ANGPT2通过削弱TIE2介导的血管稳定信号，使肿瘤血管更易响应VEGF，并参与异常血管生成、免疫抑制及抗血管生成治疗耐受。

        关键词：ANGPT2；TIE2；ANGPT1；血管生成；血管正常化；VEGF；VEGFR2；肿瘤微环境；内皮细胞；抗血管生成治疗

1 ANGPT2/TIE2信号轴的分子组成与调控特征

1.1 ANGPT2的分子特征

        血管生成素2（angiopoietin 2，ANGPT2）是血管生成素家族成员，主要由血管内皮细胞产生。ANGPT2含有参与多聚化的N端结构、连接区和负责受体结合的C端纤维蛋白原样结构域，其多聚化状态可影响TIE2结合及受体聚集。静息内皮细胞中的ANGPT2可储存于Weibel-Palade小体，并在缺氧、炎症、VEGF刺激或血流改变时迅速释放；肿瘤血管内皮细胞还可持续上调ANGPT2，使局部血管长期处于不稳定和高可塑状态。

1.2 TIE2受体及辅助调节分子

        TIE2又称TEK，是主要表达于血管内皮细胞的受体酪氨酸激酶，也可见于部分TIE2阳性单核细胞和巨噬细胞。血管生成素结合后可改变TIE2聚集和磷酸化状态，进而调节PI3K–AKT、ERK、FOXO1及细胞连接相关信号。TIE1可改变TIE2对ANGPT1和ANGPT2的响应，血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶VE-PTP则可去磷酸化TIE2并限制其活化，因此TIE2信号还受到细胞连接、剪切力、炎症状态和受体复合物组成影响。

1.3 ANGPT2的情境依赖性作用

        ANGPT2常被视为ANGPT1/TIE2信号的功能性拮抗因子，但其作用并不固定。ANGPT1充足且内皮细胞连接完整时，ANGPT2可竞争TIE2结合并削弱血管稳定信号；在ANGPT1不足、ANGPT2浓度较高或受体聚集方式改变时，ANGPT2也可能部分激活TIE2。在TIE2表达较低的细胞中，ANGPT2还可与部分整合素相互作用，调节细胞黏附、迁移和炎症反应，因此ANGPT2相关表型不能全部归因于TIE2。

2 ANGPT1与ANGPT2介导的TIE2活性平衡

2.1 ANGPT1维持血管稳定

        ANGPT1主要由周细胞、血管平滑肌细胞和部分基质细胞产生，可促进TIE2聚集和磷酸化，激活PI3K–AKT信号并抑制FOXO1活性，从而增强VE-cadherin介导的内皮细胞连接，维持周细胞覆盖，降低血管通透性，并减弱内皮细胞对炎症因子和持续促血管生成刺激的敏感性。

2.2 ANGPT2削弱血管静息状态

        肿瘤或炎症条件下，内皮细胞释放的ANGPT2可削弱ANGPT1维持的TIE2稳定信号，使内皮连接松动、周细胞附着下降，并提高血管对VEGF和炎症介质的敏感性。ANGPT2主要使原有血管进入易于出芽、回缩或重塑的可塑状态，而不是单独决定新生血管形成；局部VEGF等内皮生存信号充足时，血管更倾向于出芽和扩张，生存信号不足时则可能发生回缩。

2.3 ANGPT1与ANGPT2作用特征比较

3 ANGPT2/TIE2与VEGF/VEGFR2信号的协同调控

3.1 ANGPT2为血管出芽提供结构条件

        稳定血管受到内皮细胞连接、基底膜和周细胞覆盖的共同限制，不易直接进入快速出芽状态。ANGPT2削弱TIE2稳定信号后，可促进内皮连接松动、周细胞脱离和基底膜重塑，为VEGF驱动的内皮细胞迁移和增殖提供结构条件。

3.2 VEGF驱动内皮细胞增殖与迁移

        VEGF-A结合VEGFR2后，可激活PLCγ–PKC、RAS–RAF–MEK–ERK及PI3K–AKT等通路，促进内皮细胞存活、增殖、迁移和血管通透性升高。ANGPT2与VEGF同时升高时，原有血管稳定性下降，新生血管出芽和异常分支增加；当ANGPT2升高而VEGF等生存信号不足时，失去稳定支持的血管则可能回缩，因此ANGPT2的血管效应需结合局部VEGF水平判读。

图1 ANGPT1/ANGPT2–TIE2与VEGF/VEGFR2对血管稳定和血管生成的调控示意图

3.3 ANGPT2参与抗VEGF治疗后的血管适应

        抗VEGF治疗可抑制内皮细胞增殖并降低血管通透性，但部分肿瘤可通过上调ANGPT2、促进周细胞脱离和改变髓系细胞募集维持血管重塑。残存血管中的ANGPT2升高还可能加重低灌注、缺氧和炎症，诱导替代性促血管生成信号并促进治疗耐受。

4 ANGPT2介导的肿瘤血管重塑与肿瘤进展

4.1 异常肿瘤血管形成

        持续升高的ANGPT2与VEGF可使肿瘤血管出现分支紊乱、管腔不规则、内皮连接缺陷和周细胞覆盖不足。此类血管虽然密度可能增加，但灌注效率较低，并伴随明显渗漏、血流不均和局部缺氧。

4.2 低灌注、缺氧与组织间压力升高

        血管渗漏使血浆成分进入肿瘤间质，增加组织间液压力并压迫细小血管，无效灌注则进一步造成缺氧和酸性代谢环境。缺氧可激活HIF相关信号并促进VEGF、ANGPT2和侵袭相关基因表达，组织间压力升高还会限制药物从血管进入肿瘤组织，降低化疗及其他系统治疗的有效暴露。

4.3 肿瘤细胞进入循环与远处转移

        内皮连接松动、基底膜不完整和周细胞覆盖减少可降低肿瘤细胞进入血管的结构屏障。ANGPT2还可改变内皮黏附分子、炎症细胞募集和血管周围基质，使肿瘤细胞更容易接近血管并进入循环；在远处器官中，ANGPT2相关内皮激活和通透性升高也可能促进肿瘤细胞外渗和转移灶建立，但其作用受到肿瘤类型、靶器官和局部免疫状态影响。

5 ANGPT2/TIE2信号与肿瘤微环境调控

5.1 TIE2阳性单核细胞和巨噬细胞

        部分肿瘤相关单核细胞和巨噬细胞表达TIE2，可受到ANGPT2影响并向血管周围富集。这些细胞可产生VEGF、基质降解酶和免疫调节因子，参与血管出芽、肿瘤细胞进入血管和局部免疫抑制；TIE2阳性髓系细胞并不代表全部肿瘤相关巨噬细胞，其比例和功能需通过TIE2与CD14、CD68、CD163等标志物联合分析。

5.2 血管内皮形成的免疫屏障

        异常肿瘤血管可降低效应T细胞黏附和进入肿瘤组织的效率，ANGPT2相关内皮激活还可改变ICAM-1、VCAM-1及其他黏附分子的表达，使髓系细胞与淋巴细胞呈现不同的募集模式。阻断ANGPT2并改善血管结构和灌注后，效应免疫细胞进入肿瘤组织的机会可能增加，但最终免疫效应仍取决于抗原呈递、免疫检查点活性和髓系抑制状态。

5.3 缺氧与免疫抑制相互强化

        低效灌注造成的缺氧可促进VEGF、ANGPT2和多种趋化因子表达，并推动免疫抑制性巨噬细胞、髓源性抑制细胞和调节性T细胞积累。这些细胞又可释放促血管生成因子、基质降解酶和免疫调节分子，使异常血管、缺氧和免疫逃逸形成相互强化的循环。

6 ANGPT2靶向抑制及其与抗VEGF治疗的联合策略

6.1 ANGPT2直接阻断

        ANGPT2中和抗体及其他结合抑制剂可减少ANGPT2与TIE2或整合素的相互作用，恢复部分ANGPT1/TIE2稳定信号，并降低血管渗漏、异常出芽和TIE2阳性髓系细胞募集。单独阻断ANGPT2对高度依赖VEGF的肿瘤可能不足以持续抑制血管生成，因此更适合从血管稳定、微环境重塑和联合治疗增敏角度评价。

6.2 ANGPT2与VEGF双重阻断

        联合抑制ANGPT2和VEGF可同时限制血管不稳定和内皮细胞增殖，减少单一抗VEGF治疗后由ANGPT2介导的替代性重塑。双特异性抗体或两类阻断剂联合均可用于验证这一策略，但过强或持续时间过长的双重阻断可能导致血管过度减少、组织缺氧和药物递送下降，因此需区分有效的血管正常化与非选择性血管清除。

6.3 血管正常化与免疫治疗联合

        适度抑制ANGPT2和VEGF可改善周细胞覆盖、内皮连接和肿瘤灌注，降低缺氧并促进效应T细胞浸润，为免疫检查点阻断提供更有利的血管条件。联合治疗需要根据血管正常化窗口确定给药顺序和持续时间，在灌注和免疫细胞进入改善后实施化疗、放疗或免疫治疗，通常比单纯追求最大程度减少血管更符合联合治疗逻辑。

6.4 疗效评价与结果判读

        ANGPT2/TIE2靶向治疗应从通路状态、血管结构与功能及免疫微环境等相互补充的层级进行评价。

（1）循环与组织通路指标

        循环ANGPT2可反映内皮激活和血管损伤，但也会受到炎症、感染及心血管状态影响。肿瘤组织ANGPT2、ANGPT1、TIE2磷酸化及ANGPT1/ANGPT2比例更适合评价局部信号轴状态。

（2）血管结构与灌注功能

        CD31阳性血管面积可用于观察血管密度变化，但不能单独代表治疗有效。血管正常化评价还需结合灌注、通透性、Claudin-5等内皮连接蛋白以及NG2等周细胞标志物。

（3）肿瘤缺氧状态

        血管减少并不必然改善肿瘤环境。HIF-1α及其他缺氧指标升高可能提示血管清除过度、灌注下降或替代性促血管生成反应增强。

（4）免疫微环境变化

        TIE2阳性髓系细胞减少需与效应T细胞浸润、免疫抑制因子和肿瘤生长变化联合分析，才能判断治疗是否同时改善血管屏障和抗肿瘤免疫。

7 ANGPT2/TIE2与肿瘤血管研究相关产品

        ANGPT2通过削弱ANGPT1/TIE2介导的血管稳定，使肿瘤血管更易响应VEGF，并推动血管渗漏、低效灌注和免疫抑制性微环境形成。相关研究需将ANGPT2或TIE2干预与VEGF/VEGFR2信号、内皮连接、周细胞覆盖、组织灌注和肿瘤缺氧联合评价，以区分血管正常化、无效血管清除和治疗后的适应性重塑。

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