引言

         环系统能够影响药物分子的构象约束、三维形状、局部电子分布和取代基空间组织方式。环骨架进入完整分子后，其原子组成、连接拓扑和取代位置还会进一步影响氢键特征、离子化行为、脂溶性、代谢稳定性以及与靶蛋白结合位点的几何匹配。

         Shearer等以2020年1月处于Ⅰ～Ⅲ期临床试验的化合物和同期美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）橙皮书药物为数据基础，对环系统及其连接方式进行系统拆分；同时从公开数据库、文献、专利和商业来源汇集的约22.4亿个分子中获得458,748（约45.9万种）不同环系统。临床试验化合物涉及450种独特环系统，只占该环系统集合约0.1%；67%的临床试验分子完全由已经在上市药物中出现过的环系统构成。[1]

         这些数据呈现出明显的结构集中性：大量临床相关分子反复利用已有药物环，新结构主要通过已有环系统附近的局部结构改动、连接位点变化以及新的环系统组合实现扩展。

1 环系统、分子框架与生长向量

1.1 环系统与分子框架的结构定义

         Bemis–Murcko（BM）骨架通过去除分子的末端非环部分，保留环系统以及连接环系统的链段，用于描述分子的主要骨架结构。[4]

         Shearer等采用此前建立的递归碎片化方法进一步拆分完整分子。算法逐级产生环系统和分子框架，保留环外双键，并从原始框架中记录各环系统的生长向量（growth vector），即环系统与其余结构相连的位点。研究中的药物、临床试验分子和RINGO数据库均建立在这一结构定义基础上。[1]

         氯噻酮的拆分结果显示了“单个环—环系统—分子框架”三个不同的结构层级。

         图1 氯噻酮的环、环系统与分子框架拆分示例。 上方为完整氯噻酮结构；下方依次给出3个单环、2个环系统和3个递归分子框架。原研究在这一碎片化过程中保留环外双键，并从分子框架记录各环系统的生长向量。[1]

         图片来源： Shearer J, Castro JL, Lawson ADG, MacCoss M, Taylor RD. Rings in Clinical Trials and Drugs: Present and Future. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(13): 8699–8712, Figure 2. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00473. © 2022 The Authors. Published by American Chemical Society. Licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License（CC BY 4.0）。

不同结构信息承担的作用并不相同：

2 成熟药物环的高频复用与新环扩展

         Shearer等分析的1034个临床试验化合物中，696个属于1类（Class 1），占67%，即分子中的全部环系统均已在上市药物中出现；253个属于2类（Class 2），占24%，即已有药物环与一个此前未用于上市药物的新环组合。[1]

         170种已有药物环能够在大量不同临床分子中反复出现，而280种新环系统总体使用频率较低。临床试验结构由此表现为少量成熟环的高频复用与较多新环的低频扩展并存。[1]

         这一分布与早期上市药物数据相符。Taylor等对2013年前FDA橙皮书药物的分析得到351种环系统，历史上平均每年约有6种新环系统进入药物结构空间，约28%的新药含有此前未在药物中使用过的新环。[2]

3 已有药物环与新临床环的局部结构关系

3.1 47%的已分析新临床环系统与已有药物环仅相差1–2次局部改动

         Shearer等观察到，临床试验中新出现的许多环系统与已有药物环具有较近的结构关系。作者将分析限定在环数少于6个的环系统，并比较276种新临床环与已有药物环之间的结构差异。[1]

用于枚举的局部结构改动包括两类：

         ① 单个原子替换，例如芳香环中的 C→N；

         ② 增加或移除一个环外双键。

         生成结构随后经过价态合理性检查和基于子结构的稳定性过滤，再与临床试验中新出现的环系统进行匹配。[1]

         276种新临床环中，36%与已有药物环仅相差一次局部改动，47%与已有药物环相差不超过两次局部改动。[1] 原论文据此指出，约一半的新临床环位于已有药物环附近的结构范围内。

3.2 局部改动可保留主要环拓扑并改变局部化学性质

         单个原子替换能够在较少改变环连接关系的情况下调整电子结构。以六元芳香环中环内C–H位点被N替换为例：

         该环内碳原子被吡啶型氮替换后，六元环的连接拓扑基本保持，而环内增加了具有孤对电子的氮原子。由此可改变局部电子密度、静电势、偶极特征和氢键受体分布；进入完整分子后，还可能影响脂溶性、溶解度、代谢稳定性以及靶点和脱靶蛋白相互作用。

         Aoki等在Raf/MEK抑制剂系列的氮扫描研究中发现，不同芳香C–H位置替换为N后，对溶解度、代谢稳定性、靶点活性以及细胞色素P450酶和hERG通道作用产生不同影响。[5]

原研究定义的另一类局部改动是环外双键的增加或移除。[1] 这类变化可改变相邻原子的杂化状态和π电子体系，并进一步影响共轭范围、构象限制、平面性和局部电子分布。

两类改动具有共同的结构特征：

         主要环骨架保持较近的拓扑关系，同时改变局部原子组成或键级。

         这种关系解释了为什么已有药物环周围可以形成大量结构相近而化学性质不同的新环系统。具体性质变化仍取决于改动位置、原子类型以及完整分子结构。

3.3 局部结构邻近构成候选环筛选的基础

         这种局部结构邻近性为后续候选环系统的筛选提供了依据。作者随后把相同的局部改动规则同时应用于已有药物环和临床试验环系统，产生新的候选环结构，再与实际已报道或已合成的RINGO环系统进行交叉匹配，并进一步结合出现频率和杂原子组成进行筛选。

4 从458,748种已记录环系统到3902种候选环

         Shearer等进一步利用上述局部结构关系，从大规模已记录环系统中筛选与药物和临床环结构特征接近的候选骨架。[1]

4.1 458,748种RINGO环系统构成已记录环空间

         研究者汇集约22.4亿个来自商业数据库、文献、专利和学术资源的独特分子，并按照统一规则递归拆分环系统，得到458,748种不同环系统，形成RINGO数据库。[1]

         RINGO主要来源于已经商业化、合成或报道的分子，没有纳入GDB等纯虚拟枚举数据库。环系统在RINGO中的出现频率同时被记录，用于反映该结构已有的化学应用和合成记录。[1]

         这一数据库为后续筛选提供了实际已记录的环系统范围，而不是无限扩展理论上可能存在的环结构。

4.2 3902种候选环由局部结构关系和RINGO记录共同筛选

         候选结构首先由已有药物环和临床试验环产生。作者对这些环进行不超过两次局部结构改动，包括单原子替换以及环外双键的增加或移除，并进行价态合理性和结构稳定性检查。[1]

生成的环系统随后与RINGO数据库匹配，并进一步限定为：

         ①已经存在于RINGO收录的实际分子中；

         ②在RINGO数据集中出现超过100次；

         ③环内氮、氧和硫原子数量处于作者根据药物环组成设定的范围内。[1]

         经过这些条件筛选，458,748种RINGO环系统中得到3902种候选环系统，占约0.85%。[1]

         这3902种结构对应原研究所称的“未来临床试验环系统”。作者预测，该集合可覆盖约50%的未来新临床试验环系统。[1]

4.3 约1%的已记录环系统预计可用于构成85%的新药

原研究将三类环系统合并：

         378种已有药物环 + 280种临床试验新环 + 3902种候选环 = 4560种环系统

         4560种约占458,748种RINGO环系统的0.99%。[1]

此前的上市药物数据表明，约70%的新药完全由已有药物环组成；其余约30%的新药至少含有一个新环。结合约一半新临床环位于已有临床相关环附近局部结构范围内这一结果，作者得到：

         70% + 30% × 50% ≈ 85%

         据此，作者预测约85%的新药将由上述4560种环系统中的环组合构成；这一集合约占RINGO已记录环系统的1%。[1]

85%是基于历史药物和临床环分布得到的新药结构覆盖预测；3902种候选环对应结构筛选的优先范围，并不表示这些环已经进入临床试验。

         图2 药物、临床试验、已记录环空间及预测候选环系统之间的关系。 RINGO数据库包含458,748种环系统；其中378种已经用于上市药物，280种为临床试验中新出现的环系统，另有3902种根据局部结构关系、RINGO出现频率和杂原子组成筛选得到的候选环。3902种候选环预计覆盖约50%的未来新临床试验环系统。[1]

         图片来源： Shearer J, Castro JL, Lawson ADG, MacCoss M, Taylor RD. Rings in Clinical Trials and Drugs: Present and Future. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(13): 8699–8712, Figure 4. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00473. © 2022 The Authors. Published by American Chemical Society. Licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License（CC BY 4.0）。

5 生长向量形成环系统之外的连接结构差异

5.1 环相同，连接位点仍可不同

         Shearer等在生成分子框架时记录每一种环系统的生长向量组合，并保留相应的对映形式。[1]

         临床试验集合中有450种独特环系统，其中170种属于已有药物环，环系统层面的重叠比例为38%。

         把连接位点组合同时纳入比较后，临床集合得到1003种不同的“环系统—生长向量”组合，其中239种与药物中的组合相同，占24%。[1]

         由单纯环身份进一步细化到连接位点后，重叠比例从38%降至24%，相差约14个百分点。已有药物环能够通过新的取代位置和连接组合进入不同的完整分子骨架。

         这种新颖性不要求改变环原子组成。例如，同一个六元环采用1,2、1,3或1,4等不同连接位置时，环结构本身保持不变，连接在环上的两个分子片段具有不同的相对空间关系。

5.2 连接位置影响取代基的空间出口方向

         Shearer等研究中的生长向量主要用于记录连接点及连接点组合。生长向量的三维几何关系还可以进一步用出口向量分析描述。

Grygorenko等针对双官能化环骨架定义了4个几何参数：

         ①两个连接点之间的距离 r；

         ②两个出口向量相对于连接点连线的平面角 φ₁、φ₂；

         ③两个出口向量之间的相对二面角 θ。[7]

         这些参数分别反映骨架尺寸以及两个取代基向空间延伸的相对方向。环大小、取代位置和顺反立体关系发生变化时，r、φ₁、φ₂和θ均可能改变，从而改变两个功能片段在三维空间中的相对位置。[7]

         这一几何关系与结构基础药物设计直接相关。连接位点需要使功能团沿适当方向进入蛋白结合位点，同时还受骨架构象和立体化学限制。

5.3 生长向量与合成可达性共同限制结构扩展

         目标所要求的连接方向未必对应最容易进行化学修饰的位置。

         Grainger等在片段药物发现研究中指出，结构基础设计所要求的生长向量经常位于sp²或sp³环碳，而这些位置可能缺乏直接可用的合成把手；研究者通过C–H直接官能化和反应性映射解决特定生长方向的合成问题。[6]

         Shearer等进一步统计了药物和临床试验环系统实际采用的生长向量数量。单环系统平均约使用2.5个生长向量；对于二环及以上体系，平均值接近每个环对应1个生长向量，例如二环系统通常约有2个向量，三环系统约有3个向量。[1]

环砌块的结构信息由三个因素共同构成：

         环系统身份 + 可利用连接位点 + 连接位点的空间方向

         在实际分子砌块设计中，特定位点能否选择性官能化、相应前体能否稳定制备以及立体化学能否可靠控制，直接影响一个理论生长向量能否转化为可使用的合成路径。

6 临床试验分子中的环系统组合关系

         一个分子含有多个环系统时，除了单个环的结构和连接位点外，不同环系统之间的组合方式也构成完整分子骨架的重要结构信息。

         此前对FDA批准药物环系统组合空间的枚举也表明，药物环之间潜在的组合空间远大于商业化分子库的实际覆盖范围。[3]

         Shearer等利用网络分析比较临床试验分子与上市药物中的环系统组合。每一种环系统作为一个节点；当两个不同环系统同时出现在同一个分子中时，在两个节点之间建立一条连接。这里的连接表示两个环系统在同一分子中的共现关系，并不要求二者直接通过化学键相连。[1]

         临床试验集合具有1184条环系统共现连接，网络密度为1.17×10⁻²；上市药物集合分别为590条和0.83×10⁻²。临床试验集合的孤立节点比例为0.14，也低于上市药物集合的0.26。[1] 这些结果表明，临床试验中的环系统平均与较多种不同环系统共同出现在完整分子中，其组合关系比上市药物集合更加丰富。

临床候选分子的结构变化并不完全依赖引入新的环系统；已有环系统与不同环系统重新组合，同样可以形成新的完整分子骨架。

从环系统层级看，临床相关结构的扩展由三类变化共同形成：

         环本身的局部结构改动 → 同一环连接位点的变化 → 不同环系统之间的重新组合。

         三者分别对应环结构、连接位置和骨架组成三个不同层级，构成从单个环系统到完整分子结构的连续扩展。

7 环系统统计规律的适用范围

7.1 数据范围与结构筛选条件

         Shearer等采用的是2020年1月的数据快照。临床试验数据包括当时处于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的化合物，上市药物数据来自同期美国食品药品监督管理局（FDA）橙皮书。[1]

进入分析的数据还经过统一结构筛选，包括：

         ①分子量小于1000；

         ②不含金属；

         ③单个环中少于10个键。[1]

         不同临床阶段的数据也进行了去重处理，较低阶段集合中不再保留已经进入更高临床阶段或上市药物集合的分子。[1]

         此外，作者指出，I期临床项目的化合物结构并非全部公开，相关结构通常到II期或更高临床阶段才披露，因此I期环系统统计还可能受到结构可得性的影响。[1]

         文中的67%、47%、458,748种RINGO环以及3902种候选环等结果，都对应这一数据范围和结构处理规则，不代表所有小分子、所有临床项目或全部理论环结构。

7.2 环系统分布反映结构使用规律，不等同于成药性评价

         原研究统计的是哪些环系统被使用、使用频率如何、与已有药物环的结构距离以及采用哪些连接方式。这些数据能够识别历史药物和临床试验中较集中的结构区域，并用于候选环和分子库的优先筛选。[1]

         环系统的出现频率本身不对应临床成功概率。原研究没有对临床失败化合物建立可用于化学归因的完整对照分析，因为临床失败可能涉及药效、安全性、药代动力学、试验设计及其他因素，而且数据库中并不总能获得明确失败原因。[1]

         RINGO中的高出现频率表示某个环系统已经反复出现在公开、专利或商业分子中，可为其已有合成基础提供间接信息；低出现频率不能反向证明该环难以合成。[1]

         3902种候选环及其相关的新药覆盖预测均基于历史药物和临床试验中的环系统分布。[1] 这些结果用于确定值得优先研究的结构区域，并不代表单一环系统具有更高的靶点活性、药代性能或临床成功率。

         完整候选分子的实际表现仍取决于环系统、取代位置、完整分子构象、靶点相互作用以及理化和药代性质的共同作用。原研究提供的是环系统层面的结构选择规律，而不是脱离完整分子的成药性判定标准。

8 临床相关环系统结构选择研究中的局部结构编辑、生长向量与三维骨架代表化学品

表1 芳香杂环母核与环内原子组成变化

表2 饱和杂环、小环与刚性三维骨架

表3 预设连接位点的卤代芳环与杂芳环砌块

表4 芳基与吡啶基硼酸连接砌块

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Shearer J, Castro JL, Lawson ADG, MacCoss M, Taylor RD. Rings in Clinical Trials and Drugs: Present and Future. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(13): 8699–8712. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00473.

[2] Taylor RD, MacCoss M, Lawson ADG. Rings in Drugs. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(14): 5845–5859. DOI: 10.1021/jm4017625.

[3] Taylor RD, MacCoss M, Lawson ADG. Combining Molecular Scaffolds from FDA Approved Drugs: Application to Drug Discovery. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5): 1638–1647. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01367.

[4] Bemis GW, Murcko MA. The Properties of Known Drugs. 1. Molecular Frameworks. Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(15): 2887–2893. DOI: 10.1021/jm9602928.

[5] Aoki T, Hyohdoh I, Furuichi N, et al. Optimizing the Physicochemical Properties of Raf/MEK Inhibitors by Nitrogen Scanning. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, 5(4): 309–314. DOI: 10.1021/ml400379x.

[6] Grainger R, Heightman TD, Ley SV, Lima F, Johnson CN. Enabling Synthesis in Fragment-Based Drug Discovery by Reactivity Mapping: Photoredox-Mediated Cross-Dehydrogenative Heteroarylation of Cyclic Amines. Chemical Science, 2019, 10(8): 2264–2271. DOI: 10.1039/C8SC04789H.

[7] Grygorenko OO, Babenko P, Volochnyuk DM, Raievskyi O, Komarov IV. Following Ramachandran: Exit Vector Plots (EVP) as a Tool to Navigate Chemical Space Covered by 3D Bifunctional Scaffolds. The Case of Cycloalkanes. RSC Advances, 2016, 6: 17595–17605. DOI: 10.1039/C5RA19958A. 

更多相关文章，详见下方：

氮杂三环烷烃的张力释放：三维氮杂桥环的桥位模块化官能团化与立体控制

咪唑类杂环构件的调控逻辑：双氮位点与取代/盐型/并环如何调控电荷、氢键与配位（附表A–E）

咪唑及其衍生物的应用

含间氟吡啶基序为什么难做？从 Balz–Schiemann 风险看稳定烯胺砌块的合成逻辑

吡啶科研选型路线图：结构特性、反应逻辑与试剂/构建块/对照品分类导航（表1–表6）

从哌啶到吡啶：2013–2023 FDA 小分子新药里“最常见含氮杂环”更替与选型导航（表1–4）

四嗪-TCO 连接

噻嗪及其相关骨架：结构特征、主要类型、典型应用与科研选型要点

吡嗪类化合物的结构与应用：母核电子效应、取代基与取代位点解析

哌嗪（Piperazine）选型指南：用“双氮六元环”把盐型与连接策略做得更可控（附表1–4 产品导航）

环型异构体——氮杂双环分子砌块助力药物设计

七元含氮杂环在药物发现中的角色：微状态管理、构象偏置与可开发性权衡（附科研选型导航与产品表1–3）

一个原子也能“改命”：药物设计的原子级旋钮与官能团工具箱（甲基/卤素键/3D砌块/后期氟化及选型产品表）