1 同一吡啶为何会出现不同的金属化位置？

        吡啶环上存在多个性质相近的 C–H 键。使用位阻较大的金属酰胺碱进行去质子金属化时，反应却常表现出较高的区域选择性，而且改变金属化体系后，反应位置还可能发生明显改变。

3-氟吡啶是一个典型实例。

        Jaric、Knochel 等报道，3-氟吡啶与 TMPMgCl·LiCl 在 −78 °C 反应 30 min，主要在 C2 位发生镁化；经 ZnCl₂ 转金属化和 Negishi 偶联后，得到相应的 2,3-二取代吡啶，分离收率为 72%。

        当3-氟吡啶先与三氟化硼乙醚络合物（BF₃·OEt₂）预络合，再在 −78 °C 与 TMPMgCl·LiCl 反应时，金属化位置转移至 C4 位；后续偶联得到相应的 3,4-二取代吡啶，分离收率为 74%[3]。

3-氟吡啶的区域选择性切换

3-F-吡啶

   │  TMPMgCl·LiCl，−78 °C

   ↓

C2 金属化

3-F-吡啶 ── BF3·OEt2 预络合

   │  TMPMgCl·LiCl，−78 °C

   ↓

C4 金属化

        同一个吡啶骨架可以形成不同区域异构的有机金属中间体，说明金属化位置由多种因素共同控制。原始研究所揭示的关键因素可以归纳为三类：

C–H 相对酸性决定去质子化的热力学倾向；底物与金属中心的配位改变不同 C–H 去质子化路径的速率；Li、Mg、Zn 金属酰胺的性质进一步改变这两类因素的相对影响。

2 区域选择性形成于去质子金属化步骤

        TMP 是 2,2,6,6-四甲基哌啶基（2,2,6,6-tetramethylpiperidyl）的缩写。本文涉及的代表性碱包括 TMPLi、TMPMgCl·LiCl 和 TMPZnCl·LiCl。

这类反应可以分为两个化学阶段：

去质子金属化与后续官能化

Py–H  ── TMP–M ──→  Py–M  ── 亲电捕获或偶联 ──→  Py–E

其中：

        在本文涉及的研究中，区域选择性主要在第一阶段形成。碘解、醛酮加成或 Negishi 偶联等后续反应，则用于将已经形成的有机金属中间体转化为稳定产物。

        因此，吡啶区域选择性的核心化学问题集中在 C–H 去质子化本身。

3 C–H 酸性提供区域选择性的热力学基线

3.1 吡啶 C2、C3 和 C4 的 C–H 酸性并不相同

        2020 年，Balkenhohl、Zipse、Knochel 等建立了 TMPZnCl·LiCl 去质子金属化的计算预测模型，并比较了大量芳烃和杂芳烃不同 C–H 位点的酸性[5]。

对于未取代吡啶，论文得到的计算 pKₐ 如下：

        在这一计算模型中，C4–H 的 pKₐ 较低，C3–H 次之，而邻近氮原子的 C2–H pKₐ 反而较高[5]。

        这里的数值是论文计算模型得到的相对酸性参数，主要用于比较同一分子不同 C–H 位点，不宜直接等同于常规水溶液中的实验酸度常数。

        C2–H 较高的计算 pKₐ 与去质子化后形成的阴离子稳定性有关。论文将这一现象解释为：C2 去质子化后，负电荷位于吡啶 N 原子邻近位置，N 上孤对电子对该阴离子状态产生去稳定作用[5]。

        因此，判断一个 C–H 是否容易发生去质子化，需要考察失去质子后形成的电子结构是否稳定，而不能单独依据该 C–H 与吡啶 N 的距离。

3.2 取代基会重新排列不同 C–H 的酸性

吸电子取代基可以明显降低邻近 C–H 的计算 pKₐ。

例如，2-氯-3-硝基吡啶的 C4–H 计算 pKₐ 为 25.8。实验中，该底物与 TMPZnCl·LiCl 在 25 °C 反应 45 min，也确实在 C4 位发生去质子锌化，得到相应有机锌物种[5]。

这类结果构成了 TMPZnCl·LiCl 区域选择性预测的重要依据。

在 Balkenhohl 等分析的 150 多个底物完整数据集中，以计算 pKₐ 较低的位置预测实际去质子化位点，正确率为 81.4%[5]。该数据集包含 N、O、S 杂环、芳烃、烯烃和烷烃，并非只包括吡啶。

对于 TMPZnCl·LiCl，C–H 相对酸性是区域选择性的重要描述参数。

3.3 pKₐ预测“在哪里反应”，不直接决定“能否反应”

位点酸性与实际反应活性需要分开理解。

未取代吡啶的计算结果显示 C4–H 的 pKₐ 较低，但实验中，吡啶与 TMPZnCl·LiCl 在四氢呋喃（tetrahydrofuran，THF）中并未发生可观察到的金属化[5]。

这说明两个问题具有不同含义：

一个位点即使在分子内部具有酸性优势，如果整体 C–H 酸性仍然不足，或者反应势垒较高，金属化仍可能十分缓慢。

因此，pKₐ 模型对位点排序具有较高价值，但完整的区域选择性还需要考虑去质子化路径的动力学。

4 配位效应通过改变去质子化速率影响区域选择性

4.1 金属中心可以将碱预组织到特定 C–H 附近

Li、Mg 和 Zn 酰胺均含有能够与 Lewis 碱性位点相互作用的金属中心。吡啶 N、其他含氮杂环以及羰基、醚氧等基团都可能参与这种配位。

底物与金属化试剂形成配位复合物后，TMP 基团与某个 C–H 的空间距离可以明显缩短，从而降低该路径的去质子化活化能。

这一作用通常称为络合诱导邻近效应（complex-induced proximity effect，CIPE）[5]。

CIPE 对区域选择性的作用示意

无明显配位：

不同 C–H 的选择性主要受相对酸性影响

存在配位位点 D：

D → M 配位

     ↓

金属酰胺被预组织到邻近 C–H

     ↓

该位置的去质子化路径加快

这里的关键变化发生在反应路径的活化能，而不是简单改变某一个 C–H 的静态酸性。

4.2 当两个位点酸性接近时，配位效应更容易显现

Balkenhohl 等研究的 imidazo[1,5-a]pyridine 提供了一个清晰的实例。

该底物两个可能金属化位置的计算 pKₐ 分别为 33.1 和 32.7，差异很小。按照单纯酸性排序，pKₐ 32.7 的位置略有优势；实际反应却发生在 pKₐ 33.1 的位置。作者将这一结果归因于该位置能够利用邻近 N 原子与 TMPZnCl·LiCl 发生有利配位[5]。

这一结果说明，在不同 C–H 的酸性差异较小时，配位造成的动力学优势可以改变实际金属化位置。

区域选择性由此可以拆分成两个互补的化学因素：

酸性差异较大时，热力学因素通常更容易表现出来；酸性接近并存在有效配位位点时，CIPE 对选择性的影响会更加明显[5]。

5 Li、Mg 和 Zn 改变热力学与动力学因素的相对影响

        TMPLi、TMPMgCl·LiCl 和 TMPZnCl·LiCl 的差异涉及 N–M 键性质、金属配位、去质子化速率以及形成的有机金属中间体稳定性。

这些差异共同影响区域选择性。

Krasovskiy 等在 2006 年报道的 TMPMgCl·LiCl 等 LiCl 络合 Mg 酰胺，可用于芳烃和杂芳烃的区域选择性直接镁化[1]。

Mosrin 和 Knochel 随后报道的 TMPZnCl·LiCl 则表现出较温和的直接锌化能力，并能够容忍醛、硝基等对强有机金属试剂较敏感的官能团[2]。

5.1 为什么 Zn 体系与 C–H 酸性的相关性较好？

2020 年的研究从 N–M 键性质解释这一现象。

作者根据 Pauling 电负性差指出，TMPZnCl·LiCl 中 N–Zn 键相对 N–Mg 和 N–Li 更具共价性。在这一模型中，较温和的 Zn 酰胺受到强动力学配位效应的影响相对较小，因此底物自身 C–H 酸性所代表的热力学因素更容易表现出来。

相对离子性的 Li 酰胺则更容易体现快速、动力学控制的去质子化特征[5]。

这一规律描述的是实验体系中的总体趋势。LiCl、溶剂以及金属酰胺的聚集和络合状态都会影响实际结构。

5.2 “快速选位”和“稳定中间体”可以由不同金属承担

Frischmuth 等 2014 年的原位捕获金属化实验进一步说明了这一点。

研究人员将底物与 ZnCl₂、MgCl₂ 或 CuCN 等金属盐预先混合，然后在 −78 °C 加入 TMPLi。动力学实验表明，TMPLi 对底物的锂化可以快于其与金属盐的转金属化，因此体系首先形成动力学锂化位点，随后迅速转化为稳定性更高的 Zn、Mg 或 Cu 有机金属物种[4]。

这种方法可以在约 5 min 内处理带有腈、酯或硝基等官能团的敏感吡啶，并获得使用常规 TMPMgCl·LiCl 或 TMPZnCl·LiCl 难以得到的动力学区域异构体[4]。

对于 2-氯-3-氰基吡啶，直接使用 TMPLi、TMP₂Mg·2LiCl 或 TMPMgCl·LiCl 会出现分解；TMPLi 与 ZnCl₂·2LiCl 的原位捕获体系则可在 −78 °C、5 min 内形成相应有机锌物种[4]。

这个实验揭示了一个重要关系：

快速 C–H 去质子化：TMPLi

          ↓

形成动力学金属化位置

          ↓

ZnCl2 / MgCl2 快速转金属化

          ↓

得到更适于后续反应的 Zn / Mg 中间体

金属种类的意义由此不仅体现在碱性，还包括选位速度与金属化中间体稳定性的组合。

6 BF₃预络合为何能使3-取代吡啶改变金属化位置？

6.1 未络合BF₃：C2金属化

3-氟吡啶直接与 TMPMgCl·LiCl 在 −78 °C 反应时，实验观察到 C2 金属化[3]。

这一选择性反映了未络合底物与 Mg-TMP 体系形成的实际去质子化路径。

6.2 N→BF₃络合：C4金属化

3-氟吡啶先在 0 °C 与 BF₃·OEt₂ 预络合，再降至 −78 °C 加入 TMPMgCl·LiCl 后，金属化位置转移至 C4[3]。3-氯吡啶和 3-氰基吡啶也表现出类似的 C2/C4 互补区域选择性，其中 3-氰基吡啶在原论文中采用 TMP₂Zn·2MgCl₂·2LiCl 进行金属化[3]。

原论文针对 3-取代吡啶给出的解释是：

BF₃ 与吡啶 N 配位后，在 C2 附近形成明显的空间阻碍，使 C2 去质子化路径受到抑制，C4 金属化因而占据优势[3]。

这一变化可以表示为：

未络合吡啶

实验上 C2 去质子化占优 

吡啶–BF3

N→BF3 络合 + C2 邻近空间阻碍增加 → C2 路径受抑制 → C4 去质子化占优

BF₃ 的作用具有底物依赖性，并不等同于一个普遍的“C4 定向基”。同一论文中，2-苯基吡啶经 BF₃ 预络合后表现出的选择性变化就与 3-取代吡啶不同[3]。

7 一个新的取代吡啶，应如何判断可能的金属化位置？

上述研究可以整理成四层判断。

对于 TMPZnCl·LiCl，可先比较不同 C–H 的相对酸性；当某个位点明显更加酸化时，该位置具有较高的预测价值[5]。

如果两个位置的计算 pKₐ 接近，则底物与金属中心的配位方式会成为重要判断因素。能够形成有利 CIPE 的位点，即使 pKₐ 略高，也可能表现出较快的去质子化。

需要快速形成动力学金属化位点时，TMPLi 可以提供不同于 Mg/Zn-TMP 碱的选择性；对于不稳定的芳基锂或杂芳基锂，ZnCl₂ 或 MgCl₂ 原位捕获可以将快速选位与中间体稳定化结合起来[4]。

BF₃ 预络合则提供了另一种调节方式：直接改变吡啶 N 的配位状态和邻近位置的空间环境，从而改变原有去质子化路径[3]。

8 吡啶区域选择性去质子金属化研究相关代表化学品

表1 核心金属化试剂及其制备、转金属化相关试剂

表2 区域选择性调控、反应介质及位点验证试剂

表3 区域选择性研究代表性吡啶底物

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Krasovskiy A, Krasovskaya V, Knochel P. Mixed Mg/Li Amides of the Type R₂NMgCl·LiCl as Highly Efficient Bases for the Regioselective Generation of Functionalized Aryl and Heteroaryl Magnesium Compounds. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958–2961. DOI: 10.1002/anie.200504024.

[2] Mosrin M, Knochel P. TMPZnCl·LiCl: A New Active Selective Base for the Directed Zincation of Sensitive Aromatics and Heteroaromatics. Org. Lett. 2009, 11, 1837–1840. DOI: 10.1021/ol900342a.

[3] Jaric M, Haag BA, Unsinn A, Karaghiosoff K, Knochel P. Highly Selective Metalations of Pyridines and Related Heterocycles Using New Frustrated Lewis Pairs or tmp-Zinc and tmp-Magnesium Bases with BF₃·OEt₂. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5451–5455. DOI: 10.1002/anie.201002031.

[4] Frischmuth A, Fernández M, Barl NM, Achrainer F, Zipse H, Berionni G, Mayr H, Karaghiosoff K, Knochel P. New In Situ Trapping Metalations of Functionalized Arenes and Heteroarenes with TMPLi in the Presence of ZnCl₂ and Other Metal Salts. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7928–7932. DOI: 10.1002/anie.201403688.

[5] Balkenhohl M, Jangra H, Makarov IS, Yang SM, Zipse H, Knochel P. A Predictive Model Towards Site-Selective Metalations of Functionalized Heterocycles, Arenes, Olefins, and Alkanes using TMPZnCl·LiCl. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 14992–14999. DOI: 10.1002/anie.202005372.

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