说明：本文主要从逆合成和反应极性角度讨论亲电型BCB合成等价体的设计逻辑。文中涉及的具体试剂结构、反应条件、底物范围及微观机理，应以相应原始研究为准。

1 BCB桥头官能团化的核心问题

1.1 高环张力不等于桥头取代容易

        双环[1.1.0]丁烷（bicyclo[1.1.0]butane，BCB）由两个共用一条键的三元碳环构成。其高度偏离常规键角的几何结构使母体BCB的估算环张力约为63.9 kcal·mol⁻¹[1]。

        BCB的C1和C3为两个桥头碳，C1和C3之间的键在本文中称为桥头间中央C1—C3键。该键在适当条件下可以参与开裂、环加成和骨架重组，使BCB能够转化为环丁烷、环丁烯及其他桥环结构。

        1,3-二取代BCB的合成目标与上述张力释放反应不同：它要求在中央桥键保持完整的条件下，分别在两个桥头引入取代基。因此，BCB具有较高环张力，并不意味着桥头取代可以按照任意方式实现。桥头官能团化还取决于桥头碳的反应极性以及反应试剂之间是否形成合适的亲核—亲电组合。

1.2 传统桥头官能团化：桥头锂化与亲电捕获

        对于一端带有吸电子取代基的末端BCB，其基本合成设计可以表示为：先通过桥头去质子化形成桥头有机锂中间体，再用亲电试剂捕获，在保持中央C1—C3键完整的条件下引入新的取代基。

两步反应过程

第一步：桥头锂化

EWG—BCB—H  ⟶  EWG—BCB—Li

反应试剂：强碱或有机锂试剂，比如正丁基锂或二异丙基氨基锂

第二步：亲电捕获

EWG—BCB—Li  ⟶  EWG—BCB—E

反应试剂：亲电试剂

两步过程可合并表示为：

EWG—BCB—H  ⟶  EWG—BCB—E

其中：

该路线的成键极性可以概括为：

亲核型BCB合成等价体 ＋ 亲电试剂 ⟶ 1,3-二取代BCB

        这种方法适合引入能够以亲电试剂形式提供的取代基。硫醇盐、芳基格氏试剂和烷基格氏试剂同样属于亲核型反应组分，因此不能像普通亲电试剂那样直接捕获桥头有机锂。若要连接两类亲核片段，通常还需要氧化偶联、转金属化或其他极性转换过程。这一限制主要属于成键极性不匹配，而不只是反应活性不足。

2 极性反转如何改变BCB的成键方式

2.1 从亲核型BCB到亲电型BCB合成等价体

极性反转（umpolung）是通过结构修饰改变反应中心在合成中的亲核或亲电角色，使其能够与另一类反应组分形成互补的成键组合[2]。

传统桥头锂化路线对应以下形式关系：

BCB⁻合成等价体 ＋ E⁺合成等价体 ⟶ BCB—E

其中，E⁺表示亲电试剂所提供的亲电片段。

BCB极性反转后的目标关系为：

BCB⁺合成等价体 ＋ Nu⁻合成等价体 ⟶ BCB—Nu

其中，Nu⁻表示亲核片段的形式来源，可以对应硫醇盐、芳基格氏试剂或烷基格氏试剂。格氏试剂中的有机基团具有亲核性，但并不是溶液中的游离Ar⁻或R⁻。

“BCB⁺”属于逆合成中的形式合成子，不代表反应体系中生成并积累了游离BCB桥头碳正离子。本文将桥头碳作为配体连接于环状碘(III)中心的BCB结构，形式上称为BCB-Bx。

两类路线形成互补关系：

2.2 BCB-Bx的结构表示

本文采用以下符号表示BCB-Bx及其反应组分：

BCB-Bx可简写为：EWG—BCB—Bx

表示取代关系如下：

①EWG与Bx分别连接在BCB的两个桥头；

②EWG所在桥头已带有砜或磺酰胺取代基；

③另一桥头碳作为碳配体与环状碘(III)中心相连。

2.3 环状碘(III)结构的作用

许多有机碘(III)化合物表现出氧化性或亲电基团转移能力，可用于C—C键和C—杂原子键的构建[3,4]。

BCB桥头碳连接到环状碘(III)中心后，BCB片段由传统的亲核型反应组分转化为具有亲电转移能力的合成等价体。其净结构变化可表示为：

EWG—BCB—Bx ＋ 亲核试剂 ⟶ EWG—BCB—Nu

该反应的主要结构变化为：

从化学键变化看，该过程可概括为：

桥头C—I(III)连接  ⟶  桥头C—Nu连接

        上述反应式仅表示反应物与产物之间的净键连接变化，不限定具体微观机理。亲核试剂是否先与碘(III)中心结合，以及反应是否涉及配体交换、配体偶联、转金属化或单电子过程，应以原始研究中的机理实验和理论计算为准。

3 砜或磺酰胺取代基在BCB-Bx中的结构作用

3.1 区分两个桥头的反应功能

EWG—BCB—Bx

其中，EWG表示砜或磺酰胺取代基，Bx表示与另一桥头碳相连的环状碘(III)结构单元。二者分别位于双环[1.1.0]丁烷的两个桥头。

在后续C—S或C—C成键反应中，两个桥头承担不同功能：

净结构变化可表示为：

EWG—BCB—Bx ＋ Nu → EWG—BCB—Nu

其中，Nu表示由亲核反应伙伴形式上提供并安装到BCB桥头的基团。

因此，砜或磺酰胺所在桥头构成相对稳定的取代端，另一桥头则作为后续官能团引入的位置。

3.2 调节BCB骨架的电子性质

        砜型和磺酰胺型磺酰基具有吸电子效应，可能影响桥头去质子化、BCB骨架的电子分布以及所得产物的后续反应性。它们是否同时提高BCB-碘(III)试剂的稳定性或抑制非选择性反应，需要通过取代基对照实验、稳定性测试或理论计算确定。

3.3 决定所得BCB产物的基本结构

砜或磺酰胺并不是在桥头官能团化过程中离去的临时活化基团。完成C—S或C—C成键后，它们仍保留在产物的一个桥头。

按照上述极性反转设计，目标产物可具有以下基本结构：

砜或磺酰胺—BCB—硫基

砜或磺酰胺—BCB—芳基

砜或磺酰胺—BCB—烷基

该方法构建的是一端带有砜或磺酰胺、另一端带有新引入取代基的1,3-二取代BCB。砜或磺酰胺既参与试剂的电子调节，也构成最终产物的一部分。

4 BCB-Bx与硫亲核体形成桥头C—S键

4.1 反应过程与化学键变化

芳硫醇在碱作用下形成具有较强亲核性的硫物种，并与BCB-Bx发生反应，在原来连接环状碘(III)结构的桥头形成C—S键。

EWG—BCB—Bx＋ArSH＋碱 → EWG—BCB—SAr

碱可促进芳硫醇形成更具亲核性的硫物种，使硫原子成为有效的亲核反应中心。反应完成后：

该反应的净键变化为：

BCB桥头C—I(III)连接  ⟶  BCB桥头C—SAr连接

因此，BCB-Bx提供带有吸电子取代基的完整BCB骨架，芳硫醇提供需要安装到另一桥头的硫取代基。

5 铜催化构建BCB桥头C—C键

5.1 直接加入格氏试剂时的竞争反应

        格氏试剂具有较强的碱性、亲核性，并可能参与单电子转移或还原过程。其与有机碘(III)试剂直接接触时，理论上可能出现目标基团转移、还原、偶联或其他竞争反应；具体副产物种类及比例须依据实验数据确定。

主要反应结果可概括为：

目标产物：

EWG—BCB—Bx ＋ R²MgX ⟶ EWG—BCB—R²

5.2 铜参与桥头C—C成键的设计思路

从反应设计角度，可考虑通过铜介导或铜催化过程，使格氏试剂提供的有机基团与原来连接Bx的BCB桥头形成C—C键。

净反应表示为：

EWG—BCB—Bx ＋ R²MgX ⟶ EWG—BCB—R²

反应条件：具体铜源、催化剂负载量、配体、溶剂、温度及格氏试剂当量需依据原始研究或实验筛选确定。

其中：

该反应的净键变化为：

BCB桥头C—I(III)连接 ⟶ BCB桥头C—R²连接

反应过程中，砜或磺酰胺所在桥头保持不变，BCB中央C1—C3键保持完整。

5.3 铜催化剂对反应选择性的作用

        在一般铜催化格氏试剂偶联中，格氏试剂可与铜盐发生转金属化，形成有机铜或铜酸盐型物种，再参与后续C—C成键。因此，铜可能改变直接还原、二聚和目标偶联之间的竞争关系。

6 适用范围与方法限制

6.1 一个桥头保留砜或磺酰胺

        按本文所讨论的EWG—BCB—Bx结构模型，一个桥头带有砜型或磺酰胺型磺酰基，另一个桥头连接环状碘(III)单元。完成C—S或C—C成键后，该基团仍保留在产物中。

所得产物主要具有以下结构：

砜或磺酰胺—BCB—芳硫基

砜或磺酰胺—BCB—芳基

砜或磺酰胺—BCB—烷基

        该方法可以改变带有Bx一侧的桥头取代基，但尚不能实现两个桥头取代基的任意组合。砜或磺酰胺能否在保持BCB结构的条件下进一步转化、替换或脱除，是扩大产物结构范围需要解决的问题。

6.2 C—S成键受产物稳定性影响

C—S反应的适用性不仅取决于芳硫基能否被引入，还取决于所得1,3-二取代BCB能否在反应、纯化和储存条件下保持稳定。

6.3 C—C成键受格氏试剂性质限制

格氏试剂具有较强的碱性和亲核性，可能与多种官能团发生反应。容易受到影响的结构包括：

①羧酸、醇及含活泼氢的胺；

②醛、酮及部分酯类羰基；

③容易发生金属—卤素交换的卤代结构；

④对强碱、强亲核或还原条件敏感的官能团。

因此，即使相关BCB-碘(III)试剂能够参与铜介导的格氏偶联，该方法也可能受到传统格氏试剂官能团兼容性的限制。

6.4 方法的适用定位

从合成设计角度，亲电型BCB合成等价体旨在实现以下转化：

①在保持中央C1—C3键的前提下进行桥头C—S成键；

②在适当金属参与条件下进行桥头C—C成键；

③扩展传统亲核型BCB合成等价体不能直接配对的亲核反应伙伴；

④获得可进一步衍生的1,3-二取代BCB。

7 与BCB、高价碘和有机金属化学相关的基础试剂

        说明：下列产品为BCB、高价碘、有机锂、格氏试剂及硫亲核反应相关的基础试剂或候选筛选试剂，不代表均已在本文所讨论的BCB-Bx体系中获得实验验证。

表1 反应溶剂与配位助剂

表2 强碱与有机金属试剂

表3 硫亲核体与成键助剂

表4 高价碘试剂与合成前体

注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Wiberg K. B., Lampman G. M., Ciula R. P., Connor D. S., Schertler P., Lavanish J. Bicyclo[1.1.0]butane. Tetrahedron, 1965, 21(10): 2749–2769. DOI: 10.1016/S0040-4020(01)98361-9.

[2] Seebach D. Methods of Reactivity Umpolung. Angewandte Chemie International Edition in English, 1979, 18(4): 239–258. DOI: 10.1002/anie.197902393.

[3] Yoshimura A., Zhdankin V. V. Advances in Synthetic Applications of Hypervalent Iodine Compounds. Chemical Reviews, 2016, 116(5): 3328–3435. DOI: 10.1021/acs.chemrev.5b00547.

[4] Merritt E. A., Olofsson B. Diaryliodonium Salts: A Journey from Obscurity to Fame. Angewandte Chemie International Edition, 2009, 48(48): 9052–9070. DOI: 10.1002/anie.200904689.

[5] Kochi J. K., Tamura M. Alkylcopper(I) in the Coupling of Grignard Reagents with Alkyl Halides. Journal of the American Chemical Society, 1971, 93(6): 1485–1487. DOI: 10.1021/ja00735a029.

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