引言

        将醇直接转化为胺，看似只是用氨基取代羟基，实际需要解决两个问题：羟基本身离去能力较弱；当羟基连接在手性碳上时，反应还需要控制消旋、消除和构型变化。

        经典Mitsunobu反应能够在较温和条件下活化醇，并通过亲核取代形成新的C—N、C—O或C—S键。对于适当的手性仲醇，反应通常伴随构型翻转。该反应因此广泛用于天然产物、药物分子和手性中间体的合成。[2,3]

        经典Mitsunobu反应也存在明确限制：亲核试剂通常需要以前亲核体H—Nu的形式参与反应，并具有足够的质子酸性。普通一级胺和二级胺虽然具有较好的亲核性，但N—H键酸性不足，难以直接完成经典反应所需的质子转移。因此，传统路线往往先引入邻苯二甲酰亚胺、磺酰胺、叠氮基或其他含氮前体，再经过脱保护或还原得到目标胺。

        2025年，Bechara、Charette等报道了双（乙氧羰基）肼基三苯基鏻三氟甲磺酸盐，即BEHT triflate。该试剂来源于对Mitsunobu质子化甜菜碱型物种的分离和稳定化，可以使一级胺和二级胺直接参与醇的亲核取代，并将对映体富集醇一步转化为相应的α-手性胺。[1]

关键词： BEHT；Mitsunobu反应；质子化甜菜碱；醇活化；一级胺；二级胺；双分子亲核取代；构型翻转；α-手性胺

1 经典Mitsunobu反应为何需要酸性前亲核体

1.1 反应不仅需要活化醇，还需要完成质子转移

        经典Mitsunobu反应通常使用三苯基膦（triphenylphosphine，PPh₃）和偶氮二甲酸二乙酯（diethyl azodicarboxylate，DEAD）或偶氮二甲酸二异丙酯（diisopropyl azodicarboxylate，DIAD）。

该反应的实际机理涉及多种离子对和含磷中间体，通常可用以下简化过程表示：

PPh₃ + DEAD

→ 甜菜碱型加合物A

甜菜碱型加合物A + H—Nu

→ 质子化氮杂鏻盐B + Nu⁻

质子化氮杂鏻盐B + ROH

→ 烷氧基鏻型活化物

Nu⁻ + 烷氧基鏻型活化物

→ R—Nu + OPPh₃ + 肼二羧酸酯衍生物

在这一过程中，前亲核体H—Nu首先向甜菜碱型加合物提供质子，形成相应的亲核物种Nu⁻；醇随后转化为更容易受到亲核进攻的烷氧基鏻型活化物；Nu⁻再进攻醇碳并置换含氧离去基团。[1,2]

因此，H—Nu承担了两项相互关联的作用：

① 参与甜菜碱型加合物的质子化；

② 失去质子后形成参与取代的亲核物种。

酸性不足的化合物即使具有较好的亲核性，也可能无法有效启动这一反应序列。

1.2 pKₐ限制来自前置酸碱反应

        经典Mitsunobu反应通常适用于pKₐ约为11或更低的前亲核体。该数值是经验性适用范围，不是对所有溶剂、底物和试剂组合均严格成立的界限。

这里所讨论的是H—Nu作为质子酸失去质子的能力，而不是胺的共轭酸RNH₃⁺或R₂NH₂⁺的pKₐ。

不同类型含氮化合物在经典反应中的差异如下：

普通一级胺和二级胺的问题是其N—H键酸性通常不足以完成经典反应的前置质子转移。[1,2]

1.3 传统含氮前体通常需要后续转化

经典Mitsunobu胺化常先使用具有适当酸性的含氮前体：

手性醇

→ Mitsunobu取代

→ 受保护含氮产物或叠氮化物

→ 脱保护、还原或水解

→ 游离胺

        例如，邻苯二甲酰亚胺参与取代后，需要经过肼解或其他脱保护步骤；叠氮化物通常还需要还原；磺酰胺产物则需要去除磺酰保护基。

        这类路线可以利用Mitsunobu反应的构型翻转，但增加了反应步骤，也提高了官能团兼容性和后处理要求。对映体富集醇一步转化为未保护α-手性胺，因而仍具有明显的方法学价值。[1]

2 BEHT的结构来源：将质子化甜菜碱制成可分离试剂

2.1 BEHT是什么

BEHT triflate的全称为：

(1,2-Bis(ethoxycarbonyl)hydrazineyl)triphenylphosphonium triflate；（1,2-双（乙氧羰基）肼基）三苯基鏻三氟甲磺酸盐

BEHT由两部分组成：

        BEHT不是普通有机碱，也不提供目标产物中的氮原子。它是一种离子型醇活化试剂，其结构来源于经典Mitsunobu反应中的质子化Morrison–Brunn–Huisgen型甜菜碱物种。[1]

2.2 BEHT如何制备

研究人员首先使PPh₃与DEAD形成甜菜碱型加合物，再加入三氟甲磺酸（trifluoromethanesulfonic acid，TfOH）完成质子化：

PPh₃ + DEAD

→ 甜菜碱型加合物

甜菜碱型加合物 + TfOH

→ [BEHT]⁺[OTf]⁻

        在原论文条件下，PPh₃、DEAD和TfOH在二氯甲烷中反应，加入乙醚后BEHT直接析出，分离收率为95%。研究还完成了超过100 g规模的制备。[1]

        BEHT经磷-31、氟-19、碳-13和氢-1核磁共振、元素分析及单晶X射线衍射表征。单晶结构显示了质子化甜菜碱型阳离子及其三氟甲磺酸根反离子，为Mitsunobu反应中质子化甜菜碱型物种提供了直接结构证据。

2.3 预先质子化如何改变亲核试剂要求

经典Mitsunobu反应需要H—Nu向甜菜碱提供质子；BEHT已经处于质子化状态，因此普通胺不再需要承担这一作用。

两类体系的区别可概括为：

BEHT没有改变普通胺N—H键的酸性，而是将质子化步骤从成键反应中分离出来，使胺能够主要作为中性亲核试剂参与后续取代。[1]

3 BEHT介导醇胺化的反应过程

3.1 醇活化与C—N键形成

按照Mitsunobu反应的基本模式，BEHT与醇作用后形成具有良好离去能力的含磷活化物。胺随后进攻与氧相连的碳中心，形成新的C—N键。

反应可简化表示为：

R¹R²CH—OH + BEHT

→ 活化醇中间体

活化醇中间体 + HNR³R⁴

→ R¹R²CH—NR³R⁴

不同胺对应的主要产物如下：

        该过程无需先利用邻苯二甲酰亚胺、磺酰胺或叠氮化物等含氮前体完成醇的取代，再经脱保护或还原获得目标胺，因此可以减少后续转化步骤。[1]

3.2 DIPEA的作用

原论文使用N,N-二异丙基乙胺（N,N-diisopropylethylamine，DIPEA）作为外加有机碱。

作者根据条件优化结果提出，反应过程中形成的酸性物种可能质子化胺，使其转化为亲核性较弱的铵盐：

R₂NH + H⁺ ⇌ R₂NH₂⁺

DIPEA参与质子平衡，有助于维持游离胺的有效浓度。模型反应中，不加碱时产物收率为36%；加入1当量DIPEA后，核磁收率提高至85%，分离收率为83%，对映专一性超过99%。继续增加DIPEA至1.5当量并未带来明显改善。[1]

这说明BEHT解除了亲核试剂的酸性要求，但反应仍受到酸碱平衡、试剂当量和溶剂性质的影响。

4 S_N2取代与手性构型翻转

4.1 背面进攻产生构型翻转

        手性仲醇转化为含磷活化物后，胺从C—O键的相反方向进攻手性碳。C—N键形成的同时，含氧离去基团离开，碳中心发生Walden翻转。

        这一过程属于双分子亲核取代（bimolecular nucleophilic substitution，S_N2）。BEHT不提供外部手性诱导，产物的立体化学主要来自起始手性醇，并由取代路径决定。

        论文使用对映专一性（enantiospecificity，es）衡量底物的立体信息按照特定对应关系传递到产物的程度。较高的es表示手性醇主要沿构型翻转路径形成产物，对映体纯度损失较小。[1]

4.2 构型翻转与R/S构型标记的关系

        S_N2反应中的构型翻转，是指亲核试剂从离去基团的相反方向进攻，使手性碳周围各取代基的空间排列发生反转，即Walden翻转。

        R或S构型则是根据Cahn–Ingold–Prelog顺序规则，对手性中心所连接取代基重新排序后确定的绝对构型标记。由于羟基被氨基取代后，手性中心所连接的原子由氧变为氮，产物需要依据新的分子结构重新确定R/S构型。

        本文涉及的常见手性仲醇，手性碳通常连接羟基、氢原子和两个不同的碳取代基。反应前的氧原子和反应后的氮原子在顺序规则中通常均高于碳和氢，两个碳取代基之间的相对优先顺序一般不变。在这种情况下，S_N2构型翻转通常表现为：

① R构型醇转化为S构型胺；

② S构型醇转化为R构型胺。

        如果取代反应使各取代基的优先顺序发生其他变化，空间构型虽然已经反转，R/S构型标记也可能不按上述方式变化。因此，产物的绝对构型应根据实际结构重新判定，并结合底物与产物的三维构型关系确认是否发生S_N2翻转。

4.3 溶剂同时影响收率和立体化学

原论文以苄基(S)-乳酸酯与L-苯丙氨酸甲酯的反应作为模型，对不同溶剂进行了比较：

        二氯甲烷和1,2-二氯乙烷兼顾了较高收率和对映专一性；乙腈和N,N-二甲基甲酰胺虽然仍能获得一定转化，却出现明显的立体化学损失。强极性非质子溶剂可能改变离子对解离、活化物寿命及S_N2路径与离解型路径之间的竞争。[1]

5 胺和醇的反应范围

5.1 胺亲核试剂

原论文验证了多类胺：

        一级胺和二级胺反应通常获得较高对映专一性，部分反应还在10 mmol规模进行验证，结果与1 mmol规模相近。[1]

胺的空间位阻和电子性质仍会影响反应。亲核性较弱的芳香胺可能需要增加胺用量或延长反应时间；位阻较大的胺则可能降低背面进攻速率。

5.2 醇底物

原论文考察的醇包括：

        手性苄位仲醇能够较好地稳定具有正电荷特征的中间体，反应可能偏离完全协同的S_N2路径，因此更容易发生消旋。原论文中，部分手性苄位仲醇的对映专一性明显低于乳酸酯类底物。[1]

        高度拥挤的仲醇和叔醇仍受到S_N2几何要求的限制，不能仅凭羟基得到活化就推断其能够顺利取代。

6 亲核位点选择与反应性扩展

6.1 多官能团底物中的位点选择

        经典Mitsunobu反应的位点选择常与官能团酸性有关；BEHT体系减少了对前亲核体酸性的依赖，反应位点更多受到实际亲核性和空间位阻控制。

        4-氨基苯酚同时含有氨基和酚羟基。经典Mitsunobu条件通常利用酚羟基的酸性形成O-烷基化产物；BEHT体系则主要得到N-烷基化产物，分离收率为66%。[1]

        含有碱性胺和酸性磺酰胺的底物中，BEHT也优先在碱性、亲核性较强的胺氮上发生烷基化。酰肼底物则优先在亲核性较强的氮原子上反应。

        这些结果说明，BEHT体系中的化学选择性并不单独由官能团pKₐ决定，而是由亲核性、位阻、溶剂化及活化醇的反应性共同控制。

6.2 其他亲核试剂

BEHT的主要研究目标是普通胺直接取代醇，但原论文还验证了其他亲核试剂：

这说明BEHT能够扩展至C—N、C—C、C—O、C—S和碳—卤键的形成，但不同亲核试剂具有不同的反应条件和立体化学结果。[1]

7 代表性合成应用

7.1 以甲醇为甲基来源的N-甲基化

甲醇的羟基离去能力较弱，通常不能直接作为高效甲基化试剂。BEHT可以活化甲醇，使二级胺通过S_N2取代形成N—CH₃键：

R₂NH + CH₃OH

—BEHT、DIPEA→ R₂N—CH₃

原论文中，二级胺与甲醇在室温下反应2小时，以72%的收率得到N-甲基化产物。[1]

该过程属于亲核取代型N-甲基化，不经过甲醛亚胺或亚胺鎓中间体，也不需要氢化物还原剂，因此与还原胺化和借氢型N-甲基化具有不同的反应过程。

7.2 连续烷基化与环化

        一级胺第一次与醇反应后生成二级胺；该二级胺仍具有亲核性，可以继续与另一分子活化醇发生反应。原论文利用这一性质完成了连续胺烷基化，并获得三级胺。

当底物同时含有两个位置适当的羟基时，反应还可按照以下顺序进行：

第一次分子间胺化

→ 第二个羟基被BEHT活化

→ 新形成的胺发生分子内进攻

→ 含氮杂环

研究人员使用二醇、胺、2.5当量BEHT和2.5当量DIPEA进行一锅反应，以67%的收率构建四氢异喹啉骨架。[1]

该实例表明，BEHT介导的醇胺化不仅可用于单一官能团替换，也可嵌入串联反应，用于含氮环状骨架构建。

7.3 氯吡格雷的手性C—N键构建

        氯吡格雷是一种含手性中心的噻吩并吡啶类抗血小板药物。原论文以商业可得的对映体富集醇和胺为原料，通过BEHT介导的取代一步形成关键C—N键。

该反应以90%的分离收率得到（S）-(+)-氯吡格雷，对映专一性超过99%。[1]

        该实例证明了BEHT在复杂手性C—N键构建中的合成可行性。其工业应用仍需结合试剂成本、溶剂回收、含磷副产物处理和产品分离方式进行评价。

8 实验条件与方法限制

        BEHT介导的醇胺化需要根据醇的结构、胺的亲核性和目标产物选择反应条件。原论文的模型反应提供了具有参考价值的条件，但不能作为所有底物的统一操作方案。

8.1 反应条件需要根据底物调整

        原论文模型反应中，加入1当量N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）可明显提高产物收率。1,2-二氯乙烷和二氯甲烷能够兼顾反应效率与对映专一性；乙腈和N,N-二甲基甲酰胺虽然仍可获得一定转化，但立体化学保持程度明显下降。模型反应升温至45 ℃后，分离收率由83%提高至89%，对映专一性仍大于99%。[1]

        这些结果说明，手性底物的条件筛选不能只比较转化率或分离收率，还需要测定产物的立体组成。位阻较大的仲醇和手性苄位仲醇尤其需要分别评价反应效率与对映专一性。

        叠氮化物、氰化物和卤化物等阴离子亲核试剂采用不同条件。使用无机盐时，需要控制水分，并可通过15-冠-5提高盐在有机溶剂中的溶解性。[1]

8.2 一级胺可能发生二次烷基化

一级胺与活化醇反应后生成二级胺，生成的二级胺仍可继续参与烷基化：

RNH₂ + R′OH

—BEHT→ RNHR′

RNHR′ + R′OH

—BEHT→ RN(R′)₂

        原论文在部分位阻较小的伯醇反应中观察到双烷基化副产物，并通过增加醇、BEHT和DIPEA用量，有意制备了双烷基化产物。[1]

        制备二级胺时，需要控制醇和BEHT的用量，并监测三级胺副产物；制备对称三级胺时，则可利用连续烷基化过程。对于不对称三级胺，还需要控制两次烷基化的先后顺序和底物比例。

8.3 化学计量使用与后处理

        BEHT不是催化剂，而是以接近化学计量的方式参与醇活化。原论文模型反应通常使用1.2当量BEHT，连续双取代和分子内环化则使用更高当量。[1] 化学计量膦试剂、偶氮试剂及其副产物处理也是传统Mitsunobu反应放大应用中的主要限制。[4]

        该方法可以直接使用一级胺和二级胺，减少受保护含氮前体的引入以及后续脱保护或还原步骤，但仍会产生含磷和含肼基副产物。反应放大时，需要综合考虑：

① BEHT及碱的用量；

② 含磷副产物的分离；

③ 剩余胺和胺盐的去除；

④ 溶剂使用与废物处理；

⑤ 目标产物是否适合萃取、结晶或色谱纯化。

9 BEHT介导醇胺化、经典Mitsunobu反应对照、立体化学评价与实验条件相关代表化学品分类及科研应用

表1 BEHT制备、经典Mitsunobu反应与副产物对照相关产品

表2 BEHT反应碱、溶剂筛选与离子对调节相关产品

表3 代表性醇底物、普通胺及化学选择性研究相关产品

表4 含氧和卤素亲核试剂、杂环产物与药物应用相关产品

表5 反应终止、干燥与色谱纯化相关产品

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Bechara, W. S.; Sagamanova, I. K.; Thai-Savard, L.; Dauphinais, M.; Régnier, S.; Noël, C.; Jarvis, S. B. D.; Charette, A. B. Universal Reagent for Mild and Stereospecific Nucleophilic Substitution of Alcohols with Amines. Angewandte Chemie International Edition, 2025, 64, e202420312. DOI: 10.1002/anie.202420312.

[2] Fletcher, S. The Mitsunobu Reaction in the 21st Century. Organic Chemistry Frontiers, 2015, 2, 739–752. DOI: 10.1039/C5QO00016E.

[3] Mitsunobu, O.; Yamada, M. Preparation of Esters of Carboxylic and Phosphoric Acid via Quaternary Phosphonium Salts. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1967, 40, 2380–2382. DOI: 10.1246/bcsj.40.2380.

[4] Beddoe, R. H.; Sneddon, H. F.; Denton, R. M. The Catalytic Mitsunobu Reaction: A Critical Analysis of the Current State-of-the-Art. Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16, 7774–7781. DOI: 10.1039/C8OB01929K.

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