MTAP缺失可阻断甲硫氨酸补救代谢，使5′-甲硫腺苷（MTA）积累并部分抑制PRMT5活性。癌细胞由此进入PRMT5功能余量降低的状态，对剩余PRMT5活性及SAM供应形成更强依赖，使MTAP缺失成为可利用的肿瘤代谢脆弱性。

        关键词：MTAP；PRMT5；MTA；MAT2A；SAM；SDMA；合成致死；肿瘤代谢

1 MTAP缺失的代谢基础

1.1 MTAP与甲硫氨酸补救通路

        MTAP（methylthioadenosine phosphorylase，甲硫腺苷磷酸化酶）参与甲硫氨酸补救通路，可将多胺合成过程中产生的5′-甲硫腺苷（5′-methylthioadenosine，MTA）磷酸解为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸，后者经进一步代谢重新生成甲硫氨酸。MTAP缺失后，MTA清除受阻并发生积累，同时甲硫氨酸补救效率下降，使原本参与多胺代谢的中间产物进一步影响细胞甲基化环境。

1.2 MTAP与CDKN2A共缺失

        MTAP位于染色体9p21区域，与抑癌基因CDKN2A相邻。肿瘤发生CDKN2A纯合缺失时，缺失区域常延伸至MTAP，使两者形成共缺失，这一改变可见于胰腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤及尿路上皮癌等多种肿瘤。CDKN2A缺失主要影响p16INK4A–CDK4/6–RB等细胞周期调控，而MTAP缺失进一步造成MTA代谢异常；MTAP纯合缺失及MTAP蛋白丢失也因此成为PRMT5和MAT2A靶向研究中的重要患者分层依据。

1.3 MTA积累改变甲基化环境

        S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）是细胞内主要甲基供体，可为DNA、RNA、组蛋白及其他蛋白的甲基化反应提供甲基。MTA与SAM具有结构相关性，可影响部分SAM依赖型甲基转移酶，其中蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）对MTA尤其敏感。MTAP缺失由此不仅改变代谢物水平，还可直接影响PRMT5介导的蛋白精氨酸甲基化。

2 MTAP缺失如何形成PRMT5依赖

2.1 PRMT5与对称性精氨酸二甲基化

        PRMT5（protein arginine methyltransferase 5）属于Ⅱ型蛋白精氨酸甲基转移酶，通常与WDR77/MEP50等蛋白形成催化复合物，以SAM作为甲基供体，在蛋白精氨酸残基上催化单甲基化及对称性二甲基化，形成对称性二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA）。其底物包括SmB/B′、SmD1、SmD3等剪接体相关蛋白，以及组蛋白和多种参与DNA复制、损伤应答及细胞周期调控的蛋白，使PRMT5成为连接RNA加工、基因表达和细胞增殖的重要调控节点。

2.2 MTA使PRMT5处于部分受抑状态

（1）MTA限制PRMT5催化活性

        MTAP缺失后升高的MTA可结合PRMT5并限制SAM依赖的甲基转移反应，使SDMA等PRMT5催化输出下降。此时PRMT5并未完全失去功能，而是处于持续受到内源MTA限制的部分抑制状态，癌细胞能够进一步承受PRMT5抑制的功能余量随之减少。

（2）肿瘤微环境影响MTA水平

        MTAP缺失并不意味着所有肿瘤组织都具有完全一致的MTA积累。肿瘤细胞释放的MTA可被周围MTAP完整的成纤维细胞、免疫细胞等重新代谢，使实际肿瘤组织中的MTA水平受到肿瘤纯度和基质组成影响，因此MTAP基因状态与MTA代谢表型并非始终完全等价。

2.3 剩余PRMT5活性成为生存依赖

        MTAP缺失癌细胞虽然处于PRMT5部分受抑状态，仍需要剩余PRMT5活性维持剪接体组装、RNA加工和细胞生存。进一步遗传敲低或药理抑制PRMT5时，这类细胞更容易越过维持基本生命过程所需的PRMT5功能阈值，而MTAP完整细胞具有相对更高的PRMT5功能储备。MTAP缺失产生的MTA积累由此将癌细胞推入一种对剩余PRMT5活性更敏感的状态。

3 PRMT5依赖的关键功能基础

3.1 RNA剪接

        PRMT5可对SmB/B′、SmD1和SmD3等Sm蛋白进行对称性精氨酸二甲基化，促进其与SMN复合物相互作用以及小核核糖核蛋白（snRNP）组装。PRMT5进一步受到抑制后，剪接体功能受损，可出现内含子滞留、异常外显子选择及其他前体mRNA剪接异常，并影响参与细胞周期、DNA修复和细胞存活的转录本。MTAP缺失细胞已经处于PRMT5活性受限背景，对进一步发生的RNA加工障碍更加敏感。

3.2 细胞周期与DNA损伤应答

        PRMT5参与细胞周期推进、DNA复制和损伤应答相关蛋白的表达与功能维持。PRMT5活性下降产生的异常RNA剪接可进一步影响细胞周期调控因子及DNA修复因子，使细胞出现增殖减慢、细胞周期停滞、复制压力和DNA损伤增加。MAT2A抑制通过降低SAM供应同样可压低PRMT5相关甲基化和RNA剪接功能，使这一脆弱性从PRMT5本身延伸至上游甲基供体代谢。

4 靶向MTAP–PRMT5依赖的主要策略

4.1 MTA协同型PRMT5抑制

        MTA协同型PRMT5抑制剂利用MTAP缺失细胞中的高MTA环境，优先作用于PRMT5–MTA复合物。在MTA积累的癌细胞中，这类药物能够更有效降低PRMT5催化输出和SDMA水平，而MTAP完整细胞中的作用相对减弱。MRTX1719、AMG 193和Vopimetostat等均采用这一机制，其核心并不是单纯提高PRMT5抑制强度，而是利用肿瘤与正常组织之间的MTA代谢差异建立选择性。

4.2 MAT2A抑制

        MAT2A（methionine adenosyltransferase 2A）催化甲硫氨酸和ATP生成SAM，是增殖细胞维持SAM供应的重要代谢酶。MTAP缺失细胞中的PRMT5已经受到MTA部分限制，进一步抑制MAT2A可降低SAM供给，从甲基供体端继续压低PRMT5催化能力。IDE397、AG-270等MAT2A抑制剂由此形成与MTA协同型PRMT5抑制并行的另一条MTAP缺失靶向路线。

4.3 PRMT5与MAT2A双节点干预

        MAT2A负责生成SAM，PRMT5利用SAM完成精氨酸甲基化，两者位于同一代谢—甲基化轴的不同环节。MAT2A抑制限制甲基供体供应，MTA协同型PRMT5抑制则直接作用于催化执行端，联合干预可进一步降低SDMA和PRMT5依赖性RNA加工功能，用于放大MTAP缺失形成的甲基化脆弱性。

4.4 非MTA选择性PRMT5抑制

        EPZ015866、Pemrametostat等PRMT5抑制剂可直接降低PRMT5催化活性和SDMA修饰，用于研究PRMT5对RNA剪接、细胞周期和肿瘤存活的作用。这类化合物并不专门利用MTAP缺失产生的MTA环境，对MTAP完整细胞中的PRMT5同样具有抑制作用，因此更适合作为PRMT5功能验证和药理机制研究工具。

5 MTAP缺失靶向研究进展

5.1 MRTX1719

（1）MTA协同型PRMT5抑制

        MRTX1719是代表性的MTA协同型PRMT5抑制剂，可优先结合MTA占据状态下的PRMT5。在MTAP缺失肿瘤模型中，MRTX1719能够显著降低SDMA水平、改变PRMT5依赖性RNA剪接并抑制肿瘤细胞增殖，同时对MTAP完整细胞表现出较低敏感性。

（2）临床研究

        MRTX1719已进入MTAP纯合缺失晚期实体瘤人体研究，早期临床研究在间皮瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、胆囊癌等不同MTAP缺失肿瘤中观察到客观缓解，为MTA协同型PRMT5抑制从代谢机制进入患者选择性治疗提供了临床验证。

5.2 AMG 193

（1）PRMT5–MTA复合物靶向

        AMG 193同样属于MTA协同型PRMT5抑制剂，可利用MTAP缺失形成的MTA环境增强对肿瘤PRMT5的选择性。临床前研究中，AMG 193能够降低SDMA水平并诱导PRMT5相关剪接异常，在多种MTAP缺失实体瘤模型中表现出抗肿瘤作用。

（2）早期临床研究

        AMG 193早期人体研究在多种MTAP缺失实体瘤中实现了PRMT5药效学抑制，并在部分患者中观察到客观缓解，为MTA协同型PRMT5抑制策略提供了临床机制验证。不过，截至2026年4月，AMG 193的进一步临床开发已停止，因此其目前更适合作为该机制获得人体临床验证的代表性案例。

5.3 Vopimetostat

（1）MTAP选择性PRMT5抑制

        Vopimetostat（TNG462）是一种MTA协同型PRMT5抑制剂，利用MTAP缺失肿瘤中的MTA积累选择性降低PRMT5活性和SDMA输出，主要面向胰腺癌、非小细胞肺癌及其他MTAP缺失实体瘤开发。

（2）联合治疗研究

        除单药研究外，Vopimetostat还被用于与RAS通路抑制剂联合。RAS驱动信号维持部分肿瘤的增殖和存活，而PRMT5抑制针对MTAP缺失产生的代谢脆弱性，使驱动信号与代谢依赖的双重干预成为该药物的重要研究方向。

5.4 IDE397

（1）MAT2A抑制

        IDE397通过抑制MAT2A降低SAM生成，使已经受到MTA限制的PRMT5进一步缺乏甲基供体。与直接PRMT5抑制不同，IDE397从上游SAM供应端利用MTAP缺失产生的代谢选择性，并影响PRMT5相关SDMA和RNA剪接功能。

（2）MTAP缺失实体瘤研究

        IDE397已在MTAP缺失非小细胞肺癌、尿路上皮癌等实体瘤中开展临床研究，并进一步探索与其他靶向药物及PRMT5抑制策略联合。MAT2A与PRMT5两个节点的并行开发，使MTAP缺失靶向逐渐形成从甲基供体生成到甲基化执行端的多层干预体系。

6 产品

6.1 MTAP–MTA与甲基供体代谢研究产品

6.2 PRMT5与MAT2A功能干预产品

6.3 PRMT5及甲基化通路研究产品

6.4 细胞增殖与死亡功能验证产品

        MTAP缺失并不是单纯的甲硫氨酸补救障碍，而是通过MTA积累压缩PRMT5功能余量，使癌细胞对剩余PRMT5活性和MAT2A介导的SAM供应形成更强依赖。MTA协同型PRMT5抑制和MAT2A干预正在将这一基因缺失背景转化为可选择性利用的肿瘤治疗脆弱点。

参考文献

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[1] 甲硫氨酸的生物学作用与科研应用要点

[2] 动物造模——肿瘤疾病模型