引言

        金属/光氧化还原协同催化（metallaphotoredox catalysis）将光氧化还原过程与过渡金属催化结合。光催化剂吸收可见光后参与单电子转移，自由基由此生成并进入镍等过渡金属催化的成键过程。这类反应可以在较温和的温度下实现传统方法较难完成的键构建，因此具有绿色化学应用潜力。

        溶剂仍是这类反应不可忽略的组成部分。2024 年，Pfizer 的 Joseph Bohlke 等在 ACS Sustainable Chemistry & Engineering 报道了金属/光氧化还原催化中的可持续溶剂研究，以脱羧芳基化和交叉亲电偶联为两个代表反应，重新考察光催化剂、溶剂以及连续化条件。[1]

        研究分别得到以乙酸异丙酯（isopropyl acetate，IPAc）和丙酮为反应介质的替代条件。这个结果提出了一个实际工艺开发中的关键问题：

        溶剂指南能够筛选健康、安全和环境属性较合适的候选溶剂，但候选溶剂能否真正替代原溶剂，还取决于具体反应的化学兼容性和工艺可操作性。

1. 溶剂替换为什么会改变反应结果？

1.1 金属/光氧化还原反应由多个过程共同完成

以 MacMillan、Doyle 等 2014 年报道的脱羧芳基化为例，羧酸与芳基卤化物可以在光氧化还原/镍协同催化条件下形成新的 C(sp³)—C(sp²) 键。[4]

与本文讨论的溶剂作用直接相关，这一反应可以概括为两个相互衔接的过程。

光催化产生碳中心自由基：

光催化剂吸收光子后进入激发态。羧酸在碱作用下形成羧酸盐，羧酸盐随后与激发态光催化剂发生单电子转移（single-electron transfer，SET）：羧酸盐失去一个电子形成羧基自由基，光催化剂同时转变为单电子还原态。原始研究将这一光诱导氧化过程作为碳自由基形成的关键步骤。[4]

可简化表示为：

光催化剂 + 光子 → 激发态光催化剂

RCO₂⁻ + 激发态光催化剂 → RCO₂• + 单电子还原态光催化剂

生成的羧基自由基 RCO₂• 随后脱去二氧化碳，形成碳中心自由基 R•：

RCO₂• → R• + CO₂

其中，RCO₂⁻ 表示羧酸盐，RCO₂• 表示羧基自由基，R• 表示脱羧后形成的碳中心自由基。

镍催化完成 C—C 键构建：

芳基卤化物 Ar—X 进入镍催化过程；光催化产生的碳中心自由基 R• 与镍催化过程汇合，最终形成偶联产物 Ar—R。[4] 原始研究将光催化循环与镍催化循环描述为相互耦合的两个催化过程。

可简化表示为：

Ar—X + R• → 镍催化成键过程 → Ar—R

        这类反应的形成过程涉及光激发、单电子转移、自由基生成以及镍催化成键等相互衔接的步骤。反应过程中还涉及羧酸盐、碱、卤离子、光催化剂及其不同电子状态、镍配合物和自由基等多种化学物种。

        这些物种均处于同一反应介质中。溶剂发生改变时，溶解与溶剂化、离子状态、光诱导电子转移以及镍催化物种所处的化学环境都可能随之变化，这也是金属/光氧化还原反应对溶剂选择较为敏感的化学基础。

1.2 溶剂影响的不只是溶解度

在金属/光氧化还原反应中，溶剂至少涉及四类与反应结果相关的作用。

其中，光催化剂对溶剂环境具有直接响应。

以 Pfizer 研究采用的有机光催化剂2,4,6-三(9H-咔唑-9-基)-5-氯间苯二甲腈（3CzClIPN）为例，飞秒宽带瞬态吸收研究已经观察到，其分子内电荷转移激发态的光谱行为随溶剂环境发生变化。[6]

这意味着光催化剂吸收同样波长的光，并不代表随后发生的激发态弛豫和电子转移过程在所有溶剂中完全相同。

对于镍催化过程，具有配位能力的溶剂还可能参与镍中心周围的配位平衡。实际影响程度取决于镍源、配体、底物和溶剂组成，因此不能通过单一的极性、介电常数或沸点预测最终反应结果。

1.3 产率反映的是多条反应路径竞争后的结果

金属/光氧化还原反应的目标产物通常经历多个连续步骤才能形成，因此一个溶剂对某一个步骤有利，并不等同于整个反应产率一定提高。

例如，碳中心自由基形成以后，需要进入镍催化成键过程。与此同时，体系中还可能发生自由基氢原子转移、还原以及底物脱卤等竞争反应。目标产物的形成取决于：

自由基生成速率 → 镍催化体系捕获和转化自由基的速率 → 目标成键与副反应之间的竞争

溶剂改变其中某一步的反应速率或物种状态后，也会改变整个反应网络中各条路径的相对速率。

实验中观察到的转化率、选择性和产率，是多个反应步骤共同作用后的结果。

2. Pfizer 的两个模型反应为什么得到不同的溶剂选择？

Pfizer 研究中的两个反应都属于金属/光氧化还原协同催化，但自由基产生方式、离子组成和反应副产物并不相同。[1]

2.1 脱羧芳基化：4CzIPN 与 IPAc

脱羧芳基化以羧酸作为自由基前体。

Pfizer 对光催化剂进行重新筛选后，采用有机光催化剂2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈（4CzIPN），并进一步考察适用于工艺开发的反应介质，最终将 IPAc 用于优化条件。[1]

这一反应中存在几项相互关联的要求：

①羧酸需要形成能够发生单电子氧化的羧酸盐；

②光催化剂需要完成有效的光激发和电子转移；

③脱羧形成的碳中心自由基需要进入镍催化成键过程；

④镍催化剂、碱及生成盐需要维持适当的反应状态。

作者同时研究了光强和反应时间，并通过调整光照条件控制脱卤副产物的形成。[1]

IPAc 的应用并不是单独改变一个溶剂名称。溶剂、光催化剂和光照条件共同决定了该反应条件下各过程之间的匹配。

2.2 交叉亲电偶联：3CzClIPN有机光催化剂与丙酮

Pfizer 研究的第二个模型反应是烷基溴化物与芳基溴化物之间的交叉亲电偶联。[1]

这类反应可追溯到 MacMillan 团队 2016 年报道的光氧化还原/镍协同催化方法。该方法使用三(三甲基硅基)硅烷（tris(trimethylsilyl)silane，TTMSS）参与烷基自由基的生成。[5]

其关键自由基生成过程可简化为：

Br⁻ → 光氧化 → Br•

Br• + TTMSS—H → TTMSS•

TTMSS• + R—Br → TTMSS—Br + R•

        首先，溴离子经光氧化形成溴自由基；溴自由基从 TTMSS 中夺取氢原子，生成硅自由基 TTMSS•。随后，硅自由基从烷基溴化物 R—Br 中夺取溴原子，这一过程称为卤原子转移（halogen-atom transfer，XAT），由此生成烷基自由基 R•。[5]

        生成的烷基自由基进一步进入镍催化成键过程，与芳基溴化物来源的芳基片段形成新的 C(sp³)—C(sp²) 键。原始方法的条件优化采用1,2-二甲氧基乙烷（1,2-dimethoxyethane，DME）作为反应溶剂，并对碱等反应参数进行了筛选。[5]

        Pfizer 随后针对这一类交叉亲电偶联重新筛选光催化剂和溶剂，在模型体系中采用2,4,6-三(9H-咔唑-9-基)-5-氯间苯二甲腈（3CzClIPN）作为有机光催化剂，并以丙酮作为反应介质。[1] 3CzClIPN 属于咔唑取代二氰基芳烃类有机光催化剂。

Pfizer 两个模型反应的条件可归纳如下：

        两个反应的自由基前体、自由基形成方式和反应体系组成不同，相应的溶剂要求也存在差异。一个溶剂在某一金属/光氧化还原反应中具有良好反应性能，并不能直接据此判断其适用于其他反应。

3. 为什么小试收率良好仍不足以判断溶剂替代成功？

溶剂筛选首先考察转化率、产率和选择性。这些数据反映的是化学反应能否有效进行。

进入工艺开发后，还需要评价整个反应混合物在反应过程中的物理状态。

3.1 反应液并不是组成固定的溶液

反应开始时能够形成均相体系，反应进行以后仍可能产生：

①无机盐或有机盐；

②溶解度较低的反应副产物；

③催化剂相关固体；

④随组成变化逐渐析出的物质。

因此，同一个溶剂还需要满足另一组要求：

Pfizer 将优化后的脱羧芳基化条件进一步用于小型连续搅拌釜反应器（continuous stirred-tank reactor，CSTR）评价。[1] 此外，先前针对该类交叉亲电偶联的连续流研究发现，2,6-二甲基吡啶鎓溴盐可在流动反应器中累积并造成堵塞。[7]

这类现象说明：较好的小瓶反应收率代表化学可行性，连续运行还需要验证相态、输送和设备操作。

3.2 光化学反应还受到光传递限制

光化学过程需要反应液中的光催化剂实际获得光子。

随着反应尺度、浓度和相态发生变化，反应介质对光的吸收、散射和有效光程也会变化。固体析出除了可能影响输送，还可能改变光在反应体系中的传播。

连续流光化学研究已经表明，从微量批次实验向流动反应器转化时，光源、停留时间、反应器结构和传质条件均需要重新匹配；针对硅自由基介导的交叉亲电偶联，连续流条件可通过专门的高通量筛选进行重新优化。[7]

金属/光氧化还原反应中的溶剂评价同时包含两类问题：

化学问题：反应网络能否有效运行。

工程问题：反应混合物能否在实际设备中稳定运行。

两项评价共同决定候选溶剂的工艺适用性。

4. 溶剂指南和 ICH 分类能够提供哪些信息？

4.1 溶剂指南用于筛选候选物

CHEM21 溶剂指南依据安全、健康和环境（Safety, Health and Environment，SH&E）指标，对常见及新型溶剂进行评价，并给出推荐、存在问题或危害较高等分类。[2]

这类指南可以缩小实验筛选范围，帮助研发人员优先选择属性较合适的溶剂。

具体反应中的转化率、选择性、催化剂稳定性和相态仍需通过实验确定。

4.2 ICH Q3C评价的是药品残留溶剂风险

制药工艺还会参考国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的 Q3C 残留溶剂指南。

按照 ICH Q3C(R9)，本文涉及的主要溶剂分类如下：[3]

ICH 将 Class 2 定义为因固有毒性需要限制的残留溶剂；Class 3 为毒性潜力较低的溶剂。Q3C 的目标是控制药品残留溶剂及相关患者暴露风险。[3]

Class 3反映的是残留溶剂毒理风险维度，并不代表完整的工艺可持续性评价。

工艺可持续性还涉及溶剂实际使用量、反应浓度、萃取和洗涤、溶剂回收、废物流以及能源消耗等因素。

5. 一个候选绿色溶剂应如何评价？

从 Pfizer 的研究可以把溶剂替代过程归纳为四个连续层次。

这四个阶段具有明确的先后关系。

溶剂指南首先降低候选范围；实验筛选进一步确认催化反应是否适用；工艺实验评价反应液在实际操作条件下的行为；最后再结合整个流程判断替代所产生的综合影响。

6. 绿色溶剂替代与金属/光氧化还原协同催化相关代表化学品分类表

表1. 反应溶剂与酸碱调节试剂

表2. 光催化剂、镍催化剂与配体

表3. 脱羧自由基前体、偶联底物与自由基活化试剂

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Bohlke, J.; Armstrong, C.; Knauber, T.; González-Esguevillas, M.; Fernández, D. F. Sustainable Solvents in Metallaphotoredox Catalysis. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2024, 12, 8998–9002. DOI: 10.1021/acssuschemeng.4c03003.

[2] Prat, D.; Wells, A.; Hayler, J.; Sneddon, H.; McElroy, C. R.; Abou-Shehada, S.; Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry, 2016, 18, 288–296. DOI: 10.1039/C5GC01008J.

[3] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q3C(R9): Impurities: Guideline for Residual Solvents. Step 4, 24 January 2024.

[4] Zuo, Z.; Ahneman, D. T.; Chu, L.; Terrett, J. A.; Doyle, A. G.; MacMillan, D. W. C. Merging Photoredox with Nickel Catalysis: Coupling of α-Carboxyl sp³-Carbons with Aryl Halides. Science, 2014, 345, 437–440. DOI: 10.1126/science.1255525.

[5] Zhang, P.; Le, C. C.; MacMillan, D. W. C. Silyl Radical Activation of Alkyl Halides in Metallaphotoredox Catalysis: A Unique Pathway for Cross-Electrophile Coupling. Journal of the American Chemical Society, 2016, 138, 8084–8087. DOI: 10.1021/jacs.6b04818.

[6] Zheng, R.; Cheng, M.; Ma, R.; Schipper, D.; Pichugin, K.; Sciaini, G. Solvent Effects on the Intramolecular Charge Transfer Excited State of 3CzClIPN: A Broadband Transient Absorption Study. Physical Chemistry Chemical Physics, 2024, 26, 1039–1045. DOI: 10.1039/D3CP04975B.

[7] González-Esguevillas, M.; Fernández, D. F.; Rincón, J. A.; Barberis, M.; de Frutos, O.; Mateos, C.; García-Cerrada, S.; Agejas, J.; MacMillan, D. W. C. Rapid Optimization of Photoredox Reactions for Continuous-Flow Systems Using Microscale Batch Technology. ACS Central Science, 2021, 7, 1126–1134. DOI: 10.1021/acscentsci.1c00303.

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