1. 吡啶氧化脱芳构化与杂原子官能化限制

1.1 吡啶脱芳构化的合成价值

        吡啶和哌啶广泛存在于药物分子、天然产物及其他生物活性分子中。吡啶脱芳构化能够直接利用稳定、易获得的芳香杂环，在降低环系不饱和度的同时形成新的官能团和立体中心，是构建官能化哌啶的重要策略。[1,2]

        经典吡啶脱芳构化主要建立在芳环氢化以及活化吡啶鎓的亲核加成基础上。近年来，金属催化、光化学和不对称脱芳构化等方法进一步扩大了反应类型，但大量方法仍以形成C—H键或C—C键为主要目标。相比之下，在破坏吡啶芳香性的同时直接建立C—O、C—N等杂原子键的方法相对有限。[1,2]

        这一差异使多官能化哌啶的合成经常需要先建立碳骨架，再逐步进行氧化或含氮官能团转化。若能直接从吡啶进入含氧二氢吡啶，再利用残余不饱和键继续官能化，可以显著改变这类杂环的合成顺序。

1.2 芳香性与烯烃氧化反应之间的矛盾

        普通烯烃能够通过四氧化锇（OsO₄）二羟基化、金属催化环氧化等成熟方法建立C—O键。吡啶中的π电子则属于芳香共轭体系的一部分，相应双键不能简单按照孤立烯烃处理。

        脱芳构化需要破坏芳香稳定化作用，同时还要避免底物或产物发生非选择性氧化。单纯提高氧化剂活性可能伴随吡啶氮氧化、侧链氧化以及脱芳构化产物继续反应等问题。

        生物催化研究表明，部分含氮芳杂环能够发生双加氧反应；对于吡啶环，实验通常观察到羟基吡啶产物，而相应二氢吡啶顺式二醇被认为会快速消除并重新芳构化。2024年Siddiqi等也将这类中间体的稳定性列为建立吡啶氧化脱芳构化方法的核心困难之一。[1,3,7]

由此形成两个连续问题：

芳香吡啶如何转化为能够接受常规烯烃氧化的结构；氧化完成后，如何在不重新芳构化的条件下释放并利用含氧二氢吡啶。

研究采用N-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮（N-methyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione，MTAD）介导的暂时脱芳构化同时处理这两个问题。[1]

2. MTAD光诱导对位环加成与暂时脱芳构化

2.1 MTAD形成可继续氧化的双环烯烃

MTAD属于三唑啉二酮类高活性亲π试剂，也可作为亲芳烃试剂（arenophile）参与芳香体系的光化学脱芳构化。[4,5]

Sarlah团队此前建立的亲芳烃试剂脱芳构化体系包含三个连续步骤：

芳香底物

↓ 亲芳烃试剂光环加成

非芳香双环烯烃

↓ 烯烃官能化

官能化双环中间体

↓ 环逆转

官能化非芳香产物

        2016年的亲芳烃试剂介导芳烃二羟基化已经证明，可见光激发的小分子亲芳烃试剂能够与普通芳烃发生对位环加成，使原本属于芳香体系的π键转化为可进行烯烃反应的局域化C=C键。[4,5] 2020年的研究又将这一模式扩展至芳烃环氧化物和氧杂七元环的合成。[6]

        2024年的吡啶研究延续了这一反应设计，但吡啶的电子性质与普通芳烃明显不同，因此初始MTAD环加成成为决定方法能否成立的关键步骤。[1]

2.2 2位取代是有效光环加成的重要结构条件

        研究者首先考察不同吡啶底物与MTAD的光反应。未取代吡啶不能有效发生目标对位环加成；进一步筛选表明，吡啶2位存在取代基是促进MTAD [4+2]光环加成的重要结构条件。[1]

        研究随后以2-苯基吡啶作为模型底物。在低温可见光条件下，2-苯基吡啶与MTAD形成非芳香双环环加成物。模型优化中，2-苯基吡啶相对于MTAD使用3倍量时反应效果较好，降低吡啶用量会延长反应时间并降低产率。[1]

        这一结果限定了目前方法的主要底物类型：反应能够覆盖多种2位取代吡啶，但未取代吡啶的光环加成反应性不足。

2.3 暂时性环加成提供可安装、可移除的共价活化结构

        MTAD形成的环加成结构并非最终产物的一部分。该共价结构可在后续官能化完成后通过逆环加成（cycloreversion）移除；这一过程不表示吡啶与MTAD在反应条件下形成简单、快速的热力学平衡。

        MTAD在整个反应中的结构作用可以分为三个阶段：

        这种模式与常见的N-烷基化或N-酰基化吡啶鎓活化不同。起始2位取代吡啶无需预先制备吡啶鎓盐，但反应过程中仍经历明确的暂时共价活化和脱芳构化。[1]

3. 双环烯烃的顺式二羟基化

3.1 光环加成与二羟基化的一锅反应

        MTAD光环加成后，原始吡啶芳香π体系已经转化为构象受限的非芳香双环烯烃。后续氧化针对这一局域化C=C键进行，而不是直接氧化芳香吡啶。

        研究将光环加成与二羟基化设计为两步一锅过程。模型体系采用OsO₄催化二羟基化，N-甲基吗啉-N-氧化物（N-methylmorpholine N-oxide，NMO）作为共氧化剂，并使用丙酮/水反应介质。[1]

        与此前普通芳烃的亲芳烃试剂二羟基化相比，吡啶来源的双环中间体需要重新优化氧化条件。柠檬酸是其中的重要变量：不加入柠檬酸时未检测到目标二羟基化产物，使用2当量柠檬酸获得较好的反应结果；反应浓度、温度和OsO₄用量同样影响产率。[1]

        优化条件下，2-苯基吡啶来源的二羟基化产物3a以58%分离收率获得，并表现为单一构造异构体和单一非对映异构体。[1]

3.2 双环结构与氧化选择性

        MTAD环加成生成的双环烯烃具有受限构象，双键两个反应面处于不同的空间环境。实验中研究范围内的二羟基化产物均以单一构造异构体和单一非对映异构体形成，这一实验结果与双环结构对氧化面选择性的控制相一致。[1]

因此，MTAD形成的结构同时具有两项作用：

①暂时切断吡啶的芳香π体系，使局域化烯烃氧化成为可能；

②建立构象受限的双环环境，为后续二羟基化提供明显的区域和非对映选择性。

3.3 二羟基化底物范围

两步一锅二羟基化能够适用于多种2位取代吡啶。原始研究覆盖的主要结构类型包括：[1]

        研究还进行了放大实验，相应底物在较大规模反应中仅出现轻微的收率下降。[1]

        这些结果表明，在已考察的反应条件和底物范围内，2位取代与有效光环加成密切相关；芳基上的多种吸电子或卤素取代基，以及部分烷基、烷氧基和酯官能团能够与后续氧化条件兼容。

4. 环氧化与吡啶环氧化物—1,4-氧氮杂七元环体系

4.1 Mn催化环氧化提供第二条氧化路径

MTAD双环烯烃除顺式二羟基化外，还能够进行环氧化。

研究采用锰催化体系，以高氯酸锰(II)、吡啶甲酸和过乙酸完成双环烯烃的环氧化。优化体系中的锰催化剂负载量明显高于此前普通芳烃环氧化研究，典型条件使用约25 mol%的高氯酸锰(II)。[1,6]

作者提出，高催化剂负载量可能与两个因素有关：

1. 吡啶来源双环烯烃的环氧化本身较困难；

2. 光环加成后残留的过量吡啶可能与锰中心发生竞争配位。

4.2 环氧化底物范围与化学选择性

环氧化路线成功获得了十余种吡啶环氧化物。可接受的底物包括：

①2-苯基吡啶及多种含氯、硝基或氰基取代的2-芳基吡啶；

②2,2′-联吡啶和2,3′-联吡啶；

③多种2-烷基吡啶；

④2-甲氧基吡啶及其取代衍生物。[1]

对于联吡啶底物，光环加成以及随后的环氧化均选择发生在符合反应要求的2位取代吡啶环。

        研究中的环氧化产物均表现为单一构造异构体和anti相对构型的非对映异构体，模型双环环氧化物的结构还通过X射线晶体学进行了确认。整个过程中没有观察到吡啶氮的N-氧化。[1]

        2-异丙基吡啶显示出一项明确的化学选择性限制：光激发MTAD能够与其侧链发生竞争性苄位C—H胺化。含有类似易反应C—H位点的底物需要同时考虑MTAD自身的光化学反应性。[1]

        原研究指出，与此前需要5～6步的吡啶环氧化物合成路线相比，该亲芳烃试剂策略缩短了制备过程，并扩大了可考察的底物范围。[1]

4.3 吡啶环氧化物不是吡啶N-氧化物

环逆转以后获得的吡啶环氧化物（pyridine oxide）与常见的吡啶N-氧化物属于完全不同的结构类型。

4.4 吡啶环氧化物与1,4-氧氮杂七元环的价键异构平衡

        芳烃环氧化物与氧杂七元环之间能够发生价键异构化。Sarlah团队2020年的研究利用亲芳烃试剂策略建立芳烃环氧化物和氧杂七元环的合成方法。[6]

吡啶体系中形成相应关系：

吡啶环氧化物 ⇌ 1,4-氧氮杂七元环（1,4-oxazepine）

这一过程属于价键异构化，涉及环氧结构与七元杂环之间的σ键和π键重新组织，并非普通的质子迁移型互变异构。[1,6]

        两种价键异构体具有不同的反应位点，使同一个脱芳构化产物能够进入不同的后续反应。

        例如，6-苯基吡啶-3,4-环氧化物无需纯化即可与亚硝基苯反应，形成双环羟胺衍生物；随后经N—O键还原和胺缩醛（aminal）结构还原，可获得氨基羟基化哌啶。另一种5-甲氧基-7-苯基-1,4-氧氮杂七元环则能够通过氢解转化为部分还原的二氢-1,4-氧氮杂七元环。[1]

5. MTAD环逆转与多官能化哌啶构建

5.1 顺式二醇需要先稳定化再移除MTAD结构

        完成二羟基化以后，若直接释放游离二氢吡啶顺式二醇，产物容易发生消除和重新芳构化。研究因此先将双环顺式二醇转化为缩丙酮保护体（acetonide），再进行温和环逆转。[1]

主要过程为：

MTAD双环顺式二醇

↓ 缩丙酮保护

受保护双环二醇

↓ 脲唑部分水解

↓ 过氧化镍介导环逆转

二氢吡啶顺式二醇缩丙酮衍生物

该方法成功应用于多个代表性二醇底物。

        6-甲基-2-甲氧基吡啶来源的二羟基化产物对纯化尤其敏感，研究没有先对该产物进行常规分离，而是直接转化为缩丙酮保护体后继续环逆转。这一实验处理避免了敏感中间体在分离过程中发生芳构化。[1]

        环逆转之后得到的二氢吡啶顺式二醇缩丙酮衍生物仍不适合常规后处理、纯化或长期保存，但能够立即进入后续官能化反应。因此，这类结构的合成价值主要体现在原位生成和连续利用，而不是作为稳定中间体长期储存。

5.2 还原形成二羟基化哌啶

多种二氢吡啶顺式二醇能够直接使用硼氢化钠（NaBH₄）还原，得到相应的二羟基化哌啶6a、6b和6f。[1]

整个结构变化可以表示为：

2位取代吡啶 → MTAD暂时脱芳构化 → 顺式二羟基化 → 环逆转 → 烯键还原 → 二羟基化哌啶

氧官能团在芳香杂环脱芳构化阶段一次建立，而不是在饱和哌啶形成后分别进行C—H氧化。

5.3 不同还原和亲核加成条件形成不同官能化模式

        使用三氟乙酸（trifluoroacetic acid，TFA）和三乙基硅烷组成的离子型还原体系，可以由二氢吡啶顺式二醇得到单羟基化亚胺产物7。[1]

        二氢吡啶顺式二醇5a还能够在三甲基硅基三氟甲磺酸酯（trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate，TMSOTf）存在下与格氏试剂反应，生成双加成产物8。作者提出，该转化可能经过连续的 S_N2′取代和亚胺加成过程。[1]

        这些反应显示，氧化脱芳构化得到的二氢吡啶并不是简单的还原中间体。残留双键和含氮结构仍可继续发生离子型还原或C—C键形成，使一次脱芳构化进一步转化为多个立体中心和官能团。

5.4 亚硝基环加成进一步建立C—N键

二氢吡啶顺式二醇缩丙酮衍生物还能与亚硝基苯发生高区域选择性和高非对映选择性的环加成。

相应双环产物可通过CuCl介导N—O键裂解或氢解进一步得到官能化哌啶9和10。[1]

这一路径首先通过氧化脱芳构化建立C—O键，再利用剩余的不饱和结构形成新的含氮官能团，使一个简单吡啶骨架连续转化为同时含有多个C—O和C—N键的饱和杂环。

5.5 MTAD来源结构也可通过还原裂解利用

MTAD结构不一定需要通过环逆转完整移除。

研究者还建立了另一条路线：缩丙酮保护的双环中间体4a或4h经氢化铝锂（LiAlH₄）处理，再经Raney Ni处理，可以得到氨基羟基化哌啶11和12。[1]

MTAD来源结构存在两种不同的后续处理方式：

6. 底物范围、化学选择性与方法限制

该方法已经证明亲芳烃试剂策略能够从吡啶直接进入顺式二醇、环氧化物及多官能化哌啶，但实验结果同时给出了清晰的适用条件。

7. 现有结构限制产生的后续研究方向

（1）降低对2位取代的依赖

初始MTAD光环加成是目前扩大底物范围的主要限制步骤之一。改变亲芳烃试剂的电子性质、立体结构或激发态特征，可用于检验未取代吡啶以及不同取代模式吡啶的环加成可行性。

（2）扩大后续烯烃官能化类型

目前研究已经验证顺式二羟基化和环氧化。若其他烯烃官能化能够兼容MTAD双环中间体并允许后续环逆转，则卤化、氨基羟基化、二胺化、硼化等反应类型具有进一步检验价值。

这一方向的核心条件是：目标反应能否选择性作用于MTAD双环中间体，并且形成的官能团能否耐受后续环逆转。

（3）建立对映选择性控制

现有反应表现出很高的构造选择性和非对映选择性，说明双环中间体能够有效区分两个反应面，但产物总体仍缺少对映选择性控制。

手性亲芳烃试剂、手性氧化催化剂或其他不对称诱导方式能否进一步控制绝对构型，需要针对初始环加成和后续烯烃氧化分别进行验证。

（4）缩短敏感中间体的存在时间

二氢吡啶顺式二醇及其保护衍生物稳定性有限。将环逆转与还原、亲核加成或环加成直接串联，可降低敏感中间体的累积浓度，并减少分离步骤。

8. MTAD介导吡啶氧化脱芳构化相关代表化学品：底物、氧化/环逆转体系与下游官能化试剂

表1. 吡啶底物与结构反应性研究

表2. 二羟基化、环氧化与逆环加成相关代表性辅助试剂

表3. 二氢吡啶及环氧化产物的还原、C—C/C—N成键与衍生化试剂

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参考文献

[1] Siddiqi Z.; Bingham T. W.; Shimakawa T.; Hesp K. D.; Shavnya A.; Sarlah D. Oxidative Dearomatization of Pyridines. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2358–2363. DOI: 10.1021/jacs.3c13603.

[2] Escolano M.; Gaviña D.; Alzuet-Piña G.; Díaz-Oltra S.; Sánchez-Roselló M.; del Pozo C. Recent Strategies in the Nucleophilic Dearomatization of Pyridines, Quinolines, and Isoquinolines. Chem. Rev. 2024, 124, 1122–1246. DOI: 10.1021/acs.chemrev.3c00625.

[3] Boyd D. R.; Sharma N. D.; Modyanova L. V.; Carroll J. G.; Malone J. F.; Allen C. C. R.; Hamilton J. T. G.; Gibson D. T.; Parales R. E.; Dalton H. Dioxygenase-Catalyzed cis-Dihydroxylation of Pyridine-Ring Systems. Can. J. Chem. 2002, 80, 589–600. DOI: 10.1139/V02-062.

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[6] Siddiqi Z.; Wertjes W. C.; Sarlah D. Chemical Equivalent of Arene Monooxygenases: Dearomative Synthesis of Arene Oxides and Oxepines. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10125–10131. DOI: 10.1021/jacs.0c02724.

[7] Garrett M. D.; Scott R.; Sheldrake G. N.; Dalton H.; Goode P. Biotransformation of Substituted Pyridines with Dioxygenase-Containing Microorganisms. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2710–2715. DOI: 10.1039/B606113C.

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