1. 依克多因来源于哪里

1.1 从埃及高盐碱湖微生物中发现

         20世纪70年代，研究人员从埃及高盐、高碱性的苏打湖中分离出极端嗜盐光合细菌 Ectothiorhodospira halochloris。1985年，Galinski等从该属嗜盐细菌中分离并鉴定出一种环状氨基酸衍生物，将其命名为ectoine，即依克多因。[1][2]

         护肤品使用的依克多因通常不是从埃及盐湖水中直接提取。现代生产主要采用微生物发酵，例如利用盐单胞菌 Halomonas elongata 合成依克多因，再经过分离和纯化获得原料。[3]

1.2 嗜盐微生物为什么需要依克多因

         高盐环境会降低细胞外的水活度，使细胞内水分向外迁移。细胞失水后，蛋白质折叠、酶活性、细胞膜状态和正常代谢都可能受到影响。

         微生物可以通过增加细胞内溶质浓度来平衡渗透压力。如果大量积累无机盐，较高的离子浓度又可能干扰蛋白质和代谢反应。依克多因则属于相容性溶质：它可以在细胞内积累至较高浓度，帮助维持渗透平衡，同时对细胞代谢的干扰相对较小。[2][3]

依克多因在微生物中的基本功能可以归纳为：

         在外界盐度升高时，帮助细胞保持水分，并维持蛋白质和细胞膜周围适宜的水合环境。

         这一生存机制也是依克多因用于皮肤护理的分子学基础。

2. 两性离子结构为什么能够与水相互作用

2.1 同一分子内具有正、负电荷

         依克多因的分子式为C₆H₁₀N₂O₂，化学名称为（S）-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸。其结构包括一个含氮杂环和一个羧酸基。[2]

在水溶液中，依克多因主要以两性离子形式存在：

         ①羧酸基解离后形成带负电的羧酸根—COO⁻；

         ②四氢嘧啶环中的含氮基团形成正电区域；

         ③分子整体净电荷接近零，但正、负电荷在空间上分离。

         水分子本身具有极性。氧原子一侧带部分负电，氢原子一侧带部分正电，因此可以根据依克多因的电荷分布发生取向，并通过离子—偶极作用和氢键与其相互作用。

         分子模拟显示，依克多因的电荷分布对形成稳定、明确的水合壳层具有重要作用。降低模型分子的电荷后，其周围水分子的聚集和取向也会明显减弱。[4]

2.2 动态水合层不是固定数量的水分子

依克多因与水的关系可作如下示意：

         Ectoine±···(H₂O)n

         其中，Ectoine±代表两性离子形式的依克多因，n代表参与局部水合的水分子。这里的n不是固定值，也不表示形成了具有确定比例的化合物。

         依克多因周围的水分子会不断进入、离开并改变取向。不同研究对第一水合层、直接接触水和受影响水分子的定义不同，因此得到的水合数也会有所不同。

         光谱学和分子模拟研究表明，依克多因对水结构的影响主要集中在分子周围的局部范围。它能够形成较强的依克多因—水相互作用，并改变附近水分子之间氢键的排列和交换状态，但不会把大范围的水固定成静止、有序的结构。[4][5]

3. 优先排斥与优先水合：依克多因如何保护生物界面

3.1 依克多因亲水，为什么却不大量贴在蛋白质表面？

         蛋白质和生物膜处于水环境中时，其表面的极性和带电基团会与水分子发生相互作用，因此表面本来就存在一层不断交换的界面水。

当溶液中加入依克多因后，水和依克多因并不会以完全相同的比例分布在所有位置。研究发现，在蛋白质和膜的第一水合层中，水的比例相对较高，而依克多因的比例低于主体溶液。[6]

         原因在于，依克多因本身是高度亲水的两性离子，在水相中能够形成有利的水合环境；与此同时，它与蛋白质或膜表面的直接相互作用，并没有强到足以大量取代原本位于界面的水分子。因此，在体系达到平衡后，蛋白质和膜的紧邻界面仍然主要由水占据，依克多因则更多分布在外侧水相中。

         从依克多因的角度看，这种现象称为优先排斥；从水的角度看，则称为优先水合。二者描述的是同一种界面分布状态，而不是两个先后发生的过程。

         中子散射和膜衍射研究在麦芽糖结合蛋白和紫膜模型中均观察到了这种现象：依克多因在生物大分子的第一水合层中相对减少，而界面仍保持以水为主的水合状态。[6]

3.2 这种界面分布为什么有利于生物结构稳定？

         蛋白质维持正常结构和功能，需要与周围水环境保持适当的相互作用。依克多因发生优先排斥后，不会大量取代蛋白质表面的水分子，因此蛋白质紧邻表面仍保持以水为主的水合环境。[6]

         对于蛋白质而言，优先排斥还会影响折叠与展开之间的稳定性。正常折叠的蛋白质结构较为紧凑，暴露在溶液中的表面积相对较小；蛋白质展开后，更多原本位于内部的结构暴露于溶液，溶剂可接触表面积随之增加。

         由于依克多因与蛋白质表面的直接接触在热力学上相对不利，蛋白质暴露的表面积越大，这种不利作用对该构象自由能的影响也越明显。因此，依克多因对展开状态产生的热力学不利影响通常大于对紧凑折叠状态的影响，使折叠状态在两者之间获得相对稳定。这是优先排斥型相容性溶质稳定蛋白质的重要机制之一。[6]

         对于生物膜，作用方式有所不同。中子衍射研究显示，依克多因同样不会优先结合在模型膜的蛋白质或脂质表面，而主要分布在膜间的水相中；膜表面的紧邻水合区域仍由水占据。[6]

         因此，依克多因对蛋白质和膜的保护并不依赖形成实体包覆层，也不需要大量结合或插入生物膜。其特点是在含有依克多因的水环境中，使生物大分子的紧邻界面保持以水为主的水合状态，并通过优先排斥产生的热力学效应，使蛋白质的紧凑构象相对稳定。

4. 依克多因如何作用于皮肤角质层

4.1 角质层中的水、蛋白质和脂质

         皮肤角质层由角质细胞和细胞间脂质共同组成：

         依克多因不是角质层脂质，因此不会直接补充神经酰胺或重新构建细胞间脂质层。其与皮肤水合有关的作用，更多体现在角质细胞内部的角蛋白状态和角质层的水合动力学上。[7]

4.2 改善角蛋白水合与干燥应力

         角质层失水时，角蛋白束会趋于聚集，组织体积收缩，角质层的机械应力随之增加。皮肤可能因此出现紧绷、粗糙和柔韧性下降。

         一项离体人体角质层研究发现，依克多因处理可以提高角质细胞内角蛋白束的分散程度和水合状态。在脂质被部分提取的角质层模型中，依克多因使干燥时机械应力的形成速率降低约30%，并使复水时应力下降速率提高约20%。[7] 

         不过，这种作用主要体现在角质层失水和复水过程中的应力变化速率；在极端干燥（<5% RH）条件下，该研究观察到依克多因处理组的峰值干燥应力反而较高，说明其作用会受到环境湿度和脱水程度的影响。[7]

这项研究揭示了依克多因保湿作用中的一个重要环节：

         皮肤的干燥感不仅与水分减少有关，也与角蛋白在失水过程中发生聚集、收缩和应力变化有关。

         依克多因改善角蛋白周围的水合状态，使角质层能够更平缓地应对失水和重新吸水过程，从而可能有助于维持皮肤的柔韧性和舒适度。

5. 依克多因与经表皮水分流失

5.1 皮肤含水量与TEWL的区别

         经表皮水分流失（transepidermal water loss，TEWL）是指水分从体内经过表皮和角质层，最终蒸发到外界的通量。

皮肤含水量与TEWL反映的是两个不同方面：

         ①皮肤含水量表示角质层当时保留了多少水；

         ②TEWL表示水分通过角质层向外扩散的速度；

         ③吸湿成分主要提高局部水合；

         ④封闭性成分主要减少皮肤表面的水分蒸发；

         ⑤脂质屏障则影响水分通过角质层的扩散阻力。

5.2 人体研究中的水合与TEWL表现

         一项随机、双盲、载体对照研究比较了含2%依克多因乳液、载体乳液和未处理区域。连续使用4周后，含依克多因乳液区域的角质层含水量增幅高于载体乳液区域，说明依克多因配方能够进一步改善皮肤水合。[8]

         TEWL方面，一项包含5名志愿者的探索性试验先连续使用含0%、2%或5%依克多因的乳液，再使用十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate，SDS）对皮肤屏障进行刺激。含依克多因配方处理区域的TEWL升高幅度较低，提示这类配方可能提高皮肤对表面活性剂刺激的耐受性。[9]

         现有研究对依克多因改善皮肤含水量的支持相对充分；TEWL数据则更多反映刺激条件下的屏障保护作用。依克多因本身不属于高封闭性成膜剂，其对TEWL的影响可能来自角质蛋白水合、角质层力学状态以及完整乳液体系的共同作用。

6. 依克多因的复配设计

         不同保湿和屏障成分作用于角质层的不同环节。依克多因的复配设计可以围绕“增加水分、调节水合、补充脂质和减少蒸发”展开。

6.1 依克多因与透明质酸

         透明质酸（hyaluronic acid，HA）是一种亲水性多糖。外用后可在皮肤表面形成亲水性水合膜，提高角质层表层的含水量和润滑性。人体研究也观察到含透明质酸精华能够提高皮肤水合测量值。[10]

透明质酸与依克多因的分工可以概括为：

         ①透明质酸提高皮肤表面的水分保持能力；

         ②依克多因调节小分子尺度的水合状态，并影响角蛋白在失水和复水过程中的状态变化。

         一项儿童轻中度特应性皮炎研究使用了含1%依克多因和0.1%透明质酸的复合乳霜。连续使用4周后，该乳霜在临床症状评分方面优于载体乳霜。[11]

         该研究说明依克多因和透明质酸可以应用于完整的保湿护理配方。由于受试产品还含有其他润肤和舒缓成分，研究结果反映的是配方整体效果，而不是两种原料单独作用的简单相加。

6.2 依克多因与神经酰胺体系

         神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸是角质层细胞间脂质的重要组成部分。三类脂质共同形成有序的层状结构，限制水分和外来物质通过角质层。屏障损伤模型研究表明，完整的生理性脂质组合有利于屏障恢复，脂质之间的配比也会影响恢复过程。[12]

依克多因与神经酰胺体系作用于不同的结构：

         ①依克多因侧重角质蛋白水合、动态水合环境和干燥应力调节；

         ②神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸侧重细胞间脂质结构；

         ③适当的油脂或成膜成分进一步减少表面水分蒸发。

         因此，依克多因与神经酰胺体系的复配，可以同时照顾角质细胞内部的蛋白水合和角质细胞之间的脂质屏障。其配方意义是作用环节互补。

7. 依克多因皮肤水合与屏障支持机制相关代表化学品

表1. 相容性溶质与水合调节相关产品

表2. 角质层吸湿、保湿与水合相关产品

表3. 角质层屏障脂质、相关结构脂质与表面保护产品

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Imhoff JF, Trüper HG. Ectothiorhodospira halochloris sp. nov., a new extremely halophilic phototrophic bacterium containing bacteriochlorophyll b. Archives of Microbiology. 1977;114:115-121. doi:10.1007/BF00410772.

[2] Galinski EA, Pfeiffer HP, Trüper HG. 1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid: A novel cyclic amino acid from halophilic phototrophic bacteria of the genus Ectothiorhodospira. European Journal of Biochemistry. 1985;149(1):135-139. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb08903.x.

[3] Hobmeier K, Oppermann M, Stasinski N, et al. Metabolic engineering of Halomonas elongata: Ectoine secretion is increased by demand and supply driven approaches. Frontiers in Microbiology. 2022;13:968983. doi:10.3389/fmicb.2022.968983.

[4] Smiatek J, Harishchandra RK, Rubner O, Galla HJ, Heuer A. Properties of compatible solutes in aqueous solution. Biophysical Chemistry. 2012;160:62-68. doi:10.1016/j.bpc.2011.09.007.

[5] Sahle CJ, Schroer MA, Jeffries CM, Niskanen J. Hydration in aqueous solutions of ectoine and hydroxyectoine. Physical Chemistry Chemical Physics. 2018;20(44):27917-27923. doi:10.1039/C8CP05308A.

[6] Zaccai G, Bagyan I, Combet J, et al. Neutrons describe ectoine effects on water H-bonding and hydration around a soluble protein and a cell membrane. Scientific Reports. 2016;6:31434. doi:10.1038/srep31434.

[7] Bow JR, Sonoki Y, Uchiyama M, Dauskardt RH. Ectoine disperses keratin and alters hydration kinetics in stratum corneum. Biochemistry and Biophysics Reports. 2021;28:101134. doi:10.1016/j.bbrep.2021.101134.

[8] Heinrich U, Garbe B, Tronnier H. In vivo assessment of Ectoin: A randomized, vehicle-controlled clinical trial. Skin Pharmacology and Physiology. 2007;20(4):211-218. doi:10.1159/000103204.

[9] Graf R, Anzali S, Buenger J, Pfluecker F, Driller H. The multifunctional role of ectoine as a natural cell protectant. Clinics in Dermatology. 2008;26(4):326-333. doi:10.1016/j.clindermatol.2008.01.002.

[10] Draelos ZD, Diaz I, Namkoong J, Wu J, Boyd T. Efficacy evaluation of a topical hyaluronic acid serum in facial photoaging. Dermatology and Therapy. 2021;11:1385-1394. doi:10.1007/s13555-021-00566-0.

[11] Alexopoulos A, Dakoutrou M, Nasi L, et al. A randomized, observer-blind, vehicle-control, multi-center clinical investigation for assessing the efficacy and tolerability of a 1% ectoine and hyaluronic acid 0.1%-containing medical device in pediatric patients with mild-to-moderate atopic dermatitis. Pediatric Dermatology. 2023;40(1):78-83. doi:10.1111/pde.15117.

[12] Man MQ, Feingold KR, Thornfeldt CR, Elias PM. Optimization of physiological lipid mixtures for barrier repair. Journal of Investigative Dermatology. 1996;106(5):1096-1101. doi:10.1111/1523-1747.ep12340135.

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