引言

         芳基 C–N 键广泛存在于药物、农用化学品和功能分子中。Buchwald–Hartwig 等过渡金属催化胺化通常以芳基卤化物或拟卤化物作为芳基电亲试剂；经典芳香族亲核取代（S_NAr）则依赖适当的离去基和芳环电子活化。[2,3] 与这些底物不同，普通酚并未提供一个适合胺直接进行芳香亲核取代的芳基电亲体系。

         2024 年，Fier 和 Kim 在 Journal of the American Chemical Society 报道了一种以 5,6-二氯吡嗪-2,3-二甲腈（5,6-dichloropyrazine-2,3-dicarbonitrile，DCPDC）为多功能试剂的酚–伯胺 C–N 交叉偶联方法。该反应无需过渡金属参与 C–N 键形成，也无需预先将酚转化为传统芳基卤化物或拟卤化物。作者将其设计基础概括为诱导近接（induced proximity）以及对亲核体和亲电体的电子活化（electronic activation），最终实现酚与伯胺之间的净脱水式 C–N 偶联。[1]

         DCPDC 通过连续 S_NAr 将胺和酚依次接入同一个缺电子吡嗪骨架，建立临时共价连接；随后发生分子内 Smiles 芳基迁移，形成目标芳基 C–N 键，最后通过还原裂解除去吡嗪支架。[1] 原本需要两个自由分子直接完成的成键过程，由此被转换为预组织后的分子内芳基迁移。

1. 酚–胺直接脱氧成键的反应性障碍

         伯胺具有良好的亲核性，但普通酚的芳基 C–O(H) 单元并不是典型的芳香亲核取代底物。经典 S_NAr 通常需要芳环具有足够的电子缺陷，并带有能够在亲核加成—消除过程中离去的取代基。普通苯酚既缺少这种典型的芳基离去基，芳环本身通常也没有为胺的直接亲核取代提供足够的电子活化。

         过渡金属催化芳基胺化采用了另一套成键模式。1994 年，Hartwig、Buchwald 等团队分别报道了 Pd 催化芳基卤化物与锡胺或原位生成的氨基锡烷进行 C–N 偶联的早期工作，为后来 Buchwald–Hartwig 胺化的发展奠定了重要方法学基础。[2,3] 这类反应并不要求胺直接置换酚羟基，而是使用具有适当反应性的芳基电亲试剂。

         Fier 和 Kim 的方法以酚和伯胺为偶联伙伴，因此首先需要解决的不是进一步增强自由胺的亲核性，而是重新建立一个能够发生芳基迁移的反应体系。[1]

DCPDC 在这里提供了一条不同的路径：先利用自身容易发生 S_NAr 的缺电子杂芳环分别连接两个反应伙伴，再在这一临时连接体系中形成目标 C–N 键。

2. 连续 S_NAr：在DCPDC上建立临时共价连接

         DCPDC 含有缺电子的吡嗪环、两个氰基以及两个相邻的氯取代位点。两个 C–Cl 位点能够依次发生亲核芳香取代，使其既可以接受氮亲核体，也可以进一步接受氧亲核体。

         反应首先由伯胺与 DCPDC 发生第一次 S_NAr，生成单氨基取代的氯代吡嗪中间体。随后加入酚，在碱作用下形成的酚氧亲核体取代剩余的氯，得到同时携带氨基单元和芳氧基单元的吡嗪中间体。[1] 对代表性的苄胺–苯酚体系，报道操作首先在 K₃PO₄/1,4-二氧六环中于 50 °C 形成第一步 S_NAr 中间体，随后加入苯酚和 DMSO，在 100 °C 进入第二次取代及重排阶段。

这两次 S_NAr 尚未形成最终的 Ar–N 键，但改变了两个反应伙伴之间的连接关系：

         自由伯胺 + 自由酚

         → 氨基吡嗪中间体

         → 同时含有 N 单元和 Ar–O 单元的共价组装体。

         胺和待迁移芳基由此不再属于两个彼此独立的分子，而被组织到同一个吡嗪衍生中间体中。

         原研究所称的诱导近接（induced proximity）正是建立在这种共价组装基础上。[1] DCPDC 因而不仅承担化学活化作用，还改变了反应的空间组织方式：后续芳基迁移由分子间成键转化为同一中间体内部的反应。

3. 目标C–N键的形成：Smiles芳基迁移

         两次 S_NAr 完成后，芳基仍通过氧与吡嗪骨架相连，目标 Ar–N 键尚未形成。

         根据 Fier 和 Kim 提出的反应机制，含 N–H 的吡嗪中间体在碱作用下形成相应的氮亲核中心，随后发生分子内 Smiles 重排。氮进攻芳氧基所连接芳环的 ipso 位，原有 Ar–O 连接被重新组织，芳基从氧连接状态迁移到氮上，形成新的 Ar–N 键和重排后的吡嗪衍生中间体。[1]

这一过程可以用连接关系概括为：

         Ar–O–吡嗪–NH–R

         → Smiles 芳基迁移

         → Ar–N(R)–吡嗪衍生中间体。

         该方法中的目标 C–N 键并不是在胺进攻 DCPDC 时形成，也不是在酚进入 DCPDC 时形成，而是来源于后续的分子内 O→N 芳基迁移。

         Smiles 重排本质上属于分子内芳香亲核取代。此前已有研究利用氨基吡嗪和氨基喹噁嗪衍生物的 Smiles 重排构建 N-芳基化产物。[4] 2024 年工作的特点在于利用 DCPDC 将这一芳基迁移模式转化为酚与外加伯胺之间的交叉偶联策略。

4. DCPDC的多功能性：近接、电子活化与支架脱除

4.1 缺电子吡嗪支持连续S_NAr

         DCPDC 的吡嗪环本身具有电子缺陷特征，两个氰基进一步增强环系的吸电子性质，而两个氯提供连续亲核取代所需的反应位点。

         这一结构组合使第一次胺取代之后，剩余 C–Cl 位点仍能够进一步与酚氧亲核体反应。因此，DCPDC 可以按顺序接入氮和氧两个不同的亲核组分，构建后续重排所需的双取代中间体。[1]

         连续 S_NAr 是整个反应路径的入口。如果缺少这一顺序组装过程，胺与芳基仍然是两个独立的反应伙伴，也就无法建立后续 Smiles 芳基迁移所要求的分子内连接关系。

4.2 共价组装产生诱导近接

         第二次 S_NAr 完成后，氮亲核单元与芳氧基位于同一个吡嗪衍生中间体中。

         这种共价预组织减少了分子间成键对随机碰撞和相互取向的依赖，使氮进攻芳基 ipso 位能够通过分子内过程进行。

         因此，DCPDC 的作用不仅体现在提高某一个反应中心的本征反应性，还体现在改变参与成键原子的相对位置和连接关系。

4.3 连接状态改变亲核体和亲电体的电子环境

         原论文同时强调对亲核体和亲电体的 electronic activation。[1]

         胺接入缺电子吡嗪后，形成的 N–H 单元处在与游离胺不同的电子环境中；在作者提出的机制中，该 N–H 经碱作用形成参与 Smiles 重排的氮亲核中心。

         另一方面，酚不再以自由 Ar–OH 形式直接接受胺进攻，而是先转化为与缺电子吡嗪连接的芳氧基中间体。该连接模式为后续芳基迁移提供了适合的分子内亲核取代结构。

         这套反应不是单独对酚或胺进行活化，而是通过同一个吡嗪骨架同时建立空间近接和电子匹配。[1]

4.4 重排后吡嗪支架的还原脱除

         Smiles 重排形成目标 Ar–N 键后，吡嗪部分仍与含氮中间体连接。反应随后采用 Zn/AcOH 进行还原裂解，除去为组装和芳基迁移服务的吡嗪片段，释放最终芳胺产物。[1]

代表性条件中，重排阶段完成后加入 Zn 和 AcOH，并于 80 °C 处理完成还原裂解。

由此，DCPDC 在整个过程中依次承担：

         连续亲核取代底物 → 临时连接支架 → 近接与电子调节单元 → 可裂解辅助结构。

5. 底物范围与反应边界

5.1 酚不需要预先具有经典 S_NAr 型强电子活化

         该方法能够使用多种不同取代模式的酚作为芳基来源。与经典 S_NAr 不同，芳基电亲组分并不要求预先带有典型的强吸电子基。[1] 因此，该方法降低了对酚芳环预先电子活化的要求。

         这并不意味着 Smiles 芳基迁移对芳环电子性质完全不敏感。DCPDC 通过诱导近接和反应单元活化，使一些未按经典 S_NAr 方式预先强电子活化的酚也能够进入该反应路径。

5.2 氮偶联伙伴以伯胺为主

         Fier 和 Kim 将该方法定义为酚与伯胺的交叉偶联。[1] 底物范围包括脂肪族伯胺以及苯胺类芳香伯胺，可形成相应的 N-烷基芳胺和二芳胺结构。

伯胺在第一次 S_NAr 后形成含 N–H 的氨基吡嗪中间体，这一结构继续参与作者提出的去质子化和 Smiles 重排过程。因此，伯胺范围与该反应所采用的成键路径直接相关。

5.3 芳基卤素和配位性官能团具有较好的兼容性

         该体系表现出较宽的官能团耐受性，并能够保留芳基卤素和具有配位能力的官能团。[1] 这些结构在某些过渡金属催化偶联中可能与氧化加成、金属配位或催化剂失活过程发生竞争，而 DCPDC 体系的 C–N 成键不依赖过渡金属催化循环，因此提供了不同的化学选择性空间。

         原研究还将该反应用于复杂底物的后期官能化，表明连续 S_NAr–Smiles 重排序列能够在多官能团分子中运行。[1]

5.4 从酚直接获得伯芳胺

         除酚与外加伯胺的交叉偶联外，作者还将该设计扩展到酚的脱氧胺化（deoxyamination），即直接用 NH₂ 取代酚羟基得到伯芳胺。

         这一变体使用氨基吡嗪中间体作为氮源，并采用缓慢加入该中间体的方式进行反应。与常规酚–伯胺交叉偶联相比，该脱氧胺化对芳基的电子活化要求更高，电子缺陷程度较高的酚更有利于获得目标产物。

         因此，同一 DCPDC–Smiles 设计既可用于形成 Ar–NHR，也可以进一步实现 Ar–NH₂ 构建，但两种反应的适用底物窗口并不完全相同。

6. 从增强反应性到重构成键路径

6.1 将分子间成键转换为分子内迁移

         DCPDC 体系的设计价值在于改变目标键形成的反应路径，而不是单纯提高自由酚或自由胺的本征反应性。连续 S_NAr 将两个反应伙伴临时安装在同一个吡嗪骨架上，随后通过分子内 Smiles 芳基迁移形成 Ar–N 键。

         这一反应展示了利用可脱除的临时共价连接重构反应伙伴空间和电子关系的设计方式，使原本的分子间成键过程转化为分子内芳基迁移。

6.2 与传统C–N偶联形成互补

         该方法无需过渡金属参与 C–N 键形成，无需预先将酚制成传统芳基卤化物或拟卤化物，并且原研究明确指出反应无需严格排除空气和水分。[1]

         与此同时，DCPDC 以化学计量使用，后续还需要 Zn/AcOH 完成吡嗪支架裂解。该方法可以被视为传统过渡金属偶联和经典 S_NAr 的互补反应路径，其实际应用取决于底物结构、官能团兼容性、步骤安排以及具体合成目标。

         从方法学角度看，这项工作的主要启发是展示了另一种解决成键困难的方式：当直接分子间偶联受到限制时，可以通过临时共价连接重构反应伙伴之间的空间和电子关系，再利用分子内迁移完成目标键构建。

7.DCPDC介导酚–胺碳氮成键相关代表化学品及科研应用

表1. 核心吡嗪试剂与反应条件相关化学品

表2. 酚类与含氮杂芳基含氧底物

表3. 脂肪族与苄基伯胺偶联伙伴

表4. 芳香伯胺偶联伙伴

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，其中部分产品为与该反应类型相关的代表性化学品，不表示均为 Fier 和 Kim 原研究中逐一验证的底物。具体用途应结合产品规格、批次 COA 及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和 COA 信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Fier, P. S.; Kim, S. Transition-Metal-Free C–N Cross-Coupling Enabled by a Multifunctional Reagent. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 6476–6480. DOI: 10.1021/jacs.4c00871.

[2] Paul, F.; Patt, J.; Hartwig, J. F. Palladium-Catalyzed Formation of Carbon-Nitrogen Bonds. Reaction Intermediates and Catalyst Improvements in the Hetero Cross-Coupling of Aryl Halides and Tin Amides. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969–5970. DOI: 10.1021/ja00092a058.

[3] Guram, A. S.; Buchwald, S. L. Palladium-Catalyzed Aromatic Aminations with in situ Generated Aminostannanes. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901–7902. DOI: 10.1021/ja00096a059.

[4] Bi, F. C.; Aspnes, G. E.; Guzman-Perez, A.; Walker, D. P. Novel Syntheses of 3-Anilino-pyrazin-2(1H)-ones and 3-Anilino-quinoxalin-2-(1H)-ones via Microwave-Mediated Smiles Rearrangement. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1832–1835. DOI: 10.1016/j.tetlet.2008.01.056.

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