引言

         亲核芳香取代反应是构建芳基C–C键以及芳基C–O、C–N、C–S和C–P键的重要方法，广泛用于药物、农用化学品和功能材料的合成。

         经典亲核芳香取代反应通常适用于带有硝基、氰基、羰基等吸电子基团的芳基卤化物。对于不含明显吸电子基团的电子中性芳烃，以及带有烷基、烷氧基或氨基等供电子基团的富电子芳烃，亲核取代通常较难进行。其主要原因是，经典反应路径需要形成带负电荷的Meisenheimer中间体，而电子中性和富电子芳环难以稳定这一中间体。

         日本东北大学、岩手大学等机构的研究团队使用叔丁基-P4型磷腈超强碱t-Bu-P4作为催化剂，实现了不同电子性质氟芳烃的亲核取代。研究范围涵盖缺电子、电子中性和富电子氟芳烃，所用亲核试剂则包括碳、氧、氮、硫和磷亲核试剂[1]。

         机理研究表明，模型反应主要通过协同式亲核芳香取代（concerted nucleophilic aromatic substitution，CSNAr）路径进行。该路径不形成稳定的Meisenheimer中间体，而是使C–Nu键形成与C–F键断裂在同一个基本反应步骤中进行[1,2]。

         t-Bu-P4在这一过程中发挥了多重作用：它首先生成具有较高反应性的亲核阴离子；质子化后的t-Bu-P4形成体积较大、与阴离子相互作用较弱的阳离子，并参与芳基氟活化；反应体系中的4 Å分子筛则有助于捕获反应生成的氟化氢，从而支持催化循环。

         关键词： t-Bu-P4；磷腈超强碱；亲核芳香取代；协同式亲核芳香取代；氟芳烃；Meisenheimer中间体；弱离子对；阴离子活化；C–F键转化；后期官能化

1 经典SNAr为什么偏爱缺电子芳烃

1.1 经典SNAr经历加成和消除两个步骤

亲核芳香取代（nucleophilic aromatic substitution）简称SNAr。

经典加成–消除型SNAr可表示为：

         Ar–F + Nu⁻ → [Ar(F)(Nu)]⁻ → Ar–Nu + F⁻

其中：

· Ar–F表示氟芳烃；

· Nu⁻表示亲核阴离子；

· [Ar(F)(Nu)]⁻表示Meisenheimer中间体；

· Ar–Nu表示亲核取代产物；

· F⁻表示氟离子。

         第一步中，亲核试剂进攻与氟原子相连的芳环碳，即ipso碳，形成带负电荷的环己二烯基中间体。第二步中，氟离子离去，芳环恢复芳香性。

         形成Meisenheimer中间体时，芳环原有的芳香电子结构发生明显改变，新增的负电荷需要由芳环和取代基共同稳定。硝基、氰基和羰基等吸电子基团位于反应位点的邻位或对位时，  可以通过诱导效应和共轭作用分散负电荷，因此有利于经典SNAr进行[2]。

1.2 电子中性和富电子芳环为什么较难反应

         电子中性芳环缺少能够稳定Meisenheimer中间体的强吸电子基团。带有烷基、烷氧基或氨基等供电子基团的芳环电子密度较高，既不利于亲核试剂向芳环进攻，也不利于稳定亲核加成后形成的负电荷。

         因此，经典SNAr的底物范围与其分步反应机理直接相关。反应越依赖稳定的Meisenheimer中间体，对芳环吸电子基团的要求通常越明显。

2 协同式SNAr改变了什么

2.1 成键和断键在同一个基本步骤中进行

         在协同式亲核芳香取代中，亲核试剂接近与氟原子相连的芳环碳时，新的C–Nu键逐渐形成，原有的C–F键同时逐渐断裂。

其简化过程可表示为：

         Ar–F + Nu⁻ → [Ar···Nu···F]‡ → Ar–Nu + F⁻

         符号“‡”表示过渡态。

         这里的“协同”是指成键和断键属于同一个基本反应步骤，不表示两个化学键在过渡态中以完全相同的程度形成或断裂。

经典SNAr与CSNAr的主要差异如下：

         协同式路径并不表示芳环在反应过程中完全不发生电子结构变化。亲核试剂向芳环转移电子时，过渡态仍会出现电荷重新分布，芳香性也会有所减弱。区别在于，反应没有经过一个稳定的、负电荷较集中的Meisenheimer中间体[1,2]。

2.2 反应设计重点从中间体稳定转向过渡态调控

经典SNAr主要依靠吸电子基团稳定Meisenheimer中间体。在本研究的t-Bu-P4催化体系中，协同式取代过渡态的形成主要涉及两个相互配合的因素：

         1. 亲核阴离子具有足够的亲核反应性；

         2. C–F键断裂过程中逐渐增加的负电荷得到适当稳定。

         t-Bu-P4及其质子化产物分别参与亲核阴离子和芳基氟的活化，使协同过渡态的形成在能量上较为有利。

3 t-Bu-P4如何活化亲核试剂

3.1 强碱性使前亲核试剂发生去质子化

         t-Bu-P4属于电中性的磷腈型布朗斯特（Brønsted）超强碱。其磷腈骨架能够分散质子化后形成的正电荷，因此具有较强的去质子化能力[3]。

对于带有可脱除质子的前亲核试剂H–Nu，酸碱平衡可表示为：

         t-Bu-P4 + H–Nu ⇌ [t-Bu-P4H]⁺[Nu]⁻

其中：

· H–Nu表示前亲核试剂；

· Nu⁻表示去质子化后形成的亲核阴离子；

· [t-Bu-P4H]⁺表示质子化的t-Bu-P4。

         在研究论文的C–C键构建反应中，烷基腈作为前亲核试剂。t-Bu-P4从腈基邻位的α-碳上夺取质子，生成α-氰基碳负离子，该阴离子随后进攻氟芳烃[1]。

该反应中的碳亲核试剂不是游离氰离子CN⁻，而是由烷基腈去质子化形成的α-氰基碳负离子。

3.2 生成阴离子不等于得到高反应性阴离子

         阴离子的反应性不仅取决于自身结构，还受到对阳离子和溶剂化作用的影响。

         当阴离子与金属阳离子紧密结合时，负电荷受到较强稳定，阴离子向芳环提供电子的能力可能随之降低。质子化t-Bu-P4形成的[t-Bu-P4H]⁺体积较大，正电荷分散在磷腈骨架中，与对阴离子之间的结合相对较弱。

         研究人员采用密度泛函理论（density functional theory，DFT）、自然能量分解分析和非共价相互作用分析，对[t-Bu-P4H]⁺离子对与钾离子/18-冠-6离子对进行了比较。

         计算结果表明，[t-Bu-P4H]⁺与模型阴离子之间的相互作用弱于[K(18-冠-6)]⁺与同一阴离子之间的相互作用。[t-Bu-P4H]⁺离子对中阴离子部分的最高占据分子轨道（highest occupied molecular orbital，HOMO）能级也相对较高，说明该阴离子较容易向芳基底物提供电子[3]。

         在4-氟联苯与2-苯基丙腈的模型反应中，使用20 mol% t-Bu-P4时得到91%的目标产物；使用相同摩尔量的叔丁醇钾/18-冠-6时，产率为5%[3]。

         这一差异说明，能否完成去质子化并不是决定反应结果的唯一因素。去质子化后形成何种离子对，同样会影响阴离子的亲核反应性。

4 质子化t-Bu-P4如何参与芳基氟活化

         t-Bu-P4夺取质子后形成的[t-Bu-P4H]⁺并非完全作为旁观阳离子存在。

         DFT计算得到的过渡态结构显示，[t-Bu-P4H]⁺上的N–H基团可以与氟芳烃的氟原子形成N–H···F相互作用。与此同时，亲核阴离子从芳环碳的一侧接近反应位点[1]。

这一排列产生两种相互配合的作用：

         ①Nu⁻向芳环碳提供电子，并逐渐形成新的C–Nu键；

         ②[t-Bu-P4H]⁺与氟原子相互作用，稳定C–F键断裂过程中逐渐增加的负电荷。

相应的作用关系可表示为：

[t-Bu-P4H]⁺···Nu⁻

→ 较弱离子配对

→ Nu⁻保持较高亲核性

[t-Bu-P4H]⁺···F–Ar

→ N–H···F相互作用

→ 协助芳基氟进入取代过渡态

         计算还表明，[t-Bu-P4H]⁺与氟原子的相互作用能够降低芳基氟中与亲核进攻相关的受体轨道能量，使亲核阴离子向芳环转移电子较为有利[1]。

         与叔丁醇钾/18-冠-6体系的比较表明，芳基氟活化并不能单独解释t-Bu-P4体系的反应表现。综合计算结果表明，t-Bu-P4能够同时活化亲核阴离子和芳基氟；其中，较弱离子配对所产生的阴离子活化作用，是其表现出较高反应性的更关键因素[1,3]。

5 t-Bu-P4催化循环如何进行

5.1 总体反应

对于带有可脱除质子的前亲核试剂H–Nu，总体反应可表示为：

Ar–F + H–Nu → Ar–Nu + HF

反应条件包括t-Bu-P4催化剂、4 Å分子筛和加热。

5.2 亲核阴离子生成

催化循环首先发生酸碱平衡：

t-Bu-P4 + H–Nu ⇌ [t-Bu-P4H]⁺[Nu]⁻

t-Bu-P4从前亲核试剂中夺取质子，形成亲核阴离子Nu⁻和质子化催化剂[t-Bu-P4H]⁺。

5.3 协同式亲核取代

亲核阴离子进攻与氟相连的芳环碳，C–Nu键形成与C–F键断裂在同一个基本反应步骤中进行：

[t-Bu-P4H]⁺[Nu]⁻ + Ar–F

→ [协同过渡态]‡

→ Ar–Nu + [t-Bu-P4H]⁺F⁻

该反应式用于概括协同取代后离子和质子的总体关系，不表示[t-Bu-P4H]⁺F⁻一定作为可分离的稳定中间体存在。

5.4 质子转移与催化剂再生

论文提出了两条可能的后续质子转移路径。

路径一：

[t-Bu-P4H]⁺ + F⁻ ⇌ t-Bu-P4 + HF

路径二：

F⁻ + H–Nu ⇌ HF + Nu⁻

第一条路径再生中性的t-Bu-P4；第二条路径生成下一轮反应所需的亲核阴离子。两条可能路径都涉及氟离子、前亲核试剂和质子化催化剂之间的质子转移[1]。

5.5 4 Å分子筛有助于降低氟化氢积累

         在4-氟联苯与2-苯基丙腈的模型反应中，使用20 mol% t-Bu-P4、甲苯和80 ℃条件反应18小时。未加入4 Å分子筛时，目标产物收率为39%；加入4 Å分子筛后，收率提高至91%[1]。

         作者将这一差异主要归因于4 Å分子筛对氟化氢的捕获。HF在体系中积累时，会质子化并消耗碱性催化剂，降低有效t-Bu-P4的浓度。分子筛减少酸性含氟物种的积累，降低HF积累有利于维持有效催化剂浓度并支持催化循环。

6 哪些证据支持协同式反应路径

6.1 计算中未找到稳定的Meisenheimer中间体

         研究团队对氟苯与2-苯基丙腈生成的碳负离子模型进行了DFT计算。

         研究人员尝试寻找经典加成–消除路径中的Meisenheimer中间体，但在所采用的模型和计算条件下没有获得相应的稳定结构。计算得到的反应路径经过一个协同式过渡态，由反应前复合物直接连接至取代产物[1]。

         内禀反应坐标计算也支持亲核成键和氟离去属于同一个基本反应步骤。这些结果表明，所研究模型更符合CSNAr路径。

         这一结论针对论文采用的模型反应和计算条件。不同底物的过渡态结构可能存在差异，分步机理与协同机理之间也可能表现出一定的连续性[2]。

6.2 Hammett分析显示过渡态存在负电荷积累

         研究人员比较了不同对位取代氟芳烃的反应速率。Hammett相关性分析得到正反应常数ρ = +2.9，说明亲核取代过渡态中的芳环出现了一定程度的负电荷积累[1]。

         进一步的自然布居分析（natural population analysis，NPA）表明，负电荷不仅分布于芳环，也分布于正在离去的氟原子和亲核碳上。这种较分散的负电荷分布不同于负电荷主要集中于芳环的典型Meisenheimer结构[1]。

         因此，CSNAr降低了反应对强吸电子基团的依赖，但芳环电子性质仍会影响反应速率和所需条件。

6.3 过渡态仍保留明显的芳香特征

         NICS计算显示，在所研究模型中，协同过渡态的芳香性相较氟苯反应物有所减弱，但仍保留明显的芳香特征[1]。

         CSNAr并不是使芳环在反应过程中完全保持不变，而是通过连续的电子重排，在不形成稳定Meisenheimer中间体的情况下完成C–Nu键形成和C–F键断裂。

7 底物范围揭示了哪些反应规律

7.1 氟芳烃不再局限于强缺电子底物

论文考察的氟芳烃覆盖了不同电子性质，包括：

         ①带有氰基、三氟甲基、酮、酯、酰胺、砜或磺酰胺等基团的缺电子氟芳烃；

         ②氟苯、氟联苯和氟代萘等电子中性氟芳烃；

         ③带有烷基、烷氧基、含硫基团或含氮供电子基团的富电子氟芳烃；

         ④部分含氮或含硫的氟代杂芳烃。

         这些结果表明，在论文测试范围内，底物不需要均带有经典SNAr所依赖的邻位或对位强吸电子基团[1]。

         芳环电子性质仍会影响反应速率、产率和反应温度。该方法降低了对强吸电子活化的依赖，但没有消除不同底物之间的反应性差异。

7.2 亲核试剂涵盖碳、氧、氮、硫和磷类型

论文展示的亲核试剂包括：

         · 碳亲核试剂： 烷基腈去质子化形成的α-氰基碳负离子；

         · 氧亲核试剂： 醇类；

         · 氮亲核试剂： 胺类及部分含氮杂环；

         · 硫亲核试剂： 硫醇；

         · 磷亲核试剂： 膦类。

         这些反应分别用于构建芳基C–C、C–O、C–N、C–S和C–P键[1]。

         不同亲核试剂的酸性、空间位阻和阴离子稳定程度存在差异，单独比较前亲核试剂的酸解离常数pKₐ，不能充分预测反应结果。

部分前亲核试剂虽然容易发生去质子化，但所形成阴离子的负电荷受到较强共振稳定，实际亲核性可能较低。评估亲核试剂时，需要综合考虑：

         ①前亲核试剂的去质子化难度；

         ②阴离子的共振稳定程度；

         ③阴离子的空间位阻；

         ④阴离子与对阳离子的结合方式；

         ⑤溶剂和反应温度。

7.3 氟原子在该体系中具有特定作用

         芳基C–F键具有较高键能，但SNAr反应速率并不只取决于C–F键的直接断裂难度。C–F键具有较强极化，氟原子还可以与[t-Bu-P4H]⁺形成N–H···F相互作用，从而参与协同过渡态的稳定。

         氯苯和溴苯在相同类型条件下不能简单替代氟苯，说明该反应不是对所有芳基卤化物均适用的一般取代过程[1]。

         当底物同时含有氟和氯、溴或碘时，部分反应可以选择性转化C–F键，并保留其他C–X键。保留下来的卤素可以作为后续交叉偶联或其他官能团化反应的合成位点。

8 后期官能化与方法适用性

         研究团队将该方法用于带有芳基氟反应位点的薄荷醇、胆固醇和α-生育酚衍生物，以及布南色林的后期官能化，表明复杂分子中的芳基氟位点可以转化为新的碳取代结构[1]。

         这类后期官能化能够在保留复杂分子主体骨架的情况下改变局部取代基，可用于制备结构类似物、开展构效关系研究和扩展化合物库。

         这些实例属于方法学可行性验证。不同复杂分子中的酸性官能团、热敏感结构和空间位阻可能改变反应结果，具体底物仍需进行条件筛选。

         论文中的模型反应通常使用10–20 mol%的t-Bu-P4、4 Å分子筛和加热条件。不同底物所需条件差异较大。部分碳、硫和磷亲核试剂可以在相对较低温度下反应，而某些醇类和含氮亲核试剂需要160–200 ℃。

         该反应依赖活性阴离子的形成。水分、酸性官能团和其他质子性成分可能消耗t-Bu-P4，或改变有效亲核阴离子的浓度。因此，底物结构、含水量、分子筛状态、溶剂和温度均会影响反应表现。

9 这项研究带来的反应设计启示

9.1 改变反应路径可以扩大底物范围

         经典SNAr受到Meisenheimer中间体稳定性的限制。t-Bu-P4体系通过协同成键与脱氟，降低了对稳定中间体的依赖，从而使部分电子中性和富电子氟芳烃能够参与亲核取代。

         当一种反应受到中间体稳定性限制时，除增强底物活化外，还可以调整成键与断键的相对进程，使反应经过不同的过渡态和能量路径。

9.2 碱的作用不能仅用碱性强弱描述

         t-Bu-P4具有较强的去质子化能力，其质子化产物还能形成相对较弱的离子对。

前者影响亲核阴离子能否生成，后者影响阴离子生成后能否保持较高亲核性。因此，评价有机碱时，除酸碱平衡外，还应考虑：

         ①共轭酸的分子体积和电荷分布；

         ②阳离子与阴离子的结合强度；

         ③阴离子的溶剂化状态；

         ④离子配对对阴离子轨道能量的影响。

9.3 碱的共轭酸也可以参与底物活化

         在该反应中，t-Bu-P4去质子化前亲核试剂后形成的[t-Bu-P4H]⁺继续参与反应，通过N–H···F相互作用协助芳基氟进入取代过渡态。

         碱催化反应中的共轭酸不一定只是旁观离子。其空间结构、氢键供体能力和离子配对特征均可能影响反应路径。

9.4 副产物处理影响催化循环

         4 Å分子筛使模型反应收率由39%提高至91%，说明氟化氢管理对催化循环具有显著影响[1]。

         催化反应的效率不仅由成键步骤的能垒决定，也受到催化剂再生过程的影响。对于生成酸、盐或强配位副产物的体系，副产物捕获剂可以成为反应设计的重要组成部分。

10 t-Bu-P4催化协同式亲核芳香取代相关化学品分类及科研应用

         说明：以下产品包括原论文直接使用或比较的催化剂、添加剂、底物、亲核试剂、溶剂和后处理试剂，也包括依据原文反应类型列出的结构相关扩展产品。相关产品可用于反应条件筛选、底物范围研究、离子配对与机理比较、C–F键选择性转化、复杂分子后期官能化及产物分析。扩展产品不代表均已在原论文条件下获得有效转化。

表1 核心催化剂、碱体系、离子对调控与后处理试剂

表2 反应溶剂与体系介质

表3 氟芳烃底物、电子效应与选择性研究相关产品

表4 碳亲核试剂前体与氧亲核试剂

表5 氮亲核试剂

表6 硫亲核试剂与磷亲核试剂

         注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Shigeno M, Hayashi K, Sasamoto O, Hirasawa R, Korenaga T, Ishida S, Nozawa-Kumada K, Kondo Y. Catalytic Concerted SNAr Reactions of Fluoroarenes by an Organic Superbase. Journal of the American Chemical Society, 2024, 146: 32452–32462. DOI: 10.1021/jacs.4c09042.

[2] Rohrbach S, Smith A J, Pang J H, Poole D L, Tuttle T, Chiba S, Murphy J A. Concerted Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions. Angewandte Chemie International Edition, 2019, 58: 16368–16388. DOI: 10.1002/anie.201902216.

[3] Sasamoto O, Korenaga T, Shigeno M. Molecular Transformations Catalyzed by Organic Superbases—Evaluation of the Anion-Activation Effect of the Phosphazene Base t-BuP4—. SENAC, 2025, 58(2): 1–4.

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