引言

        甲基砜基（–SO₂CH₃，常简写为 –SO₂Me）是一类常见的极性取代基，在药物化学、农用化学和有机合成中具有重要应用。与普通芳基和脂肪族甲基砜相比，杂芳基甲基砜的结构探索相对有限，其中一个重要原因是：在杂环的特定位置高效引入 –SO₂Me，往往需要预先准备合适的反应位点。[1]

        2025 年，Poplavskyi 等在《自然·通讯》发表研究，设计了一种预先携带 –SO₂Me 的三碳脒鎓盐试剂，并利用它与双亲核试剂直接构建多类含甲基砜的杂环。[1] 这一研究值得关注的不只是增加了一种甲基砜合成试剂，更重要的是改变了目标分子的反合成方式：

不再先构建杂环、再向杂环上引入甲基砜，而是让携带甲基砜的碳原子直接参与杂环骨架形成。

1. 杂芳基甲基砜为什么容易受制于合成路线

1.1 常用方法从“已有杂环”出发

杂芳基甲基砜已有多种合成方法。原论文将其中两类常用思路概括为：[1]

第一类：先形成甲硫基，再氧化为甲基砜

杂芳基–SMe → 杂芳基–SO₂Me

这一路线先建立 C–S 键，使杂环带有甲硫基（–SMe），随后将硫氧化到砜的氧化态。

第二类：利用预官能化杂环形成 C–S 键

例如以卤代杂环或杂芳基硼酸衍生物为原料，与甲基亚磺酸盐等含硫试剂进行偶联；另一类方法则利用二氧化硫参与的反应构建砜基。[5–7]

这些方法的具体反应机制并不相同，但在路线设计上具有共同特点：

杂环骨架通常已经存在，后续再通过已有官能团的转化，将 –SO₂Me 引入目标位置。

这类路线的合成难度不仅在于后续的 C–S 键构建或官能团转换，还受到预官能化杂环前体可获得性的制约。如果目标位置不易卤化、硼化、金属化或预先引入硫基，后续甲基砜的安装就会受到限制。

2. 传统合成路线的局限：以4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑为例

作者最初需要制备 4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑。

已有专利路线以溴代吡唑为起点，先用正丁基锂处理，再与二甲基二硫醚反应形成甲硫基中间体，随后使用间氯过氧苯甲酸（mCPBA）氧化。经过柱色谱分离后，该路线报道得到 51 mg 目标化合物，收率26%。[1]

从单步反应看，这条路线并没有特别反常之处；困难来自多个要求叠加：

①先获得正确取代位置的卤代吡唑；

②进行有机锂反应；

③引入甲硫基；

④再将硫醚氧化为砜；

⑤最后完成产物纯化。

作者因此没有继续围绕原路线逐步优化，而是改变了反合成方向：

如果目标产物需要在吡唑 C4 位带有 –SO₂Me，能否让未来形成 C4 位的那个碳，在成环之前就已经连接 –SO₂Me？

问题由此从“如何给吡唑安装甲基砜”，转变为“如何用一个已经带有甲基砜的碳源来构建吡唑”。

3. 1,3-杂环断键改变了甲基砜进入分子的方式

3.1 两种反合成思路的区别

传统路线通常从已经构建的杂环出发，围绕目标位置的含硫官能团转换或 C–S 键形成进行逆向设计：

目标杂芳基甲基砜 ← 预官能化杂环或含甲硫基杂环 ← 已有杂环骨架

本研究则把关注点从 C–SO₂Me 键移到了杂环本身的成环方式。

作者采用 1,3-杂环断键思路，将目标杂环拆分为：

预先携带 –SO₂Me 的三碳合成子 ＋ 双亲核反应物 → 甲基砜取代杂环

这里的“双亲核反应物”，是指同一反应物中具有两个可以参与成键的亲核位点，例如肼类、脒类以及一些同时含氮亲核位点和碳亲核位点的化合物。

两种路线的差异进一步归纳如下：

4. 含甲基砜的三碳脒鎓盐：把 –SO₂Me 预先写入成环碳骨架

4.1 试剂1是什么

        为了实现前述反合成设想，作者设计并制备了一种2-(甲基磺酰基)取代的三碳脒鎓六氟磷酸盐。在原论文中，该化合物编号为 1，因此本文后续简称为试剂1。[1]

        从结构功能上看，试剂1可以理解为一个中央碳预先连接 –SO₂Me 的三碳合成子。它所包含的三个连续碳原子能够参与后续杂环构建，而 –SO₂Me 已经在成环之前连接于中央碳。

为便于理解，可以将其参与成环的三碳部分简化表示为：

C₁–C₂(–SO₂Me)–C₃

        其中，C₁、C₂、C₃ 是后续进入杂环骨架的三个碳原子，C₂ 在反应开始前已经连接 –SO₂Me。因此，当这三个碳原子通过成环反应进入新的杂环后，–SO₂Me 也随 C₂ 一同进入目标骨架。

4.2 为什么选择三碳脒鎓盐作为骨架构建单元

        试剂1属于一类通常称为 vinamidinium salt（乙烯脒鎓盐） 的共轭脒鎓盐。下文统一称为三碳脒鎓盐。

        这类化合物的重要合成特点是，其结构中包含连续的三个碳原子，可以作为 C₃ 合成单元，与合适的双亲核反应物发生连续成键并形成杂环。早期研究已经利用2-取代三碳脒鎓盐合成吡咯等杂环；Gupton 等还研究过2-芳基磺酰基取代的相关化合物及其与肼、脒等亲核试剂的反应。[2,3] Davies 等随后发展了相应六氟磷酸盐的实用制备方法。[4]

4.3 试剂1的制备与稳定性

        作者从商业可得的甲基亚磺酸钠出发，先得到酯类中间体6，再经皂化得到 2-(甲基磺酰基)乙酸，随后在维尔斯迈尔–哈克反应条件下构建三碳脒鎓结构。[1]

        该过程使用三氯氧磷（POCl₃）和 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。条件优化后，在 90 ℃ 下获得试剂1，分离收率为 58%。

        论文方法部分进一步报道，从 215 g 2-(甲基磺酰基)乙酸出发，可以得到 315 g 试剂1，收率同样为 58%。所得试剂1为黄色结晶固体，在室温空气中至少可稳定保存一年，其结构经单晶 X 射线衍射确认。[1]

        这些性质使试剂1不仅能够用于验证反合成设想，也具备较好的实际操作条件。对于一种骨架构建试剂而言，可制备、可分离、可储存以及能够放大使用，与其反应活性同样重要。

5. 成环反应为什么能够同时完成“骨架形成”和“甲基砜定位”

5.1 以吡唑形成为例理解原子来源

试剂1与水合肼（N₂H₄·H₂O）反应，可以直接得到 4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑。[1]

从原子组成来看，这一反应非常直观：

①三碳脒鎓盐提供吡唑环中的 三个碳原子；

②水合肼提供吡唑环中的 两个氮原子；

③位于三碳单元中央碳上的 –SO₂Me 随该碳一起进入新形成的五元环。

可以用下面的原子组装关系理解这一过程：

带 –SO₂Me 的 C₃ 单元 ＋ N–N 双亲核单元 → 含三个碳、两个氮的吡唑环

其中：

C₁–C₂(–SO₂Me)–C₃ → C₂ 最终成为携带 –SO₂Me 的环上碳原子

甲基砜的区域位置，是由三碳合成子的原子排列预先决定的。

6. 改变双亲核反应物，可以得到不同类型的杂环

三碳单元确定之后，最终生成什么杂环，主要取决于参与反应的双亲核组分。

论文考察了两类具有代表性的反应物。[1]

6.1 N,N-双亲核反应物

这类反应物由两个含氮亲核位点参与成环。

        以肼和脒为例，两类反应虽然得到的环大小和组成不同，但遵循相同的反合成思路：三碳脒鎓盐提供连续三个碳原子，双亲核反应物提供剩余的成环原子。

6.2 N,C-双亲核反应物

如果反应物提供的是一个氮亲核位点和一个碳亲核位点，则可以进入另一类杂环结构。

例如：[1]

①甘氨酸衍生物生成吡咯，收率49%–95%；

②相应底物可形成吡啶酮和吡啶，收率46%–92%；

③氨基吡唑、氨基异噁唑、氨基噻唑、氨基吡咯和氨基噻吩等可形成多种稠合杂环，收率76%–93%。

从这些结果中可以发现一个统一规律：

保持带有预定取代基的 C₃ 单元不变，通过改变与之成环的反应物，可以改变所得杂环的组成和取代形式。

这也是该方法能够由一种试剂进入多类杂芳基甲基砜的重要原因。

7. 路线变化带来的实际效果：减少后期官能团转换

        在最初的目标吡唑合成中，作者使用试剂1与水合肼反应。论文方法部分报道，575 g 试剂1最终分离得到170 g 目标吡唑，收率71%。[1]

        与此前51 mg、26%收率的路线相比，这里的差别不仅是产率变化。新的路线不再包含原方案中的有机锂处理、甲硫基引入和后续硫醚氧化，而是利用已经带有 –SO₂Me 的三碳原料直接完成吡唑构建。

        作者还比较了其他已有化合物的制备。[1]

这些实例说明，反合成路线优化的收益并不局限于提高某一步反应的收率。

如果新的断键方式可以省去若干预官能化和官能团转换步骤，路线整体会随之发生改变。

8. 反应能否顺利进行，与双亲核体的反应性密切相关

        三碳脒鎓盐能够与多类底物成环，但论文也显示，这类反应对底物电子性质和成环能力存在明显要求。

        作者指出，该方法在电子较丰富的反应体系中表现较好。部分反应性不足的苯胺没有得到预期杂环，而是形成副产物；另外一些设计的目标结构则产生复杂混合物。[1]

        一个很有说明性的例子来自 5-氨基呋喃-2-甲酸甲酯。当它与试剂1在吡啶条件下反应时，可以生成相应的稠合杂环产物47；而在 K₂CO₃/乙腈、60 ℃的另一组条件下，则选择性获得未闭环产物48（47和48均为原论文中的化合物编号）。[1]

这个结果说明：

发生第一次分子间成键，并不意味着后续分子内闭环一定以同样效率进行。

对于此类反应，至少需要综合考虑：

①第一个亲核位点对三碳脒鎓盐的反应能力；

②初次成键后，第二个亲核位点是否仍具有适当的反应性；

③中间体的结构是否有利于分子内成环；

④溶剂、碱和温度是否有利于闭环及后续产物形成。

        该方法的适用性与双亲核反应物和三碳亲电合成子之间的反应性匹配密切相关。这也解释了为什么结构上看似相近的底物，可能表现出明显不同的成环结果。

9. 从甲基砜出发，可以看到一种普遍的合成设计思路

        作者还按照相似的设计方法制备了其他取代三碳脒鎓盐，并用于获得乙基磺酰、异丙基磺酰、二氟甲基磺酰（–SO₂CHF₂）、三氟甲基磺酰（–SO₂CF₃）以及双环[1.1.1]戊烷相关砜衍生物。[1]

这些扩展实验说明，值得借鉴的不只是试剂1本身，而是其背后的合成设计方式：

先确定目标分子中某个重要取代基最终位于哪个骨架原子上，再思考能否让这个骨架原子在进入成环反应之前就携带目标取代基。

按照这一思路：

传统后期官能团化关注的是：

目标骨架已经存在

→ 找到合适反应位置

→ 引入目标取代基

而预功能化合成子的设计关注的是：

目标结构需要哪些骨架原子

→ 这些原子分别来自什么合成子

→ 在成环之前预先设置取代基

→ 通过骨架构建完成目标结构

        两种策略并不存在简单的优劣关系。对于容易后期官能化的分子，直接修饰已有骨架往往十分有效；当后期引入某个取代基需要多次预官能化、氧化态调整或苛刻条件时，重新考虑骨架原子的来源，可能提供更简洁的路线。

10. 甲基砜骨架直接构建研究相关代表化学品：核心前体、成环底物及反应试剂

表1. 甲基砜合成子前体与构建试剂

表2. 双亲核体与杂环骨架构建底物

表3. 成环辅助试剂、反应介质与传统路线对照试剂

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参考文献

[1] Poplavskyi Y, Ripenko V, Bova S, et al. A reagent to access methyl sulfones. Nature Communications, 2025, 16: 1132. DOI: 10.1038/s41467-024-55027-x.

[2] Gupton J T, Krolikowski D A, Yu R H, Riesinger S W, Sikorski J A. Application of 2-substituted vinamidinium salts to the synthesis of 2,4-disubstituted pyrroles. The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(15): 4735–4740. DOI: 10.1021/jo00302a047.

[3] Gupton J T, Riesinger S W, Shah A S, Gall J E, Bevirt K M. The preparation and some reactions of 2-(arylsulfonyl)vinamidinium salts. The Journal of Organic Chemistry, 1991, 56(3): 976–980. DOI: 10.1021/jo00003a015.

[4] Davies I W, Marcoux J F, Wu J, et al. An efficient preparation of vinamidinium hexafluorophosphate salts. The Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(15): 4571–4574. DOI: 10.1021/jo000159u.

[5] Baskin J M, Wang Z. An efficient copper catalyst for the formation of sulfones from sulfinic acid salts and aryl iodides. Organic Letters, 2002, 4(25): 4423–4425. DOI: 10.1021/ol0269190.

[6] Beaulieu C, Guay D, Wang Z, Evans D A. A mild and efficient new synthesis of aryl sulfones from boronic acids and sulfinic acid salts. Tetrahedron Letters, 2004, 45(16): 3233–3236. DOI: 10.1016/j.tetlet.2004.02.127.

[7] Wang M, Zhao J, Jiang X. Aryl methyl sulfone construction from eco-friendly inorganic sulfur dioxide and methyl reagents. ChemSusChem, 2019, 12(13): 3064–3068. DOI: 10.1002/cssc.201802919.

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