激肽系统是连接组织损伤、炎症反应、血管活性变化与神经兴奋调节的重要分子网络。该系统通过激肽生成、受体分层、离子通道敏化及神经炎症放大，共同参与急性疼痛启动、持续性高敏维持和中枢敏化形成。对其进行系统分析，有助于解释炎症性疼痛、神经病理性疼痛和内脏痛的关键分子基础。

        关键词：激肽系统；缓激肽；B1受体；B2受体；疼痛；神经调控；TRPV1；TRPA1；神经炎症；中枢敏化

一、激肽系统的组成与功能框架

1.1 激肽系统的基本组成

（1）激肽系统由前体、生成酶、活性肽和降解酶共同构成

        激肽系统的上游包括高分子激肽原和低分子激肽原，中游包括血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶，下游则包括缓激肽、赖氨酸缓激肽及其代谢肽。与此同时，血管紧张素转换酶、氨肽酶和中性内肽酶等降解系统持续限制激肽信号的作用时间和扩散范围。因此，激肽系统并非单一配体—受体结构，而是一个高周转、强时相性、强局部性的短寿命信号网络。

（2）激肽系统兼具炎症、血管和神经调节属性

        缓激肽最早因其血管扩张和通透性增强作用而受到关注，但在疼痛研究中，其更重要的意义在于能够直接作用于伤害感受神经元，并进一步推动神经元高反应状态、炎症介质释放和局部神经免疫重塑。也正因如此，激肽系统在病理条件下并不只是炎症附属通路，而是疼痛网络中的重要组织者。

1.2 B1受体与B2受体的分工构成激肽系统的时相基础

（1）B2受体更偏向基础表达和急性反应

        B2受体通常在正常组织中组成型表达，是缓激肽和赖氨酸缓激肽的主要作用受体。其激活后可快速引起血管舒张、局部水肿、神经末梢敏化和即时疼痛反应，因此更常对应损伤后早期致痛和急性炎症期神经兴奋。

（2）B1受体更偏向诱导型和持续性病理状态

        B1受体多在炎症因子、组织损伤、感染刺激和神经损伤背景下被诱导上调，主要识别去精氨酸代谢肽。与B2受体相比，B1受体更常参与持续性高敏、神经病理性疼痛和慢性炎症中的长期痛觉维持。

1.3 激肽生成与失活之间的平衡决定疼痛网络的放大阈值

（1）生成增强可迅速把局部损伤转化为神经输入

        当局部组织受损、接触系统激活、蛋白酶环境改变或炎症反应增强时，激肽原向活性激肽的转化显著增加。这种变化的病理意义不在于介质数量本身，而在于它能把组织层面的损伤信息迅速转译为可被神经系统识别和放大的输入信号。

（2）降解不足会延长激肽致痛窗口

        ACE等降解酶不仅参与血管活性肽代谢，也决定激肽信号能持续多久。在降解效率下降或生成速度超过清除速度时，缓激肽及其代谢肽的作用时间延长，局部伤害感受器更容易维持高兴奋状态，从而推动外周敏化向持续化发展。

表1 激肽系统在疼痛网络中的关键组成与作用层级

二、外周伤害感受器中的激肽致痛网络

2.1 激肽系统是组织损伤后最早期的致痛放大器之一

（1）激肽释放可迅速将损伤信息转化为神经兴奋信号

        当局部组织受到机械损伤、炎症刺激、感染侵袭或缺血再灌注影响时，激肽系统常在极早期被激活。缓激肽一旦生成，能够快速作用于外周伤害感受神经末梢，使原本处于静息或低敏状态的感觉神经元更容易放电。这里最关键的并不是是否产生疼痛感觉，而是神经末梢是否被推入了一个更容易被机械、热和化学刺激共同激活的状态。

（2）激肽的核心致痛意义在于降低阈值而非单纯产生刺激

        从分子网络角度看，激肽并不是简单地增加一个额外致痛配体，而是把局部神经系统的反应阈值整体下移。也正因如此，激肽系统常常不是独立完成全部疼痛效应，而是与前列腺素、细胞因子、ATP、质子、神经生长因子等多种介质共同作用，形成损伤后迅速建立的高敏微环境。

2.2 激肽受体通过离子通道敏化重塑神经元兴奋性

（1）B2受体激活首先改变的是神经元内信号转导环境

        缓激肽与B2受体结合后，可启动G蛋白偶联的PLC、PKC、PKA、MAPK等信号通路，使感觉神经元内Ca2+动员增强，膜蛋白磷酸化状态改变，最终促使多类痛觉相关离子通道更易开放。因此，激肽受体的真正作用不只是接收信息，而是迅速重构感觉神经元的电生理背景。

（2）TRPV1与TRPA1是激肽系统最重要的下游放大器之一

        在疼痛研究中，TRPV1和TRPA1常被视为炎症性高敏的重要执行器，而激肽系统恰恰是它们的关键上游调节者。缓激肽可通过PKC等路径增强TRPV1的热敏和化学敏感性，也可促进TRPA1介导的炎症性刺激响应。换言之，激肽系统把局部炎症信号转译为离子通道更容易被激活，从而实现痛觉放大。

（3）电压门控钠通道和钙通道也会被纳入激肽敏化网络

        除了TRP通道之外，激肽信号还可影响NaV和CaV等通道的开放概率或表达状态，使动作电位更容易被触发和维持。这一层面尤其重要，因为它决定了局部伤害感受器兴奋不会只停留在受体被激活这一阶段，而是进一步被转化为更高频率、更持续的神经放电输出。

2.3 激肽系统通过血管和免疫环境进一步扩大致痛范围

（1）血管通透性变化重塑局部致痛微环境

        缓激肽能够促进血管扩张和通透性增加，使血浆蛋白外渗、局部水肿形成，并为炎症细胞募集创造条件。对疼痛而言，这种血管效应的意义并不是单纯造成肿胀，而是在组织间隙内形成一个更利于前列腺素、细胞因子和蛋白酶累积的环境，从而使局部神经末梢持续暴露于促痛刺激中。

（2）外周感觉神经元不是终端接收者，而是神经源性炎症的参与者

        当伤害感受器被激肽系统激活后，感觉神经元本身可参与局部神经源性炎症放大，促使血管反应、免疫细胞迁移和炎症介质释放进一步增强。这样一来，激肽系统形成的就不是单一受体效应，而是血管—免疫—神经末梢三方共同参与的外周痛觉放大环。

三、脊髓与脑内疼痛调控中的激肽网络

3.1 激肽系统参与脊髓背角兴奋性放大

（1）激肽相关信号可增强脊髓背角的突触传递

        持续性外周激肽输入并不会停留在感觉末梢层面，而会推动脊髓背角痛觉回路的兴奋性增强。激肽系统可促进谷氨酸能传递放大，提高背角神经元对外周输入的响应强度，从而使原本有限的刺激在脊髓层面被进一步放大为持续性痛觉输出。

（2）这意味着激肽系统是外周敏化与中枢敏化之间的桥梁

        若仅把激肽系统理解为外周炎症介质，就会低估它在慢性疼痛形成中的作用。更准确地说，激肽系统能够把局部损伤信息持续送入脊髓，并通过突触放大使脊髓网络进入高反应性状态，因此它是连接局部损伤和中枢放大的过渡性节点。

3.2 背根神经节中的受体重塑决定持续性高敏的输入背景

（1）神经损伤后B1受体更容易在背根神经节中上调

        在神经损伤、慢性炎症和糖尿病相关代谢异常背景下，背根神经节神经元对激肽系统的敏感性常出现重构，尤其是B1受体的诱导性上调。其结果是同样强度的外周激肽刺激能够引发更强的神经元反应，更容易形成自发痛、异位放电和机械痛敏。

（2）B1受体在这里更像维持器而不是起动器

        与B2受体偏向急性启动不同，背根神经节中的B1受体重塑更贴近持续性异常输入的维持。这一差异解释了为什么炎症性疼痛早期和慢性神经病理性疼痛阶段对激肽受体的依赖并不完全相同。

3.3 脑内神经调控中激肽系统更偏向炎症和应激相关效应

（1）激肽信号可影响脑内炎症和神经网络可塑性

        在更高层级的神经调控中，激肽系统并不像在外周和脊髓那样直接对应致痛，而更偏向参与神经炎症、血脑屏障状态变化和局部网络兴奋性重排。因此，在头痛、脑损伤后高敏和炎症相关中枢不适状态中，激肽系统仍具有机制价值。

（2）其意义在于把疼痛调控与更广泛的中枢应激网络连接起来

        这提示激肽系统并不仅仅是局部疼痛放大因子，也可能在情绪应激、自主神经波动和神经炎症共同参与的状态中发挥更系统性的神经调节作用。

四、激肽系统与胶质细胞及神经炎症的耦合

4.1 激肽系统对胶质细胞的影响决定了疼痛慢性化的深度

（1）星形胶质细胞和小胶质细胞可被纳入激肽放大网络

        一旦激肽受体相关信号进入胶质细胞层面，其意义就不再局限于瞬时致痛。胶质细胞活化可引发Ca2+变化、MAPK级联和炎症因子释放，从而形成对神经元兴奋性的持续支持。这使得疼痛状态由单纯神经元高反应转变为神经元与胶质共同维持的异常网络。

（2）胶质参与使疼痛从可逆反应转向可维持状态

        急性疼痛常可随着损伤修复而减退，但一旦胶质细胞被卷入，脊髓和中枢局部环境就可能维持在慢性炎症和高兴奋背景下。这也是慢性疼痛较难仅通过单一外周止痛策略逆转的重要机制之一。

4.2 激肽系统与炎症因子之间形成正反馈

（1）炎症因子能进一步诱导B1受体表达

        TNF-α、IL-1β等炎症因子可以促进B1受体表达上升，使激肽系统的持续性作用能力增强。也就是说，免疫系统先把激肽网络放大，而激肽网络再反过来增强疼痛和神经炎症。

（2）正反馈闭环是慢性高敏的重要病理基础

        当激肽释放、B1受体诱导、TRP通道敏化、胶质活化和脊髓兴奋性增强形成闭环时，疼痛就不再只是损伤的被动结果，而会演变为一种能够自我维持的病理网络状态。

表2 激肽系统在不同疼痛阶段中的网络偏移

五、不同疼痛类型中的激肽网络差异

5.1 炎症性疼痛

（1）炎症痛更突出B2受体主导的急性敏化

        在炎症性疼痛中，缓激肽快速释放和B2受体激活通常构成最早期致痛轴。这一阶段的特点是起效快、局部性强、与血管反应和组织水肿密切相关。

（2）炎症持续后，B1受体的重要性逐渐上升

        随着炎症因子和代谢性激肽产物积累，B1受体表达升高，会使疼痛由急性刺激反应逐渐转入持续性高敏状态。因此，炎症痛内部本身就存在受体主导权由B2向B1偏移的过程。

5.2 神经病理性疼痛

（1）激肽系统在神经病理性痛中更偏向维持性异常

        在神经病理性疼痛中，激肽系统的意义不主要体现在起始刺激，而主要体现在持续性敏化和异常放电维持。尤其是B1受体、TRPA1、NaV通道和神经炎症耦合，共同决定了神经损伤后痛觉异常能否长期存在。

（2）这也解释了其干预难点

        因为神经病理性疼痛并不只依赖激肽受体本身，还涉及离子通道重塑、胶质激活和中枢可塑性，因此单一激肽受体阻断很难在所有慢性痛模型中表现出充分效果。

5.3 内脏痛和血管相关痛觉异常

（1）激肽系统在内脏痛中兼具平滑肌、血管和神经三重意义

        内脏痛并不完全等同于体表炎症痛，其形成通常伴随牵张、痉挛、局部缺血和通透性变化。激肽系统恰好能够同时参与这三类过程，因此在肠道、膀胱和血管相关疼痛中都具有较强解释力。

（2）其独特之处在于把组织微环境变化直接转化为感觉异常

        这类疼痛中，激肽系统往往承担把组织化学环境转译为神经兴奋的角色，因此其意义不仅是炎症介质，更是内脏感觉异常的重要桥梁分子。

六、相关研究常用产品

表3 激肽系统在疼痛与神经调控研究中的常用小分子与功能分子表

表4 激肽系统研究常用酶与蛋白工具表

        激肽系统在疼痛与神经调控中的作用，本质上体现为一个由外周生成、受体分层、离子通道敏化、神经炎症放大和中枢网络重塑共同构成的连续过程。其研究价值在于揭示局部损伤信号如何被转化为持续性神经高敏与慢性疼痛网络。

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