引言

        胺基、氨基醇、邻二胺和饱和含氮杂环广泛存在于药物分子及其合成中间体中。这类结构的合成不仅需要引入氮原子，还需要控制氮原子的连接位置、相邻取代基的排列方式及新生成手性中心的构型。

        氮丙啶（aziridine）是由两个碳原子和一个氮原子组成的三元饱和含氮杂环。受三元环键角和构象限制影响，其C—C键与C—N键处于较高能量状态。开环反应可释放部分环张力，并在保留胺基的同时引入氧、氮、硫、卤素或碳取代基。通过环扩张和应变环重组，还可由氮丙啶进一步构建氮杂环丁烷和桥环含氮骨架。

        氮丙啶的反应结果并非仅由环张力决定。氮原子上的取代基影响环碳亲电性、C—N键极化程度和后续脱保护方式；两个环碳的取代状态影响断键位置；亲核试剂、酸、Lewis酸、自由基条件及过渡金属催化体系则控制新键类型、区域选择性和立体化学。因此，同一氮丙啶骨架可根据反应条件转化为氨基醇、邻二胺、β-取代胺、氮杂环丁烷或桥环胺等不同结构。

        在药物合成中，氮丙啶主要具有两类作用。一类是作为可被选择性开环、扩环或偶联的合成中间体，用于组织相邻碳中心、传递手性信息并构建多种含氮骨架；另一类是保留在少数药物或天然产物中，作为能够参与生物大分子共价反应的结构单元。

        本文围绕氮丙啶的结构与环张力、N-取代效应、三元环构建方法、选择性开环、代表性骨架转化及制药工艺应用展开，说明其如何由高张力小环转化为可调控的药物合成中间体。

关键词： 氮丙啶；环张力；N-取代效应；区域选择性；立体专一性；对映汇聚；交叉亲电偶联；氮杂环丁烷；β-取代胺；药物合成

1 氮丙啶的结构与反应性基础

1.1 三元环的键角与构象限制

        饱和碳原子的理想键角接近109.5°，而氮丙啶三元环的内角接近60°。环内碳原子和氮原子需要偏离各自较稳定的键合几何，C—C键与C—N键也具有一定的弯曲键特征。

氮丙啶的环张力主要包括：

① 键角张力：环内键角明显偏离饱和碳原子的理想键角；

② 扭转张力：三元环各键接近重叠构象，难以形成稳定的交错排列；

③ 取代基排斥：环碳和氮原子上的取代基可能进一步增加空间拥挤。

C—N键断裂并形成新的化学键后，三元环几何限制得到解除，因此开环反应通常具有有利的热力学驱动力。

1.2 环张力提供驱动力，底物结构决定反应路径

氮丙啶的环张力主要影响开环前后结构的能量差。具体反应速率、断键位置和产物类型还取决于以下因素：

①氮原子上的取代基及其吸电子能力；

②两个环碳的取代程度和电子环境；

③亲核试剂的性质；

④质子酸或Lewis酸的活化方式；

⑤自由基或过渡金属中间体的稳定性；

⑥分子内反应所需的构象和成环尺寸。

因此，同一类氮丙啶在中性亲核条件、酸性条件和金属催化条件下，可能呈现不同的区域选择性。

2 N-取代基如何调节氮丙啶反应性

        氮原子不仅属于三元环骨架，还可以连接氢、烷基、芳基、磺酰基、氨基甲酸酯基或吡啶鎓基。N-取代基会改变氮原子电子密度、C—N键极化程度、环碳亲电性和后续脱保护方式，是氮丙啶路线设计中的关键变量。[1]

2.1 N-磺酰基氮丙啶

对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基及其他磺酰基具有较强吸电子作用，可以降低氮原子向三元环供电子的能力，并增强环碳的亲电性。

这类底物通常具有以下特点：

①可与氧、氮、硫、卤素和碳亲核试剂发生开环；

②在双分子亲核取代条件下具有较清晰的立体化学；

③开环后磺酰基继续保护胺基；

④后续路线需要匹配适当的脱磺酰条件。

        不同磺酰基的作用并不完全相同。对甲苯磺酰基通常具有较高稳定性，邻硝基苯磺酰基则较便于亲核脱除。选型时需要兼顾开环活性、前后步骤耐受性和脱保护条件。

2.2 N-氨基甲酸酯类氮丙啶

叔丁氧羰基（tert-butoxycarbonyl，Boc）、苄氧羰基及其他氨基甲酸酯基可对氮丙啶提供适度电子调节，同时具有较成熟的脱保护方法。

这类底物的实际价值主要体现在：

①可在多个步骤中保持胺基受保护状态；

②能够参与亲核开环、Lewis酸活化和部分环扩张反应；

③脱保护方式可以与后续官能团相匹配。

其开环活性受底物取代方式和反应条件影响较大，通常需要结合具体亲核试剂和活化剂进行评价。

2.3 未保护、N-烷基和N-芳基氮丙啶

未保护氮丙啶以及N-烷基、N-芳基氮丙啶通常保留较强的氮原子供电子能力。在中性条件下，其环碳亲电性往往低于N-磺酰基氮丙啶。

常用活化方式包括：

①质子化形成氮丙啶鎓离子；

②Lewis酸与氮原子配位；

③季铵化增强C—N键极化；

④转化为具有可断裂N—N键的活化衍生物。

这类氮丙啶开环后可直接保留目标N-烷基或N-芳基结构，有助于减少后续脱保护步骤。

2.4 N-吡啶鎓氮丙啶

        N-吡啶鎓氮丙啶同时具有三元环碳亲电位点和可还原断裂的N—N键。其反应性不局限于传统亲核开环，还可作为潜在双亲电试剂或N-氮丙啶基自由基前体。

        在溴离子促进下，该研究中的芳基取代N-吡啶鎓氮丙啶可开环形成β-溴代吡啶鎓胺；新形成的苄基C—Br键可参与镍催化偶联，随后通过N—N键还原断裂得到β-官能化苯乙胺。[8]

3 氮丙啶三元环的主要构建方法

氮丙啶可由烯烃、亚胺或邻位双官能团前体构建。三类路线对应不同的成键逻辑，也适用于不同类型的原料和立体化学要求。

3.1 烯烃的氮基转移

烯烃氮丙啶化是在碳—碳双键两端分别形成一个C—N键：

烯烃 + 含氮转移试剂 → 氮丙啶

        传统方法常由金属催化剂生成金属氮宾或类氮宾中间体，再向烯烃转移含氮片段。其选择性受到烯烃电子性质、取代方式、催化剂结构和含氮试剂的共同影响。

        不对称氮丙啶化还需要建立手性反应环境。2023年的研究利用非手性双铑催化中心、金鸡纳生物碱衍生手性阳离子以及烯基醇底物之间的非共价作用，对多类二取代和三取代烯烃实现了对映选择性氮丙啶化。[3]

        电化学方法则可先氧化活化烯烃，再与一级胺形成氮丙啶。Holst等报道的电化学反应以一级胺和烯烃为直接原料，通过电极控制氧化过程，拓展了N-烷基氮丙啶的合成方式。[2]

3.2 亚胺与含碳试剂成环

亚胺可与卤代碳负离子、硫叶立德或其他一碳试剂反应，在形成C—C键的同时闭合C—N键。

代表性反应包括：

①氮杂Darzens反应（aza-Darzens reaction）；

②硫叶立德对亚胺的加成—闭环；

③卡宾或类卡宾试剂参与的三元环构建。

该路线便于调节两个环碳上的取代基。产物的相对构型和对映选择性受到亚胺构型、碳试剂结构、金属配位和手性催化剂的影响。

亚胺 + 一碳亲核体或叶立德 → 取代氮丙啶

3.3 邻位双官能团前体分子内闭环

1,2-氨基醇、卤代胺或含磺酸酯离去基的胺类前体，可经分子内亲核取代形成氮丙啶。

基本过程包括：

① 将羟基转化为磺酸酯、硫酸酯或其他离去基；

② 碱处理产生具有亲核性的氮中心；

③ 氮原子分子内进攻邻位碳并关闭三元环。

邻位氨基离去基前体 → 分子内取代 → 氮丙啶

        Wenker反应是该类路线的代表，通常由1,2-氨基醇经过硫酸酯化和碱促进闭环形成氮丙啶。在GDC-9545（giredestrant）的制造工艺中，Wenker氮丙啶合成被用于制备关键色胺类起始物，表明经典分子内闭环方法仍可用于复杂药物的工艺路线。[4]

4 选择性开环的控制因素

        氮丙啶开环需要同时确定两个问题：哪一根C—N键断裂，以及被进攻环碳的构型如何变化。不同活化方式对应不同的中间体结构和选择性来源。

4.1 双分子亲核取代型开环

        在双分子亲核取代（bimolecular nucleophilic substitution，S_N2）型反应中，亲核试剂从C—N键背面进攻环碳，并同步推动C—N键断裂。

该路径通常表现为：

①空间位阻较小的环碳较容易受到进攻；

②被进攻碳发生构型反转；

③另一环碳与氮原子的连接得到保留；

④手性氮丙啶可将构型信息传递至开环产物。

通式可表示为：

N-活化氮丙啶 + Nu⁻ → β-取代胺

其中，Nu⁻可代表氧、氮、硫、卤素或碳亲核试剂。

4.2 酸和Lewis酸活化开环

        质子酸或Lewis酸与氮原子配位后，可增强C—N键极化。若某一环碳连接芳基、烯基或其他能够稳定正电荷的取代基，反应可能经过具有明显碳正离子特征的过渡态或中间体。

        在具有芳基邻基参与能力的不对称2,3-二取代N-活化氮丙啶中，四氯化钛可促进桥式苯鎓离子形成，随后由氯离子选择性开环，生成复杂β-苯乙胺衍生物。该研究表明，Lewis酸活化、芳基邻基参与和桥式中间体结构可共同决定反应位点。[6]

4.3 分子内进攻和配位控制

当氮丙啶侧链连接羟基、氨基磺酸酯、羰基或其他可配位官能团时，分子内几何关系会影响开环位置。

主要控制因素包括：

①亲核基团与两个环碳的空间距离；

②反应能够形成的环尺寸；

③金属或Lewis酸与侧链官能团的螯合；

④过渡态中的构象张力；

⑤开环后产物的稳定性。

        侧链氨基磺酸酯对氮丙啶的分子内开环，可将顺式或反式二取代氮丙啶转化为相应的邻二胺前体。在该研究考察的底物范围内，反应表现出明确的区域选择性和立体专一性。[5]

4.4 自由基和过渡金属催化开环

自由基或过渡金属参与时，选择性不再主要由普通亲核取代的空间位阻决定。

可能涉及的步骤包括：

①卤离子预先开环形成β-卤代胺；

②单电子转移形成碳自由基；

③镍等金属捕获自由基或有机卤中间体；

④有机锌偶联体系可经历转金属化；交叉亲电偶联体系则依靠外加还原剂维持镍催化循环，并形成新的C—C键；

⑤手性金属配合物重新建立产物构型。

此类反应能够在氮丙啶原环碳上形成烷基、芳基、烯基或羰基相关C—C键，从而扩展传统亲核开环的产物范围。

4.5 立体专一性与对映汇聚

        立体专一性描述起始底物构型与产物构型之间的对应关系。典型S_N2型开环中，被进攻碳发生构型反转，因此对映体纯氮丙啶可转化为构型可预测的开环产物。

        对映汇聚是将外消旋底物的两个对映体转化为同一优势对映体产物。该过程通常需要手性催化剂，并伴随原有底物构型的消除或重新组织。

5 氮丙啶向药物化学骨架的代表性转化

5.1 亲核开环构建相邻双官能团

        氧、氮和硫亲核试剂开环后，可分别得到氨基醇、邻二胺和氨基硫醚。卤离子开环形成的β-卤代胺还可继续参与取代、消除、偶联或杂环化反应。

氮丙啶在这类反应中同时完成三项任务：

①固定两个相邻碳原子的空间关系；

②保留一个胺基；

③在选定环碳上引入第二官能团。

侧链氨基磺酸酯开环得到的环状产物，还可继续与不同亲核试剂反应，用于制备结构多样的邻二胺衍生物。[5]

5.2 镍催化对映汇聚烷基化

        2024年报道的反应以外消旋N-磺酰基苯乙烯型氮丙啶和伯烷基溴为原料，在手性镍—吡啶咪唑啉配合物催化下生成对映体富集的β-烷基苯乙胺。[7]

研究支持的反应过程包括：

① 碘离子区域选择性打开氮丙啶，形成β-氨基苄基碘化物；

② 苄基碘化物和烷基溴进入镍催化循环；

③ 手性镍配合物控制新的C(sp³)—C(sp³)键形成；

④ 外消旋氮丙啶的两个对映体汇聚为同一优势构型产物。

该方法将C—N键断裂、C—C键形成和对映选择性控制整合在同一反应体系中。

5.3 N-吡啶鎓氮丙啶的顺序双亲电反应

N-吡啶鎓氮丙啶可依次利用三元环碳、苄基卤代位点和N—N键。

代表性顺序为：

① 溴离子打开三元环，形成β-溴代吡啶鎓胺；

② 苄基C—Br键与有机锌试剂发生镍催化C—C偶联；

③ N—N键经还原断裂，释放β-官能化苯乙胺。

该路线可分别调节苯乙胺骨架上的碳取代基和氮取代状态，并可用于较复杂分子的后期转化。[8]

5.4 一碳环扩张构建氮杂环丁烷

        氮丙啶可通过插入一个碳原子转化为四元氮杂环丁烷。Ning等报道了铑催化氮丙啶与烯基N-[2-(三氟甲基)苯磺酰]腙的一碳环扩张反应，生成2-烯基氮杂环丁烷。[10]

反应过程包括：

① 腙原位生成烯基重氮化合物；

② 双铑催化剂促进氮气脱除，形成烯基铑卡宾；

③ 氮丙啶氮原子与卡宾作用，形成烯基氮丙啶鎓叶立德；

④ 叶立德经双自由基相关路径重排并扩张为四元环。

该反应保留含氮环结构，同时增加一个环碳，为氮杂环丁烷骨架提供了不同于开链前体闭环的合成路径。

5.5 与双环[1.1.0]丁烷重组构建桥环胺

        氮丙啶可与双环[1.1.0]丁烷发生立体专一的形式[2σ+2σ]环加成。在三(五氟苯基)硼B(C₆F₅)₃促进下，两个张力环发生骨架重组，形成2-氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物。[11]

        使用对映体富集氮丙啶时，反应能够将其立体信息传递到桥环产物中。该方法将相对平面的三元环原料转化为构象受限的三维饱和含氮骨架。

5.6 完整氮丙啶基团的自由基转移

        N-吡啶鎓氮丙啶经单电子还原后可发生N—N键断裂，生成瞬时N-氮丙啶基自由基。该自由基已通过自旋捕获电子顺磁共振（electron paramagnetic resonance，EPR）实验得到直接表征。[9]

        在氧气存在下，N-氮丙啶基自由基可加成到苯乙烯类烯烃，并形成1,2-羟基氮丙啶化产物。

传统方法通常在目标底物上原位关闭三元环，而氮丙啶基自由基转移可将预先形成的完整氮丙啶单元连接到新的碳骨架上。

6 氮丙啶在药物合成中的两类作用

6.1 作为被消耗的合成中间体

多数药物合成路线利用氮丙啶控制相邻碳中心和胺基的连接关系，随后通过开环、扩环或重组消耗三元环。

这种应用具有以下价值：

1. 传递已有手性信息

由手性氨基醇或手性烯烃制得的氮丙啶，可通过立体专一开环将原料构型转化为氨基醇、邻二胺或β-取代胺的构型。

2. 从共同中间体制备多种类似物

同一氮丙啶可分别与氧、氮、硫和碳试剂反应，用于构建具有相同胺骨架、不同β位取代基的化合物系列。

3. 将烯烃转化为可定向官能团化的碳中心

烯烃氮丙啶化后，原双键两端转化为两个具有不同空间和电子环境的环碳。N-取代基与催化体系可进一步区分两个位置，并控制新键形成。

GDC-9545的制造工艺利用Wenker氮丙啶合成制备关键色胺类起始物。在这一路线中，氮丙啶环承担中间体功能，最终不保留在相应色胺片段中。[4]

6.2 作为最终分子中的反应性结构

        部分天然产物和药物在最终结构中保留氮丙啶环。此时，三元环的亲电性可能直接参与生物大分子的共价修饰。

        丝裂霉素C是代表性例子。其醌结构首先经历还原活化，随后发生一系列离去、重排和烷基化过程，生成能够与DNA形成单加合物和链间交联的活性中间体。氮丙啶结构参与该活化级联，但其DNA反应性依赖整个丝裂霉素骨架的还原和结构转化。[12]

7 氮丙啶路线的选择与工艺控制

7.1 根据目标结构选择转化方式

7.2 N-取代基需要与完整路线匹配

N-取代基的选择应同时考虑以下环节：

① 氮丙啶能否高选择性形成；

② 中间体是否具有适当稳定性；

③ 目标开环条件是否与其他官能团相容；

④ N-取代基能否在适当阶段脱除或保留；

⑤ 脱保护副产物是否便于清除；

⑥ 是否影响结晶、萃取和纯化。

因此，N-取代基既是电子调节基团，也是路线保护策略和工艺纯化策略的一部分。

7.3 是否分离氮丙啶中间体

氮丙啶中间体的处理方式可分为：

①分离纯化后进入下一步；

②原位生成后直接开环；

③环化—开环一锅完成；

④在连续流体系中生成并及时消耗。

        选择依据包括中间体热稳定性、浓度效应、潜在聚合、副反应、结晶性能以及上一步残留试剂对后续反应的影响。具有较好稳定性和结晶性的取代氮丙啶便于计量和质量控制；反应性较高或累积风险较大的中间体则可通过原位转化降低体系中的瞬时存量。

7.4 反应性杂质和清除能力

具有烷基化能力的氮丙啶中间体或相关副产物，需要根据具体结构和工艺暴露情况进行评价。风险判断通常包括：

①杂质是否具有DNA反应性结构警示；

②在后续反应中是否被消耗；

③萃取、结晶和洗涤步骤的清除能力；

④最终原料药中的实际或预测残留量；

⑤分析方法的检出和定量能力。

        国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation，ICH）M7(R2)指南为DNA反应性突变杂质的识别、分类、风险表征和控制提供了框架。具体控制策略应依据实际杂质结构、预期暴露量、工艺清除能力和试验数据建立。[13]

8 氮丙啶三元环构建、氮取代效应、选择性开环、骨架扩展与药物应用相关代表化学品分类及科研应用

表1 核心氮丙啶、转化产物骨架与药物结构对照

表2 氨基醇与卤代胺前体、氮原子保护及分子内闭环试剂

表3 烯烃氮丙啶化含氮转移试剂、氧化剂与催化剂

表4 选择性开环亲核试剂与路易斯酸活化剂

表5 镍催化交叉亲电偶联、卡宾环扩张与张力环重组相关试剂

参考文献

[1] Ju X, Lee M, Leung J C, Lee J. Synthesis and Functionalization of Aziridines: A Perspective View from Pharmaceutical Industries. European Journal of Organic Chemistry, 2025, 28(15): e202401414. DOI: 10.1002/ejoc.202401414.

[2] Holst D E, Wang D J, Kim M J, Guzei I A, Wickens Z K. Aziridine Synthesis by Coupling Amines and Alkenes via an Electrogenerated Dication. Nature, 2021, 596(7870): 74–79. DOI: 10.1038/s41586-021-03717-7.

[3] Fanourakis A, Hodson N J, Lit A R, Phipps R J. Substrate-Directed Enantioselective Aziridination of Alkenyl Alcohols Controlled by a Chiral Cation. Journal of the American Chemical Society, 2023, 145(13): 7516–7527. DOI: 10.1021/jacs.3c00693.

[4] Xu J, Chung C K, McClory A, Mack K A, Dalziel M E, Fettes A, Clagg K, Lim N K, Wuitschik G, Jenny C, Finet L, Kammerer M, Zhang H, Angelaud R, Gosselin F. Efficient Manufacturing Process for the Selective Estrogen Receptor Degrader GDC-9545 (Giredestrant) via a Crystallization-Driven Diastereoselective Pictet–Spengler Condensation. Organic Process Research & Development, 2022, 26(3): 568–582. DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00263.

[5] Nagamalla S, Thomas A A, Nirpal A K, Mague J T, Sathyamoorthi S. Ring Opening of Aziridines by Pendant Sulfamates Allows for Regioselective and Stereospecific Preparation of Vicinal Diamines. The Journal of Organic Chemistry, 2023, 88(22): 15989–16006. DOI: 10.1021/acs.joc.3c01731.

[6] Holst H M, Floreancig J T, Ritts C B, Race N J. Aziridine Opening via a Phenonium Ion Enables Synthesis of Complex Phenethylamine Derivatives. Organic Letters, 2022, 24(2): 501–505. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03857.

[7] Lan Y, Han Q, Liao P, Chen R, Fan F, Zhao X, Liu W. Nickel-Catalyzed Enantioselective C(sp³)–C(sp³) Cross-Electrophile Coupling of N-Sulfonyl Styrenyl Aziridines with Alkyl Bromides. Journal of the American Chemical Society, 2024, 146(37): 25426–25432. DOI: 10.1021/jacs.4c08435.

[8] Samanta S, Biswas P, O’Bannon B C, Powers D C. β-Phenethylamine Synthesis: N-Pyridinium Aziridines as Latent Dual Electrophiles. Angewandte Chemie International Edition, 2024, 63(31): e202406335. DOI: 10.1002/anie.202406335.

[9] Biswas P, Maity A, Figgins M T, Powers D C. Aziridine Group Transfer via Transient N-Aziridinyl Radicals. Journal of the American Chemical Society, 2024, 146(45): 30796–30801. DOI: 10.1021/jacs.4c14169.

[10] Ning Y Q, Chen H Z, Ning Y Y, Zhang J, Bi X. Rhodium-Catalyzed One-Carbon Ring Expansion of Aziridines with Vinyl-N-Triftosylhydrazones for the Synthesis of 2-Vinyl Azetidines. Angewandte Chemie International Edition, 2024, 63(12): e202318072. DOI: 10.1002/anie.202318072.

[11] Dutta S, Daniliuc C G, Mück-Lichtenfeld C, Studer A. Formal [2σ + 2σ]-Cycloaddition of Aziridines with Bicyclo[1.1.0]butanes: Access to Enantiopure 2-Azabicyclo[3.1.1]heptane Derivatives. Journal of the American Chemical Society, 2024, 146(39): 27204–27212. DOI: 10.1021/jacs.4c11296.

[12] Cera C, Egbertson M, Teng S P, Crothers D M, Danishefsky S J. DNA Cross-Linking by Intermediates in the Mitomycin Activation Cascade. Biochemistry, 1989, 28(13): 5665–5669. DOI: 10.1021/bi00439a049.

[13] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH M7(R2): Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. Final Version, adopted on 3 April 2023.

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