引言

        苯环能够限制分子构象、控制取代基方向，并通过疏水作用、π–π相互作用或阳离子–π相互作用参与靶点结合，因此广泛存在于药物分子中。但在部分先导化合物中，芳香环也可能与脂溶性偏高、晶体堆积紧密、溶解度不足或氧化代谢有关。

双环[1.1.1]戊烷（bicyclo[1.1.1]pentane，BCP）是一种刚性笼状碳骨架。1,3-二取代BCP能够保持与对位二取代苯环相近的取代基出口方向，同时去除芳香π体系，并改变分子的长度、形状、表面性质和代谢暴露。

        BCP能够成为重要药物化学砌块，还与其合成方法的发展密切相关。[1.1.1]螺桨烷（[1.1.1]propellane）的特殊中心成键使自由基、亲核试剂和有机金属试剂能够较快构建1,3-二取代BCP；羧酸、胺、卤素和有机硼等官能团则使BCP能够接入酰胺化、交叉偶联和自由基反应等常用合成路线。

BCP的药物化学价值主要来自三个方面：

① 能够在一定程度上替代对位二取代苯环的空间支撑作用；

② [1.1.1]螺桨烷可通过应变释放反应快速形成BCP骨架；

③ 桥头官能团为后续分子连接和结构扩展提供反应位点。

1 BCP替代对位苯环的结构依据

1.1 对位苯环在药物分子中的主要作用

        对位二取代苯环的两个取代键近似向相反方向伸展，能够将两个分子片段保持在相对固定的位置。在许多分子中，苯环主要发挥刚性连接作用，而不一定直接参与芳香相互作用。

其主要功能包括：

① 控制两个药效团的相对方向；

② 保持两个连接片段之间的距离；

③ 减少柔性连接链的构象数量；

④ 填充结合位点中的疏水空间；

⑤ 通过芳香共轭调节取代基的电子性质。

当苯环主要承担方向控制和刚性间隔作用时，1,3-二取代BCP具有较明确的替代研究价值。

1.2 BCP保留了什么，又改变了什么

        1,3-二取代BCP的两个取代基分别连接在两个桥头碳上，两个取代键的出口方向近似呈180°排列，与对位二取代苯环的取代方向相似。

        两者的尺寸并不相同。BCP两个桥头碳C1和C3之间的距离约为1.85 Å，苯环对位碳C1和C4之间的距离约为2.8 Å。该数据反映的是骨架原子之间的距离；实际分子中两个末端基团之间的距离还取决于连接键和取代基结构。[3]

1.3 BCP替换较适合哪些结构

BCP较适合用于原苯环主要发挥以下作用的分子：

① 作为两个药效团之间的刚性间隔单元；

② 保持两个取代基近似反向伸展；

③ 提供疏水体积，但不形成关键芳香相互作用；

④ 构成可能发生芳香氧化或苄位氧化的结构区域；

⑤ 与较强晶体堆积或较高局部平面性有关。

        当苯环直接参与π–π堆积、阳离子–π作用、电子共轭或严格的空间定位时，BCP替换可能降低活性。BCP引起的连接距离缩短也可能使两端药效团偏离原有结合位置，需要结合靶点结构、构象分析和匹配分子对实验进行评价。

2 药物化学研究如何验证BCP的替代价值

2.1 早期BCP生物电子等排体研究

        1996年，Pellicciari等报道了（S）-（+）-2-（3′-羧基双环[1.1.1]戊基）甘氨酸。该化合物是（S）-（4-羧基苯基）甘氨酸的BCP类似物，并表现出代谢型谷氨酸受体1（metabotropic glutamate receptor 1，mGluR1）拮抗活性。[1]

        这一研究表明，当原苯环主要承担刚性连接和空间定位作用时，BCP能够将两个桥头取代基置于靶点可以识别的位置。

2.2 γ-分泌酶抑制剂中的BCP替换

2012年，Stepan等将γ-分泌酶抑制剂BMS-708,163中的中心对位二取代氟苯环替换为1,3-二取代BCP。

所得BCP类似物具有以下特点：

① 酶抑制活性与原苯环化合物相近；

② 水溶性明显提高；

③ 被动膜渗透性提高；

④ 在小鼠中的最大血药浓度和血药浓度—时间曲线下面积约提高4倍。[2]

        这一结果说明，在该分子中，中心苯环的芳香π体系并不是维持活性的主要因素，而BCP仍能将两侧结构片段保持在靶点可容纳的位置。骨架替换同时改变了溶剂化、脂溶性、固态性质和膜渗透行为。

        不同化合物对BCP替换的响应并不相同。水溶性取决于水合能力、离子化状态和晶格能；膜渗透性受到脂溶性、极性表面积、氢键和构象影响；代谢稳定性还与整个分子在代谢酶中的结合方式有关。

2.3 BCP替换需要同时评价活性和性质

BCP类似物不能仅根据酶活性或单项溶解度数据进行判断。较完整的匹配分子对研究通常包括以下指标：

BCP替换的作用是改变多个相互关联的分子参数，其优势需要通过具体化合物的实验结果确认。

3 [1.1.1]螺桨烷为何能够快速形成BCP

3.1 [1.1.1]螺桨烷的中心成键特征

        [1.1.1]螺桨烷与BCP具有相同的五碳主体框架，但两个桥头碳之间还存在特殊的跨环中心成键。

        传统路易斯结构将其表示为一条桥头碳—桥头碳键。理论计算表明，该中心区域具有明显的σ–π电子离域，其成键特征与普通烷烃中的碳—碳σ键存在差异。[4]

[1.1.1]螺桨烷的反应性与以下因素有关：

① 三个小环构成较高的骨架张力；

② 中心区域具有特殊的电子离域；

③ 加成过程可形成较稳定的外向碳—碳键或碳—杂原子键；

④ 生成的BCP自由基或有机金属中间体能够继续与第二反应组分反应。

[1.1.1]螺桨烷双官能团化的一般过程

3.2 自由基应变释放反应

        自由基加成是制备1,3-双官能团BCP的重要方法。第一自由基加成至[1.1.1]螺桨烷后形成桥头取代的BCP自由基，随后通过原子转移、夺氢、自由基偶联或过渡金属捕获形成第二个桥头键。[3,5]

下式中的BCP表示双环[1.1.1]戊烷骨架。

自由基加成的一般反应过程

其中，R·可以由以下试剂或前体产生：

① 烷基卤化物；

② 羧酸及其氧化还原活性衍生物；

③ 含氮自由基前体；

④ 含硫或含氟自由基前体；

⑤ 有机硼化合物；

⑥ 其他能够产生碳自由基的底物。

        如果BCP自由基未被及时捕获，它可能继续加成另一分子[1.1.1]螺桨烷，形成含多个BCP单元的低聚物。自由基浓度、底物比例、捕获试剂反应性和反应物极性均会影响产物选择性。

3.3 有机金属试剂加成

        格氏试剂能够向[1.1.1]螺桨烷发生亲核型加成，形成BCP有机镁中间体。该中间体可以直接与亲电试剂反应，也可以经过转金属化后参与交叉偶联。[3]

格氏试剂参与的BCP双官能团化

BCP有机镁中间体可与以下反应组分连接：

① 二氧化碳；

② 醛和酮；

③ 卤化试剂；

④ 硼试剂；

⑤ 烯丙基亲电试剂；

⑥ 芳基或杂芳基偶联底物。

        该路线适合建立BCP与烷基、芳基或杂芳基之间的碳—碳键。有机金属试剂对水、氧和部分亲电官能团较敏感，具体应用需要结合底物结构和反应条件选择。

4 官能团接口如何决定BCP砌块的用途

BCP骨架控制分子的形状和连接方向，桥头官能团决定其可以参与哪些后续反应。

具有实际合成价值的BCP砌块通常具备以下特征：

① 反应位点明确；

② 能够以固体或浓度可控的溶液形式保存和使用；

③ 可参与成熟的成键反应；

④ 两端官能团可以选择性或分步修饰；

⑤ 合成路线具有克级或更大规模的制备基础。

4.1 羧酸、酯和胺接口

羧酸和胺是药物化学中应用较广的连接官能团，可以用于形成酰胺、脲、磺酰胺和其他含氮结构。

BCP-1,3-二羧酸是制备多类BCP砌块的重要通用中间体。

2021年，Ripenko等利用[1.1.1]螺桨烷与2,3-丁二酮进行流动光化学反应，在一天内制备约1 kg的1,3-二乙酰基BCP，随后通过卤仿反应获得多克级BCP-1,3-二羧酸。该二酸还被转化为醇、胺、氨基酸和三氟硼酸盐等砌块。[6]

BCP-1,3-二羧酸的制备路线

        该路线先形成可较大规模制备的二酮，再利用羧酸官能团进行多方向转化，为BCP酸、胺和氨基酸砌块提供了共同来源。

4.2 卤素和有机硼接口

        桥头卤代BCP可参与自由基反应、金属—卤素交换和过渡金属催化偶联。有机硼BCP则可以参与Suzuki–Miyaura偶联、氧化、胺化和自由基偶联。

        2018年，Caputo等报道了1-卤代-3-取代BCP的合成。该方法利用三乙基硼引发烷基卤化物与[1.1.1]螺桨烷的原子转移自由基加成，在较温和条件下获得同时含碳取代基和卤素接口的BCP产物。[5]

        2024年，Ripenko等进一步报道了烷基碘化物与[1.1.1]螺桨烷的流动光化学反应。在所报道的条件下，该反应不另加催化剂、引发剂或添加剂，并可在毫克、克和公斤级实施。[8]

BCP碘化物的流动光化学制备

产物中的R基团构成一个已确定的桥头取代基，碘原子保留为第二个可继续转化的反应位点。所得BCP碘化物可进一步进行：

① 金属—卤素交换后与亲电试剂反应；

② 光氧化还原自由基反应；

③ 铜、镍或其他过渡金属催化偶联；

④ 羧化、硼化、还原或氘代反应。

这类卤代BCP适合从同一中间体出发制备一系列1,3-二取代衍生物。

4.3 异双官能团和差异化反应接口

两个桥头带有相同官能团的BCP通常需要选择性单反应或保护基控制。带有两个不同官能团的BCP则可以按照预定顺序连接不同分子片段。

常见组合包括：

① 一端为胺，另一端为羧酸或酯；

② 一端为卤素，另一端为羧酸或酯；

③ 一端为保护胺，另一端为游离胺；

④ 一端为有机硼，另一端为卤素；

⑤ 两个位置带有反应性不同的离去基团。

        2025年报道的碘代BCP甲基噻蒽鎓试剂同时含有噻蒽鎓甲基反应位点和BCP桥头碘。两个官能团具有不同的反应方式，可以先在噻蒽鎓甲基位置进行亲核取代，再利用桥头碘进行金属化、自由基反应或交叉偶联。[9]

        该试剂扩展的是含亚甲基连接单元的BCP结构，不等同于传统的1,3-桥头异双官能团BCP，但同样体现了通过差异化接口进行分步修饰的设计思路。

5 制备方式如何影响BCP的实际应用

5.1 [1.1.1]螺桨烷的操作特点

        [1.1.1]螺桨烷具有较高挥发性，通常以醚类溶液形式保存和使用。在适当条件下，其溶液可以保存一定时间，但较大规模使用仍需要关注以下问题：

① 溶剂挥发引起的浓度变化；

② 活性中间体的转移和计量；

③ 低温制备过程中对水和氧的控制；

④ 储存时间对反应重复性的影响；

⑤ 放大反应中的传热、混合和安全管理。[3]

5.2 连续流按需生成

        2021年，Donnelly和Baumann建立了[1.1.1]螺桨烷的连续流制备方法。所得溶液无需分离即可进入后续BCP官能团化反应，通量最高达到8.5 mmol/h，并用于克级BCP砌块制备。[7]

连续流方式的主要作用包括：

① 减少挥发性中间体的瞬时持有量；

② 缩短生成、转移和使用之间的时间；

③ 改善混合和传热；

④ 在与后续光化学反应串联时，提高照射均匀性；

⑤ 便于将螺桨烷生成与后续反应串联。

        BCP二酸、卤代物和差异化双接口试剂的发展，使研究人员可以从通用中间体出发进行后期结构扩展，不再需要为每一种BCP类似物重新建立完整的骨架合成路线。

6 如何判断BCP是否适合具体药物设计

BCP替换需要同时考虑原苯环的作用、骨架尺寸变化和可采用的合成路线。

在缺少靶点复合物结构时，可以先制备苯环化合物与BCP类似物的匹配分子对，并同时比较以下指标：

① 生化和细胞活性；

② 水溶性和脂水分配系数；

③ 被动渗透性和外排比；

④ 肝微粒体稳定性和代谢位点；

⑤ 血浆蛋白结合和体内药代动力学；

⑥ 熔点、晶型和其他固态性质。

6.1 BCP合成正在向桥位取代结构扩展

[1.1.1]螺桨烷加成适合制备单取代和1,3-二取代BCP，但桥位取代和高度取代BCP的合成较为复杂。

近年来发展的无螺桨烷路线可按主要成键机理概括为：

① 分子内双自由基偶联；

② 卡宾介导的环扩张；

③ 基于两电子极性过程的断键与关环。

这些方法主要用于构建传统螺桨烷加成不易获得的1,2-取代、桥位取代和多取代BCP。1,3-二取代BCP仍是目前药物化学应用和商品砌块开发中相对成熟的结构类型。[10]

7 BCP苯环替代、应变释放官能团化与合成接口研究相关代表化学品分类及科研应用

表1 核心前体、关键中间体与官能团化试剂

表2 羧酸、酯、卤素、有机硼及含氟双环[1.1.1]戊烷砌块

表3 胺、氨基酸及保护型双环[1.1.1]戊烷砌块

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参考文献

[1] Pellicciari R, Raimondo M, Marinozzi M, Natalini B, Costantino G, Thomsen C. (S)-(+)-2-(3′-Carboxybicyclo[1.1.1]pentyl)-glycine, a structurally new group I metabotropic glutamate receptor antagonist. Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(15): 2874–2876. DOI: 10.1021/jm960254o.

[2] Stepan A F, Subramanyam C, Efremov I V, et al. Application of the bicyclo[1.1.1]pentane motif as a nonclassical phenyl ring bioisostere in the design of a potent and orally active γ-secretase inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(7): 3414–3424. DOI: 10.1021/jm300094u.

[3] Shire B R, Anderson E A. Conquering the synthesis and functionalization of bicyclo[1.1.1]pentanes. JACS Au, 2023, 3(6): 1539–1553. DOI: 10.1021/jacsau.3c00014.

[4] Sterling A J, Dürr A B, Smith R C, Anderson E A, Duarte F. Rationalizing the diverse reactivity of [1.1.1]propellane through σ–π delocalization. Chemical Science, 2020, 11(19): 4895–4903. DOI: 10.1039/D0SC01386B.

[5] Caputo D F J, Arroniz C, Dürr A B, et al. Synthesis and applications of highly functionalized 1-halo-3-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes. Chemical Science, 2018, 9(23): 5295–5300. DOI: 10.1039/C8SC01355A.

[6] Ripenko V, Vysochyn D, Klymov I, Zhersh S, Mykhailiuk P K. Large-scale synthesis and modifications of bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-dicarboxylic acid. The Journal of Organic Chemistry, 2021, 86(20): 14061–14068. DOI: 10.1021/acs.joc.1c00977.

[7] Donnelly K, Baumann M. A continuous flow synthesis of [1.1.1]propellane and bicyclo[1.1.1]pentane derivatives. Chemical Communications, 2021, 57(23): 2871–2874. DOI: 10.1039/D0CC08124H.

[8] Ripenko V, Sham V, Levchenko V, et al. Light-enabled scalable synthesis of bicyclo[1.1.1]pentane halides and their functionalizations. Nature Synthesis, 2024, 3: 1538–1549. DOI: 10.1038/s44160-024-00637-y.

[9] Bai Z, Wang Z, Wong T H F, Ritter T. Thianthrenium-enabled modular synthesis of bicyclo[1.1.1]pentanes. Nature Synthesis, 2025, 4: 1161–1169. DOI: 10.1038/s44160-025-00821-8.

[10] Liu C, Li W, Li R, Merchant R R, Kanda Y, Qin T. Propellane-free access to bicyclo[1.1.1]pentanes. Nature Communications, 2026, 17: 477. DOI: 10.1038/s41467-026-68309-3.

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