屏障状态影响。

3 透明质酸钠交联聚合物：由线性长链形成三维水合网络

3.1 交联改变分子的连接方式

        线性透明质酸钠由相互独立或相互缠结的长链组成。交联处理在不同分子链之间建立连接点，使线性链转变为三维聚合物网络。

        交联后，透明质酸链的自由运动受到限制，网络吸水后能够膨胀，但不容易像线性分子一样在水相中快速扩散。

        交联材料的实际性能取决于多个结构参数：交联剂及交联键类型；交联密度；网络粒径；平衡吸水量；膨胀速度；可溶性线性透明质酸比例。

因此，不同透明质酸钠交联聚合物即使具有相同的成分名称，也可能表现出不同的吸水量、黏弹性和皮肤驻留性。

3.2 三维网络如何延长水分驻留

水进入交联网络后，会填充网络内部空间并推动聚合物膨胀。交联点限制链条完全分离，使水合结构能够保持较长时间。

交联透明质酸钠与高分子量线性透明质酸钠的主要差异如下。

        在一项人皮肤外植体研究中，特定交联弹性透明质酸制剂每日处理后，第9天表皮水含量较对照升高7.6%；第2天经皮水分流失较对照下降27.8%，高分子量线性透明质酸组下降15.6%[4]。

        该结果反映了特定交联材料对表皮水分分布和屏障相关指标的影响。完整交联网络的主要作用位置仍位于皮肤外层，其水合效果不需要以进入活性表皮或真皮为前提。

4 乙酰化透明质酸钠：调节水合能力与皮肤界面作用

4.1 乙酰化改变分子表面的极性分布

乙酰化透明质酸钠是在透明质酸钠骨架的部分羟基上引入乙酰基。

其结构变化可简化表示为：

HA—OH → HA—O—COCH₃

        乙酰化后，透明质酸骨架中的羧酸根、酰胺基及未被取代的羟基仍可与水相互作用；新增的乙酰基则改变分子表面的极性分布和空间相互作用。

4.2 分子量与乙酰化程度共同决定性能

乙酰化透明质酸钠的作用由两个主要参数共同决定：

1. 分子量：影响链尺寸、扩散能力和成膜性；

2. 乙酰化程度：影响极性分布、水合方式及对透明质酸酶降解的稳定性。

        乙酰化程度较低时，分子的整体行为可能仍接近未修饰透明质酸钠；乙酰化程度提高后，分子与皮肤—水相界面的相互作用随之改变。取代程度过高也可能影响原有的水溶性和水合特征。

        一项研究比较了分子量同为15 kDa的充分乙酰化透明质酸钠与未乙酰化透明质酸钠。拉曼分析显示，乙酰化影响了材料在离体皮肤中的分布；透明质酸酶实验显示，乙酰化材料具有较高的酶降解稳定性。研究还在细胞、皮肤外植体及人体使用试验中观察到基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）相关指标和皱纹外观的改善[5]。

        这些结果来自具有特定分子量和乙酰化程度的原料，不能直接外推至所有乙酰化透明质酸钠。现有证据支持乙酰化可改变该材料在离体皮肤中的分布，并提高其对透明质酸酶降解的稳定性。

5 低分子透明质酸与角质层内源保湿系统

5.1 直接水合与天然保湿因子

        较短透明质酸链进入角质层后，可以直接结合水分。这属于透明质酸自身极性基团产生的物理水合作用。

        角质细胞内部还含有天然保湿因子（Natural Moisturizing Factor，NMF），主要包括游离氨基酸、吡咯烷酮羧酸、尿刊酸及其他吸湿性小分子。NMF位于角质细胞内部，能够维持角质层含水量和柔韧性。

NMF的重要来源之一是丝聚蛋白的降解。

其形成过程可概括为：

前丝聚蛋白 → 丝聚蛋白 → 蛋白水解产物 → 游离氨基酸及其衍生物 → NMF

5.2 特定低分子透明质酸对丝聚蛋白代谢与天然保湿因子形成的影响

        一项三维重建人表皮研究评价了低于10 kDa的特定低分子透明质酸。研究显示，该材料提高了前丝聚蛋白、包膜蛋白、半胱天冬酶-14和博来霉素水解酶等相关指标[6]。半胱天冬酶-14和博来霉素水解酶参与丝聚蛋白的后续降解过程，丝聚蛋白降解产物则是NMF的重要来源。

        该研究表明，特定低分子透明质酸除直接结合水分外，还可能影响角质形成细胞分化，以及丝聚蛋白（Filaggrin，FLG）代谢与天然保湿因子（Natural Moisturizing Factor，NMF）形成相关过程。

        需要注意的是，低分子透明质酸的生物学效应具有分子量、浓度和实验模型依赖性，不能将上述特定原料的结果直接外推至所有低分子或寡聚透明质酸产品[7,8]。

6 不同透明质酸原料的主要分布与作用倾向

透明质酸钠及其衍生物可按照主要作用区域形成由外向内的分工。

        这些作用区域并非彼此分离，而是存在一定重叠；各类原料的实际分布还会受到分子量、交联状态、乙酰化程度、使用浓度及配方载体等因素影响。透明质酸钠及其衍生物的多层次互补保湿机制如下图所示。图中主要展示不同原料的分布趋势与功能分工，不代表各类原料会依次转化，也不表示不同作用区域之间存在绝对的层位分界。

7 复合透明质酸如何形成多层次互补保湿

7.1 交联网络建立外层储水区

        产品涂抹后，透明质酸钠交联聚合物吸收配方中的水分并膨胀。三维网络限制聚合物链和水分的快速迁移，在皮肤表面形成驻留时间较长的水合区域。

        这一结构主要解决水分如何在皮肤外层保持较长时间的问题。

7.2 高分子量透明质酸钠形成连续水合膜

        高分子量透明质酸钠在水相中展开并发生链间缠结。随着水分逐渐减少，线性长链在角质层表面形成柔软而连续的亲水膜。

        交联网络偏重储水，高分子量线性链偏重铺展和成膜，两种结构共同改善水分覆盖的均匀性与持续性。

7.3 乙酰化透明质酸钠增强界面驻留

        乙酰化透明质酸钠通过改变分子表面的极性分布，可影响其水合方式、酶降解稳定性及在皮肤模型中的分布。特定15 kDa材料的研究显示，乙酰化可改变其在离体皮肤中的分布，并提高其对透明质酸酶降解的稳定性；实际表现仍取决于分子量、乙酰化程度和配方条件。

7.4 水解透明质酸钠改善角质层内部水合

        水解透明质酸钠中的较短链段具有相对较高的扩散能力，在特定研究和配方条件下可表现出较明显的角质层内分布，并在相应区域与水分发生相互作用。

        部分具有明确分子量和实验数据的低分子透明质酸，还可能影响角质形成细胞分化及FLG—NMF相关过程。

8 透明质酸复合体系与皮肤屏障保湿

        透明质酸钠及其衍生物主要负责水分的结合、储存、驻留和角质层内分布。皮肤能否长期维持水分，还受到角质层细胞间脂质结构影响。

透明质酸复合体系与屏障脂质承担不同任务：

        透明质酸复合体系能够提高皮肤水合状态，但不能替代角质层脂质。合理配方需要使吸湿、水合、润肤和减少水分散失相互配合，避免高含量亲水聚合物在低湿环境中出现膜层收缩、黏腻或紧绷。

9 透明质酸钠及其衍生物相关化学品分类与科研应用

表1 透明质酸核心原料、盐形态及分子量系列产品

表2 透明质酸结构组成、交联改性、乙酰化与降解研究试剂

表3 天然保湿因子、角质层水合与屏障脂质研究对照产品

注：以上交联、缩合、乙酰化和水解相关试剂主要用于实验室制备与机理研究，不等同于可直接用于化妆品配方的成品原料。更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Simpson M, Schaefer L, Hascall V, Esko JD. Hyaluronan. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology. 4th ed. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2022.

[2] Cowman MK, Schmidt TA, Raghavan P, Stecco A. Viscoelastic properties of hyaluronan in physiological conditions. F1000Research. 2015;4:622.

[3] Essendoubi M, Gobinet C, Reynaud R, Angiboust JF, Manfait M, Piot O. Human skin penetration of hyaluronic acid of different molecular weights as probed by Raman spectroscopy. Skin Research and Technology. 2016;22(1):55–62.

[4] Sundaram H, Mackiewicz N, Burton E, Peno-Mazzarino L, Lati E, Meunier S. Pilot comparative study of the topical action of a novel, crosslinked resilient hyaluronic acid on skin hydration and barrier function in a dynamic, three-dimensional human explant model. Journal of Drugs in Dermatology. 2016;15(4):434–441.

[5] Meunier M, Scandolera A, Chapuis E, et al. The anti-wrinkles properties of sodium acetylated hyaluronate. Journal of Cosmetic Dermatology. 2022;21(7):2749–2762.

[6] Hashimoto M, Maeda K. New functions of low-molecular-weight hyaluronic acid on epidermis filaggrin production and degradation. Cosmetics. 2021;8(4):118.

[7] Cyphert JM, Trempus CS, Garantziotis S. Size matters: molecular weight specificity of hyaluronan effects in cell biology. International Journal of Cell Biology. 2015;2015:563818.

[8] Tavianatou AG, Caon I, Franchi M, Piperigkou Z, Galesso D, Karamanos NK. Hyaluronan: molecular size-dependent signaling and biological functions in inflammation and cancer. The FEBS Journal. 2019;286(15):2883–2908.

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