引言

        海藻糖在护肤品中通常作为保湿剂使用，但它的作用并不只是依靠多个羟基吸引水分。

        海藻糖由两个D-吡喃葡萄糖单元构成。两个葡萄糖各自的异头碳C1通过一个氧原子形成α,α-1,1-O-糖苷键，即C1—O—C1连接。两个异头位均被糖苷键占用，使海藻糖没有游离还原端，成为非还原性二糖；分子中其余8个羟基保持游离，可参与水合和氢键作用。

        在含水环境中，海藻糖通过多点氢键参与糖—水网络，影响局部水分子的排列和运动。在水分逐渐减少时，它还可与蛋白质、磷脂极性基团和残余水发生相互作用，并在低水分条件下形成高黏度非晶态基质。

        海藻糖的作用可概括为：α,α-1,1-O-糖苷键和8个游离羟基赋予其非还原性与多点水合能力，动态糖—水氢键网络减慢水合水的重新取向；随着水分减少，海藻糖还可参与界面氢键和残余水保持，从而可能有助于维持皮肤表面及角质层外侧水合环境的相对稳定。

1 海藻糖的分子结构

1.1 两个葡萄糖通过异头位连接

海藻糖的分子式为C₁₂H₂₂O₁₁，相对分子质量为342.30。其系统结构名称为：

α-D-吡喃葡萄糖基 α-D-吡喃葡萄糖苷

结构可简写为：

α-D-Glcp-(1↔1)-α-D-Glcp

        其中，Glcp表示吡喃葡萄糖残基。海藻糖的两个葡萄糖残基均为D-吡喃型，两个异头碳C1均为α构型，并通过一个桥氧原子形成C1—O—C1型O-糖苷键，因此该连接也称为α,α-1,1-O-糖苷键。[1] 海藻糖由两个葡萄糖单元通过α,α-1,1糖苷键连接，是一种非还原性二糖。

1.2 α,α-1,1结构使海藻糖成为非还原糖

        游离葡萄糖可在环状半缩醛结构和开链醛式结构之间转化。开链结构中的羰基可以参与还原反应、非酶促糖基化和褐变反应。

以麦芽糖为例，其糖苷键由第一个葡萄糖的C1连接到第二个葡萄糖的C4，第二个葡萄糖的C1仍保留游离异头羟基，可在环状半缩醛结构与开链结构之间转化，因此麦芽糖具有还原性。海藻糖的两个C1异头位均参与糖苷键形成，没有游离的异头羟基和半缩醛端，不能通过正常的开环平衡形成游离醛基，因此属于非还原性二糖。

这一结构带来三项与护肤配方相关的性质：

        非还原性不代表海藻糖在所有条件下都不发生变化。强酸、高温或海藻糖酶均可使糖苷键水解，但在常见护肤品储存条件下，其化学反应性通常低于带有游离还原端的糖类。

1.3 海藻糖的特点不只是羟基数量

        海藻糖含有8个游离羟基，但单个分子的羟基数量不能直接决定实际保湿能力。

        海藻糖的相对分子质量约为342.30，葡萄糖约为180.16，甘油约为92.09。在相同质量浓度下，甘油的分子数明显多于海藻糖。因此，不能仅根据海藻糖含有较多羟基，就判断其即时吸湿能力强于甘油或普通单糖。

海藻糖的结构特点来自以下组合：

非还原性＋多位点水合＋稳定的糖苷连接＋低水分条件下的非晶形成能力

这组性质使海藻糖不仅能够参与吸湿保湿，还能够在水分减少时对生物分子和膜结构提供一定保护。

2 海藻糖如何调节水分状态

2.1 羟基形成动态糖—水氢键网络

        海藻糖溶解后，分子中的羟基可与水形成氢键。一个水分子可与海藻糖的一个或多个羟基发生作用，也可连接两个不同的海藻糖分子。

其相互作用可表示为：

海藻糖—OH···OH₂···OH—海藻糖

其中的虚线表示氢键。

        这些氢键持续形成、断裂和重新排列。海藻糖不会将水永久固定，而是提高水分子处于糖分子水合环境中的概率，使局部水分状态与纯水有所不同。

2.2 海藻糖会延长周围水分子调整方向和重组氢键的时间

评价糖类水合作用时，需要区分两个概念：

① 水合数量：一个糖分子周围受其影响的水分子数量。

② 水合动力学：这些水分子重新取向、旋转和扩散的速度。

        2022年的宽频介电光谱研究显示，与麦芽糖相比，海藻糖能够增强水分子间的氢键作用，并形成相对均一的水环境，但二者水合数量的差异较小。[2]

        2025年对海藻糖、麦芽糖和蔗糖的比较研究进一步发现，三者在水合数量和水分子重新取向协同性方面未表现出明显的海藻糖特异性差异，但海藻糖周围水分子的重新取向时间较长。[3]

这一过程可表示为：

水分子进入海藻糖水合环境 → 持续交换氢键 → 重新取向时间延长 → 分子尺度的局部水合动力学发生变化 

2.3 海藻糖保湿包含三个层次

3 水分减少时海藻糖如何保护生物结构

3.1 角质层失水伴随结构变化

角质层中的水参与调节角蛋白的柔韧性、天然保湿因子的溶解状态，以及细胞间脂质的头基间距和相态。

随着水分减少，角质层可能发生以下变化：

① 角蛋白水合层变薄，蛋白质之间的相互作用增强。

② 角质细胞柔韧性下降，机械脆性增加。

③ 天然保湿因子的溶解与分布状态发生变化。

④ 细胞间脂质的头基间距、层状结构和相态可能发生变化。

⑤ 皮肤表面出现紧绷、粗糙和脱屑。

        蛋白质和磷脂膜模型研究提示，海藻糖可在失水过程中参与水、蛋白质和脂质之间的氢键网络，从而减小水合环境快速改变所引起的部分结构扰动；其在人体角质层中的实际作用程度仍需验证。

3.2 水替代机制

在充分水合状态下，水分子围绕蛋白质表面的羰基、羟基、氨基和带电基团排列，也与磷脂头基中的磷酸基和羰基形成氢键。

当界面水减少时，磷脂头基间距可能缩小，蛋白质内部或不同蛋白质之间也可能形成新的相互作用。

海藻糖的羟基可在低水分条件下与蛋白质或磷脂的极性基团形成氢键，部分承担原有界面水的作用：

蛋白质或磷脂极性基团 ←氢键→ 海藻糖

        分子动力学研究显示，海藻糖可影响脱水POPC双层的脂质分子占据面积和膜芯流动性，对水替代假说提供部分支持；但含海藻糖的脱水膜并未完全恢复为充分水合膜的结构。[4] 实时干燥实验则显示，在干燥初期，海藻糖主要通过减慢失水并提高残余水含量影响磷脂膜相态。[5]

        水替代是一种部分界面补偿。海藻糖不能恢复水的全部物理和生物功能，也不能使完全脱水的膜与充分水合的膜保持完全相同的状态。

3.3 残余水滞留机制

除直接参与极性界面相互作用外，海藻糖还可以在生物分子附近保留少量界面水。此时，海藻糖并不直接取代全部水分，而是与残余水共同维持极性基团的水合状态。

该结构可表示为：

蛋白质表面 ←氢键→ 残余水 ←氢键→ 海藻糖

分子模拟显示，海藻糖可在蛋白质表面形成局部聚集区，使水替代和残余水滞留同时发生。[6]

两种机制的分工可以概括为：

① 海藻糖直接与极性基团形成氢键，减小脱水前后的界面变化。

② 海藻糖在生物分子周围保留少量水，维持必要的局部水合。

3.4 玻璃态转变与分子运动限制

当海藻糖体系失水至足够低的含水量，或在适当条件下快速冷却时，糖分子可能来不及形成规则晶体，而形成高黏度非晶态结构。

玻璃态转变温度记为Tg，即glass transition temperature。低于Tg时，非晶体系处于分子运动较慢的玻璃态；高于Tg时，体系进入分子运动性较高的橡胶态。

水分减少 → 海藻糖浓度和体系黏度升高 → 分子运动减慢 → 形成高黏度非晶态或玻璃态基质

水是海藻糖非晶体系的重要增塑剂：

水含量升高 → 分子运动性增加 → Tg下降 → 玻璃态稳定性降低

海藻糖进入玻璃态后，可限制蛋白质构象变化、膜脂重排、分子扩散和部分降解反应。海藻糖—水体系中的水扩散行为也会在玻璃态转变附近发生明显变化。[7,8]

需要注意的是，海藻糖也可能发生二水合物向无水晶型的转变，因此非晶化、玻璃化和结晶应分别评价。[9]

3.5 三种机制共同参与低水分保护

海藻糖对蛋白质和膜结构的低水分保护通常可由三类相互补充的机制解释：

界面氢键替代＋残余水滞留＋非晶基质限制分子运动

不同含水阶段对应的主要作用如下：

        普通精华、乳液和面霜含水量较高，海藻糖主要处于溶解状态，以吸湿水合和水分动态调节为主。

        产品涂抹后，随着水分蒸发，局部海藻糖浓度和体系黏度可能升高。但是否形成稳定玻璃态，还取决于海藻糖浓度、环境湿度、薄膜厚度以及甘油、盐类和聚合物等其他成分。

        玻璃化机制在冻干粉、低水活度制剂和含蛋白质活性物的固态体系中具有更直接的意义。

4 海藻糖与皮肤屏障

4.1 基础作用首先来自角质层水合

        外用海藻糖首先分布于产品形成的水性薄膜、皮肤表面及可能到达的浅层角质层。在这些区域，海藻糖可与水和亲水性基团形成动态氢键，并可能缓冲水分蒸发过程中局部水合环境的快速变化。

其基础作用包括：

① 参与皮肤表面及浅层角质层的局部水合网络。

② 延缓表面薄膜和角质层外侧水分状态的快速改变。

③ 减少逐渐失水引起的紧绷和脆性增加。

④ 改善复合保湿体系中的糖—水相互作用。

        海藻糖能否以足够浓度通过角质层到达活体表皮，需要根据具体配方进行皮肤递送和渗透研究。常规外用条件下，基础保湿仍以皮肤表面和角质层水合作用为主。

4.2 高浓度海藻糖对IL-33和NRF2相关信号的影响

        2025年发表于《Journal of Investigative Dermatology》的研究，使用人原代角质形成细胞和体外三维皮肤等效模型（living skin equivalent，LSE），考察了60 mg/mL海藻糖的作用。该浓度相当于约6%质量/体积浓度。[10]

        研究使用白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）建立辅助性T细胞2型炎症相关的屏障损伤模型。

海藻糖处理后观察到以下信号变化：

海藻糖 → MEK5—ERK5信号增强及MEK1/2—ERK信号减弱 → IL-33表达和核内积累下降

其中，MEK为丝裂原活化蛋白激酶激酶，ERK为细胞外信号调节激酶，IL-33为白细胞介素-33。

另一条作用路径为：

海藻糖 → JNK—NRF2—HMOX1信号增强 → IL-4/IL-13相关氧化应激减轻

其中：

① JNK为c-Jun氨基末端激酶。

② NRF2为核因子E2相关因子2。

③ HMOX1为血红素加氧酶1。

海藻糖还降低了信号转导与转录激活蛋白3和6，即STAT3和STAT6的活化，并恢复了部分受到IL-4和IL-13抑制的表皮分化标志物和抗菌蛋白表达。

4.3 皮肤屏障信号研究的证据范围

NRF2—IL-33相关研究表明，高浓度海藻糖在直接接触角质形成细胞时，可以调节氧化应激、细胞因子和表皮分化相关信号。

该研究的证据范围为：

        这一研究支持海藻糖具有调节特定屏障应激信号的潜力，但不能直接证明低浓度护肤品具有相同强度的抗炎或屏障修护作用。

4.4 Claudin-1尚不是上述研究确认的主要靶点

Claudin-1是表皮紧密连接的重要跨膜蛋白，主要参与颗粒层细胞之间的旁细胞屏障。

上述研究观察到部分表皮分化标志物和抗菌蛋白表达恢复，但尚未形成“普通海藻糖直接上调Claudin-1并增强紧密连接功能”的完整证据链。

确认海藻糖对Claudin-1的调节作用，需要同时评价：

① CLDN1基因表达。

② Claudin-1蛋白含量。

③ Claudin-1在细胞膜上的定位。

④ 紧密连接电阻或旁细胞通透性。

⑤ 实际成品外用条件下的皮肤变化。

5 海藻糖与甘油、透明质酸的作用差异

5.1 甘油侧重提高角质层含水量

甘油分子较小，可进入角质层并提高其含水量。临床研究显示，甘油主要增加皮肤水合，而矿脂主要通过减少经皮水分流失改善屏障功能。[11]

5.2 透明质酸侧重表面水合和成膜

透明质酸依靠羧基、羟基和高分子链形成水合网络。高分子量透明质酸主要提供表面成膜和润滑，较低分子量材料的分布和肤感有所不同。

人体研究显示，不同分子量透明质酸对皮肤含水量的改善程度可能不同，但含水量升高不一定同时伴随经皮水分流失下降。[12]

5.3 海藻糖侧重水合稳定和干燥保护

海藻糖的差异化作用包括：

① 以非还原性二糖结构提供多位点水合。

② 减慢水合水的重新取向。

③ 缓冲水分减少时的界面变化。

④ 在低水分体系中限制蛋白质和膜脂的结构运动。

⑤ 在高浓度体外模型中调节皮肤屏障应激信号。

6 海藻糖在复合保湿体系中的作用

完整的保湿体系需要同时处理水分补充、水合稳定、表面成膜、脂质结构和蒸发控制。

不同成分的分工可表示为：

甘油等小分子吸湿剂提高角质层含水量 → 海藻糖调节水合环境并缓冲干燥变化 → 透明质酸形成表面水合膜 → 屏障脂质和封闭剂减少水分继续流失

具体分工如下：

① 甘油等吸湿剂：增加角质层中的水分和亲水性溶质。

② 海藻糖：参与糖—水氢键网络，调节局部水分动态。

③ 透明质酸等亲水聚合物：形成表面水合膜，改善润滑和肤感。

④ 神经酰胺、胆固醇和脂肪酸：补充角质层细胞间脂质。

⑤ 矿脂、烃类、油脂和成膜剂：降低水分向外界蒸发的速度。

海藻糖位于吸湿保湿与干燥保护之间，不能独立替代屏障脂质或封闭剂。

7 海藻糖的使用浓度与功效评价

7.1 起效浓度由评价目标决定

        海藻糖没有适用于所有配方的统一最低起效浓度。“起效”可能分别指提高含水量、延长保湿时间、降低干燥紧绷感、稳定蛋白质或调节细胞信号。

        CIR安全评估汇总的历史行业使用资料中，海藻糖在免洗类产品中的报告使用浓度最高约为2%。该数值反映特定时期的市场使用情况和安全评估资料，不是法规规定的最高允许浓度，也不是统一的保湿功效阈值。[13]

7.2 基础保湿可采用浓度梯度筛选

普通精华、乳液和面霜可将0.5%、1.0%和2.0%作为内部配方筛选梯度，用于建立浓度—效果关系。

这三个浓度属于研发测试起点，不代表所有配方在相同浓度下都会获得相同结果。

试验需要设置组成相同、仅不含海藻糖的空白基质，并评价：

① 即时角质层含水量：判断涂抹后的短期水合变化。

② 2小时、4小时和8小时含水保持：观察保湿作用的持续性，具体时间点可根据产品定位调整。

③ 经皮水分流失：评价产品是否同时改善水分蒸发控制。

④ 低相对湿度环境下的表现：判断干燥环境中水合保持能力。

⑤ 涂膜干燥后的黏感和紧绷感：评价海藻糖浓度对使用感的影响。

⑥ 低温、冻融和长期储存稳定性：观察黏度、外观和体系结构变化。

⑦ 海藻糖析晶情况：确认高浓度、低温或水分蒸发后是否出现结晶。

7.3 细胞信号浓度需要单独验证

NRF2—IL-33相关研究采用60 mg/mL海藻糖，约为6%质量/体积浓度。这一浓度明显高于许多普通保湿产品中的使用水平。

当产品需要评价屏障修护或舒缓作用时，需要在最终配方和实际使用浓度下确认：

① 海藻糖在配方中的有效浓度和稳定性。

② 海藻糖在皮肤表面及角质层中的实际分布。

③ 配方能否将足够浓度递送至相应细胞区域。

④ 最终配方能否重复观察到NRF2、IL-33等信号变化。

⑤ 人体试验能否确认屏障功能和主观症状改善。

基础保湿浓度与体外细胞信号浓度属于不同评价体系，不能相互替代。

8 海藻糖结构、水分动态、低水分保护与皮肤屏障研究相关代表化学品分类及科研应用

表1 海藻糖核心原料及糖类结构对照产品

表2 吸湿保湿、天然保湿因子与渗透保护相关产品

表3 角质层屏障脂质、润肤剂及封闭材料

表4 蛋白质稳定与磷脂膜保护模型材料

注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Elbein A D, Pan Y T, Pastuszak I, Carroll D. New insights on trehalose: a multifunctional molecule. Glycobiology, 2003, 13(4): 17R–27R. DOI: 10.1093/glycob/cwg047.

[2] Hu J, Liao Z, Yano Y, Yamahara H, Tabata H. Broadband dielectric spectroscopic analysis toward characterization of the hydration state and bioprotective superiority of trehalose. The Journal of Physical Chemistry B, 2022, 126(3): 708–715. DOI: 10.1021/acs.jpcb.1c09941.

[3] Yamamoto M, Yasuhara A, Kondo N, Shiraga K. Slower reorientation of hydration water surrounding trehalose compared to maltose and sucrose. The Journal of Chemical Physics, 2025, 163(3): 035101. DOI: 10.1063/5.0257433.

[4] Golovina E A, Golovin A V, Hoekstra F A, Faller R. Water replacement hypothesis in atomic details: effect of trehalose on the structure of single dehydrated POPC bilayers. Langmuir, 2010, 26(13): 11118–11126. DOI: 10.1021/la100891x.

[5] Wolkers W F, Oldenhof H, Glasmacher B. Dehydrating phospholipid vesicles measured in real-time using attenuated total reflection Fourier transform infrared spectroscopy. Cryobiology, 2010, 61(1): 108–114. DOI: 10.1016/j.cryobiol.2010.06.001.

[6] Fedorov M V, Goodman J M, Nerukh D, Schumm S. Self-assembly of trehalose molecules on a lysozyme surface: the broken glass hypothesis. Physical Chemistry Chemical Physics, 2011, 13(6): 2294–2299. DOI: 10.1039/C0CP01705A.

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