引言

         芳炔是一类高反应性的瞬态中间体，可以参与环加成、亲核加成、σ 键插入和烯反应等多种转化。对单次芳炔反应而言，这种高反应性有利于快速成键；当多个芳炔连续参与同一反应过程时，情况则更加复杂：每完成一次芳炔捕获，都会产生新的中间体，而新的中间体又会改变下一次芳炔所面对的反应环境和竞争路径。

多芳炔串联反应需要回答的核心问题是：

         同一类高反应性芳炔连续进入反应体系时，为什么能够在不同阶段选择不同的反应路径，并最终形成确定的复杂分子骨架？

         2024 年 Chemical Reviews 发表的芳炔化学综述系统总结了多个芳炔参与的环加成、亲核加成、σ 键插入、烯反应和聚合反应，并将多芳炔反应中的反应性控制作为重要问题讨论[1]。

         其中，三重芳炔–四嗪反应提供了一个较为完整的研究实例。2015 年的合成研究与 2018 年的机理研究表明，这一反应并不是三个芳炔重复进行三次相同转化，而是经历了 [4+2] 环加成、亲核加成、质子转移以及后续逐步环化 等不同过程[2,3]。

其关键机理概括为：

         前一步反应改变中间体结构；新的中间体重新改变下一阶段各竞争路径的活化自由能；优势反应路径随之发生切换。

1. 多芳炔串联反应首先面临什么问题？

1.1 芳炔的高反应性同时意味着多条竞争路径

         以苯炔为例，其六元芳环中两个相邻碳原子之间通常以形式三键表示。由于环状结构的几何限制，这一形式三键不能具有普通直链炔烃接近 180° 的键角，因此存在明显的结构畸变，并表现出较高的反应性[1]。

         这使苯炔能够被亲核试剂、共轭二烯以及其他不饱和底物快速捕获，也意味着在复杂反应体系中可能同时存在多条竞争通道。

对于一次芳炔反应，可以把问题简化为：

         芳炔生成 → 被目标底物捕获。

但对于连续使用多个芳炔的串联反应，过程会变成：

         芳炔生成 → 第一次捕获 → 形成新中间体 → 第二次竞争反应 → 再形成新中间体 → 第三次竞争反应。

         这里真正发生变化的，不只是分子结构，还有每一个阶段可供选择的反应路径及其相对速率。

1.2 原位生成芳炔是建立反应控制的基础

         现代芳炔化学中广泛使用的一类芳炔前体源于 Himeshima、Sonoda 和 Kobayashi 1983 年的研究。邻三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯在氟离子作用下，可以在较温和条件下生成苯炔[5]。原始研究认为，该过程涉及氟离子诱导脱硅形成芳基负离子，随后三氟甲磺酸根离去并生成苯炔。

其苯炔生成的净反应简式

         2-(Me₃Si)C₆H₄–OSO₂CF₃ + F⁻ → C₆H₄（1,2-苯炔） + Me₃SiF + CF₃SO₃⁻

         需要说明的是，这一化学式表示总体物料变化，并不表示上述物种在一个基本反应步骤中同时生成。

反应过程可以简化理解为：

         氟离子促进脱硅 → 形成邻位芳基负离子 → 三氟甲磺酸根离去 → 生成苯炔

         原位生成的意义在于，苯炔不需要分离和储存，而是在捕获底物已经存在的体系中形成。这为高反应性中间体的及时捕获提供了条件[5]。

2. 三重芳炔–四嗪反应发生了什么？

         2015 年，Suh、Barros 和 Chenoweth 报道了芳炔–四嗪三重串联反应，其中具有合适取代结构的 1,2,4,5-四嗪底物可以在一次操作过程中连续引入三个芳炔单元，形成二苯并噌啉类稠合杂芳环。报道的反应可以在空气中进行，无需金属催化剂，并可在 5 min 内完成[2]。

         后续机理研究发现，三个芳炔进入的并不是同一种反应模式[3]。

三重芳炔–四嗪反应的机理主线

1,2,4,5-四嗪

↓ 第一个苯炔

[4+2] 环加成

↓ 脱除 N₂

酞嗪中间体

↓ 第二个苯炔

亲核加成

↓ 水参与的分子间质子转移

烯胺型共轭中间体

↓ 第三个苯炔

逐步的形式 [2+2] 与形式 [4+2] 环加成竞争

↓ 后续转化

二苯并噌啉类稠合骨架

这条路线中值得关注的是反应物身份的连续变化：

         四嗪 → 酞嗪 → 烯胺型中间体。

         三个阶段虽然都涉及苯炔，但苯炔每次面对的反应物不同。因此，下一步反应不能简单按照前一步重复，而需要重新比较新的竞争路径。

3. 第一个苯炔为什么优先发生 [4+2] 环加成？

3.1 第一次芳炔捕获存在两条主要竞争路径

第一个苯炔与四嗪相遇以后，机理研究重点比较了两种可能：

         1. 四嗪与苯炔发生 [4+2] 环加成；

         2. 四嗪中的氮原子对苯炔发生亲核加成。

         2018 年的密度泛函理论计算显示，在作者采用的模型体系中，[4+2] 环加成过渡态比竞争的亲核加成过渡态低约 1.9 kcal·mol⁻¹[3]。因此，第一阶段的 [4+2] 环加成具有动力学优势。

         这里的 1.9 kcal·mol⁻¹ 是计算得到的两个竞争过渡态之间的自由能差，不是实验测得的反应热，也不是两个最终产物之间的稳定性差异。

         这一区分很重要，因为反应首先选择哪条路径，取决于从当前反应物到相应过渡态所需要跨越的活化自由能。

3.2 脱除氮气使反应物从四嗪变成酞嗪

         第一次 [4+2] 环加成后，加合物继续脱除 N₂，形成酞嗪中间体[3]。

这一过程对后续反应具有直接影响：

         第二个苯炔进入体系时，面对的已经不是最初的四嗪，而是电子结构和反应性质不同的酞嗪。

         因此，第一次芳炔反应结束以后，下一步的竞争关系需要重新建立。这也是整个串联反应第一次真正意义上的“中间体转换”。

4. 为什么第二个苯炔转而发生亲核加成？

         第二次芳炔捕获是理解整个反应路径切换的关键。

         如果酞嗪继续按照第一步的方式与苯炔发生 [4+2] 环加成，应当形成相应的另一类环加成产物。然而实验并不支持这一途径作为主要反应路径。研究表明，酞嗪主要通过氮原子对第二个苯炔进行亲核进攻[3]。

计算结果解释了这种变化。

对于“酞嗪 + 苯炔”模型体系，研究人员比较了亲核加成与第二次 [4+2] 环加成。结果表明：

         亲核加成路径相对于竞争的 [4+2] 环加成有利约 5.2 kcal·mol⁻¹。[3]

         将前两次反应放在一起，就能看到非常清楚的路径变化。

         第一次与第二次芳炔捕获的路径切换

这里揭示了三重芳炔–四嗪反应中重要的机理关系：

         苯炔并没有发生本质改变；前一步反应将四嗪转化成酞嗪以后，新的中间体改变了竞争反应的活化自由能排序，使优势路径由 [4+2] 环加成转变为亲核加成。

5. 为什么质子转移是连接第二次与第三次芳炔反应的关键步骤？

         第二个苯炔受到酞嗪氮原子亲核进攻以后，会形成新的离子型中间体。

         这个中间体还需要进一步发生质子转移，才能形成适合第三次芳炔捕获的烯胺型共轭中间体[3]。

质子转移在这里承担着明确的结构转换作用：

         离子型中间体

         → 质子转移

         → 烯胺型共轭中间体

         → 第三次芳炔捕获

         它不是与主反应无关的辅助过程，而是把第二次亲核加成产生的中间体转换为第三次环化所需反应物的关键步骤。

5.1 实验和计算均支持水参与质子转移

         研究人员利用同位素和交叉实验考察了这一过程，结果支持质子转移主要通过分子间途径进行，而不是直接在分子内部迁移。

         计算研究同样未能定位到直接分子内质子转移的过渡态，而定位到了水辅助质子转移的过渡态[3]。原论文因此将这一阶段描述为水辅助的分子间质子转移。

这项结果具有重要意义：

         反应介质中的水并非只是环境因素，而可以直接参与决定关键中间体如何形成。

         对于芳炔这类寿命较短、反应性较高的中间体，溶剂、质子来源和其他可反应组分都有可能参与竞争，因此机理分析不能只考虑反应式中最主要的两个底物。

6. 第三个苯炔的反应路径：逐步的形式 [2+2] 与形式 [4+2] 环加成竞争

         经过质子转移后形成的烯胺型中间体可以继续捕获第三个苯炔。

         实验研究发现，这一阶段能够形成具有形式 [2+2] 和形式 [4+2] 成键关系的产物，其中目标反应主要沿形式 [4+2] 的成键方向发展，同时也观察到了形式 [2+2] 的竞争产物[3]。

6.1 成键结果与实际机理需要区分

         “形式 [4+2] 环加成”描述的是反应物和产物之间的净成键关系，并不意味着两个新键一定通过一个协同过渡态同时形成。

         2018 年的计算研究未能定位到这一阶段协同 [2+2] 或协同 [4+2] 环加成的过渡态。计算结果支持第三次芳炔捕获经历逐步过程，并涉及双自由基型中间体[3]。

第三次芳炔捕获的主要机理关系

烯胺型中间体 + 苯炔

↓ 第一步成键

双自由基型中间体

↙          ↘

形式 [2+2] 产物    形式 [4+2] 产物

         第三个苯炔参与逐步的形式 [2+2] 与形式 [4+2] 环加成竞争，其中形成目标骨架的形式 [4+2] 成键途径占优势。[3]

7. 三重芳炔–四嗪反应为什么能够连续进行？

         前三个部分分别解释了三个芳炔的反应方式。把这些步骤放在一起，可以看到该串联反应的选择性主要来自四个层次。

7.1 芳炔在反应过程中原位生成

         小林型芳炔前体使苯炔可以在捕获底物存在时形成[5]。

         这一层控制的是：芳炔何时进入反应体系。

7.2 中间体变化重新排列竞争路径的活化自由能

         第一次反应时，四嗪与苯炔的 [4+2] 环加成具有动力学优势。

         生成酞嗪以后，同样的苯炔再次进入体系，亲核加成转而成为较有利的路径[3]。

         这一层决定的是：芳炔生成后主要通过哪种方式被捕获。

7.3 中间转换使下一次芳炔捕获成为可能

         第二次亲核加成形成的离子型中间体还需要经过水参与的质子转移，才能形成适合第三次芳炔反应的烯胺型中间体[3]。

         这一层解决的是：前一步产物如何转化成下一步真正需要的反应物。

7.4 目标反应始终与副反应竞争

         三重芳炔–四嗪反应并非不存在其他反应。2018 年的机理研究观察到了烯反应、重排等竞争过程[3]。

         此外，Suh 和 Chenoweth 2016 年的研究表明，芳炔化学中常用的乙腈和二氯甲烷在某些条件下也能够参与芳炔反应，并形成溶剂参与的产物[4]。

         在多个关键分流点，目标反应能够与其他竞争反应有效竞争，使主要反应得以继续向后推进。

8. 这一机理对串联反应设计有什么启示？

         三重芳炔–四嗪反应的价值不仅在于合成了一类复杂稠合杂芳环，也在于它提供了一套理解多步高活性中间体反应的方法。

8.1 设计下一步反应时，应把当前中间体作为新的底物重新分析

         串联反应不能仅关注第一步是否能够高效进行。

第一步结束后，需要重新判断所得中间体：

         ①具有哪些新的反应位点；

         ②亲核性、亲电性或共轭方式发生了什么变化；

         ③与下一种反应物相遇时，可能出现哪些竞争路径。

         三重芳炔–四嗪反应中，四嗪变成酞嗪以后，第二次芳炔捕获从 [4+2] 环加成转变为亲核加成，正是因为新的中间体具有不同的反应性质。

         因此，串联路线设计的一个重要问题不是“前一步能否完成”，而是：

         前一步形成的中间体是否具有适合下一步反应的结构和电子性质？

8.2 判断反应路径时，应逐阶段比较竞争反应，而不是套用固定反应类型

         同一个苯炔，在第一阶段主要发生 [4+2] 环加成，在第二阶段则主要接受亲核进攻。

         这说明“芳炔通常发生什么反应”不足以预测一个复杂串联体系。

更有意义的分析方式是：

         确定当前中间体 → 列出可能的竞争路径 → 比较各路径的动力学可行性 → 判断主要反应方向。

         1.9 和 5.2 kcal·mol⁻¹ 两组计算结果正体现了这种分析方法：反应物发生变化后，竞争过渡态的相对自由能次序也随之改变[3]。

8.3 质子转移和溶剂作用需要与主要成键步骤一起考虑

         在多步机理中，C–C 键或 C–N 键的形成通常最容易受到关注，但决定串联反应能否继续的步骤并不一定都是新的重原子成键。

在三重芳炔–四嗪反应中：

         第二次芳炔亲核加成形成新的连接关系，而随后水参与的质子转移负责把该中间体转化为第三次芳炔反应所需要的结构。

         如果缺少这一中间转换，前后两个成键过程就不能按照提出的机理直接衔接。

         因此，分析和设计类似串联反应时，应同时考察：

         主要成键反应、中间体的质子转移或异构化，以及溶剂和其他体系组分可能参与的竞争反应。

9. 多芳炔串联反应与三重芳炔–四嗪机理研究相关代表化学品

         基于上述反应体系及其机理研究所涉及的芳炔前体、氟源、溶剂和同位素试剂，以下列出部分相关代表性科研产品，供实验设计与条件研究参考。

表1. 核心反应底物与芳炔生成试剂

表2. 反应条件与机理研究试剂

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Kim N, Choi M, Suh S-E, Chenoweth DM. Aryne Chemistry: Generation Methods and Reactions Incorporating Multiple Arynes. Chemical Reviews, 2024, 124(20): 11435–11522. DOI: 10.1021/acs.chemrev.4c00296.

[2] Suh S-E, Barros SA, Chenoweth DM. Triple aryne–tetrazine reaction enabling rapid access to a new class of polyaromatic heterocycles. Chemical Science, 2015, 6(9): 5128–5132. DOI: 10.1039/C5SC01726B.

[3] Suh S-E, Chen S, Houk KN, Chenoweth DM. The mechanism of the triple aryne–tetrazine reaction cascade: theory and experiment. Chemical Science, 2018, 9(39): 7688–7693. DOI: 10.1039/C8SC01796D.

[4] Suh S-E, Chenoweth DM. Aryne Compatible Solvents are not Always Innocent. Organic Letters, 2016, 18(16): 4080–4083. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01977.

[5] Himeshima Y, Sonoda T, Kobayashi H. Fluoride-Induced 1,2-Elimination of o-Trimethylsilylphenyl Triflate to Benzyne under Mild Conditions. Chemistry Letters, 1983, 12(8): 1211–1214. DOI: 10.1246/cl.1983.1211.

更多相关文章，详见下方：

四嗪-TCO 连接

噻嗪及其相关骨架：结构特征、主要类型、典型应用与科研选型要点

吡嗪类化合物的结构与应用：母核电子效应、取代基与取代位点解析

哌嗪（Piperazine）选型指南：用“双氮六元环”把盐型与连接策略做得更可控（附表1–4 产品导航）

炔酰胺缩合试剂：从低差向异构化活化路径到更接近实用的 N→C 反向成肽

铜（I）催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）

环张力促进的炔烃-硝酮环加成反应（SPANC）

PEG-N3与炔基的生物正交和点击化学

应变促进的叠氮-炔烃环加成反应（SPAAC）