引言

        本文主要依据Grimm、Randolph、Buravov、Mykhailiuk和Kürti等人发表于2025年《Journal of the American Chemical Society》的研究“Harnessing O-Vinylhydroxylamines for Ring-Annulation: A Scalable Approach to Azaindolines and Azaindoles”。该研究以单N-保护O-乙烯基羟胺为并环试剂，与氮杂芳烃N-氧化物发生N-芳基化，随后经历[3,3]-σ迁移、再芳构化和分子内环化，得到含羟基的7-氮杂吲哚啉衍生物，并可进一步脱水形成7-氮杂吲哚。[1]

        7-氮杂吲哚由吡啶环与吡咯环稠合而成。与普通吲哚相比，其六元芳环中的一个碳原子被氮原子替代，分子的电子分布、碱性和氢键作用方式也随之改变。7-氮杂吲哚及其部分还原形式7-氮杂吲哚啉常用于生物活性分子和药物化学研究。

这项研究的重点是依次组织两条关键的跨原料成键：

        先通过N-芳基化建立C—N键，再利用[3,3]-σ迁移形成邻位C—C键，随后经再芳构化和分子内环化形成闭环N—C键，完成稠合五元环构建。

这一成键顺序将极性反应、周环迁移、芳香性恢复和分子内羰基加成连接起来，是理解该方法的主要线索。

1. 7-氮杂吲哚骨架的成键难点

从原子来源看，新形成的五元环由两类原料共同构成：

① 氮杂芳烃提供两个相邻的稠合碳原子；

② O-乙烯基羟胺提供一个氮原子和两个碳原子。

因此，两类原料之间需要完成两次关键成键：

① 在氮杂芳环上形成芳基碳与羟胺氮之间的C—N键；

② 在相邻位置形成芳基碳与乙烯基碳之间的C—C键。

随后还需通过分子内环化形成一条N—C键，关闭五元环。

        普通吡啶的C—H位点缺少适合常规亲核取代的离去基团。若采用逐步合成，通常需要先制备卤代氮杂芳烃或其他预官能团化底物，再进行胺化、碳碳偶联和环化。

        本研究采用的思路是：先借助氮杂芳烃N-氧化物完成N-芳基化，使氮杂芳环、羟胺氮、氧原子和乙烯基形成适合[3,3]-σ迁移的连接关系，再由分子内迁移建立邻位C—C键。

第一次成键因而承担两项任务：

① 形成目标骨架中的C—N键；

② 为后续C—C成键建立六原子迁移排列。

2. 两类原料的结构作用

2.1 氮杂芳烃N-氧化物：为N-芳基化提供反应入口

        吡啶、喹啉等氮杂芳烃转化为N-氧化物后，环氮上的N—O单元可以进一步被酸酐活化。

        研究使用对甲苯磺酸酐（p-toluenesulfonic anhydride，Ts₂O）或三氟甲磺酸酐（trifluoromethanesulfonic anhydride，Tf₂O）活化氮杂芳烃N-氧化物。活化后的氮杂芳环可与O-乙烯基羟胺中的氮原子反应，形成N-芳基化中间体。[1]

氮杂芳烃N-氧化物在该反应中主要承担以下作用：

① 改变氮杂芳环的电子性质；

② 使原本不易直接胺化的位置参与C—N成键；

③ 避免预先制备相应的卤代氮杂芳烃；

④ 确定O-乙烯基羟胺与氮杂芳环的初始连接位置；

⑤ 为后续[3,3]-σ迁移提供芳基端结构。

氮杂芳烃N-氧化物中的氧不保留在最终产物中，主要在反应过程中承担无痕活化和定位亲核取代的作用。

2.2 O-乙烯基羟胺：提供两碳一氮成环单元

单N-保护O-乙烯基羟胺可简化表示为：

PG—NH—O—CH=CH₂

其中，PG代表氮保护基。研究考察的保护形式包括乙酰基（acetyl，Ac）、叔丁氧羰基（tert-butoxycarbonyl，Boc）和苄氧羰基（benzyloxycarbonyl，Cbz）等。

        O-乙烯基羟胺的作用不只是提供一个氮原子和两个碳原子。其N—O—乙烯基连接方式还预先确定了这些原子参与N-芳基化、[3,3]-σ迁移和分子内环化的顺序。

        完成N-芳基化后，中间体可以直接进入分子内迁移，不需要再引入独立的有机金属试剂或过渡金属催化偶联组分。

3. O-乙烯基羟胺的制备

研究开发了两类互补方法制备单N-保护O-乙烯基羟胺。

3.1 脱保护—再保护路线

        第一类路线以邻苯二甲酰亚胺保护的O-乙烯基羟胺前体为原料，经肼解脱除邻苯二甲酰亚胺保护，再引入Ac、Boc或Cbz等氮保护基。

该路线可用于制备母体及多种取代型O-乙烯基羟胺，并可通过改变氮保护基调节试剂的稳定性、氮亲核性及后续脱水行为。

3.2 活化炔烃加成路线

        第二类路线以N-Boc羟胺与活化炔烃为原料，在碱促进下发生氧杂Michael加成，直接形成带有吸电子取代基的O-乙烯基羟胺。

该路线为构建带有吸电子取代基的O-乙烯基羟胺提供了另一种方法。由活化炔烃引入的酯基等取代基可在并环后进入新形成的五元环，从而调节产物结构。

        多种代表性O-乙烯基羟胺能够被分离和储存，部分试剂实现了克级至数十克级制备。这使其可以作为独立称量和使用的并环试剂，而不局限于反应体系中原位生成的短寿命中间体。[1]

4. N-芳基化—[3,3]-迁移—环化的反应路径

作者提出的反应路径可简化表示为：

氮杂芳烃N-氧化物 + O-乙烯基羟胺

↓ Ts₂O或Tf₂O活化

N-芳基-O-乙烯基羟胺中间体

↓ [3,3]-σ迁移

形成邻位C—C键的去芳构化中间体

↓ 再芳构化

邻位氨基羰基中间体

↓ 分子内环化

含羟基7-氮杂吲哚啉

↓ 脱水

7-氮杂吲哚

论文将该过程描述为N-芳基化、快速[3,3]-σ迁移、再芳构化和环化的连续反应。[1]

4.1 N-芳基化：建立第一条C—N键

氮杂芳烃N-氧化物经Ts₂O或Tf₂O活化后，O-乙烯基羟胺的氮原子与氮杂芳环发生反应，形成N-芳基-O-乙烯基羟胺中间体。

这一步完成两项变化：

① 建立目标五元环所需的芳基C—N键；

② 将氮杂芳环、氮原子、氧原子和乙烯基排列为适合[3,3]-σ迁移的连续体系。

因此，N-芳基化不仅是一次胺化反应，也是决定后续C—C成键方式的起始步骤。

4.2 [3,3]-σ迁移：形成邻位C—C键

N-芳基-O-乙烯基羟胺中间体随后发生[3,3]-σ迁移。在协同的键重组过程中，乙烯基末端碳与氮杂芳环邻位碳之间形成新的C—C键。

迁移带来三个主要结果：

① 建立目标稠合骨架所需的邻位C—C键；

② 将原本位于氧上的乙烯基转化为芳环邻位的含羰基侧链；

③ 使含氮基团与羰基侧链处于相邻位置，为五元环闭合创造条件。

新的C—C键在同一个中间体内部形成，其位置受到N-芳基化中间体连接方式和迁移构象的限制，有利于控制成键位置。

4.3 再芳构化：恢复氮杂芳环

[3,3]-σ迁移会暂时破坏氮杂芳环的芳香性。随后经过质子转移和电子重排，氮杂芳环恢复芳香结构，形成邻位氨基羰基中间体。

再芳构化具有两项作用：

① 将去芳构化中间体转化为相对稳定的芳香结构；

② 形成适合分子内羰基加成的邻位氨基羰基排列。

芳香性的恢复为串联过程提供了重要推动力，使迁移后的中间体继续向环化方向转化。

4.4 分子内环化：关闭五元环

        再芳构化后，含氮基团与羰基侧链位于氮杂芳环相邻位置。氮原子对羰基发生分子内亲核加成，形成新的N—C键并关闭五元环。

        当O-乙烯基羟胺的乙烯基末端未被取代时，迁移后可以形成醛型侧链；当乙烯基带有取代基时，则可能形成相应的酮型或取代羰基中间体。因此，将这一阶段概括为“邻位氨基羰基中间体的分子内环化”较为准确。

环化产物为含羟基的7-氮杂吲哚啉，可从结构上理解为环状半缩醛胺。此时稠合五元环已经形成，但五元环尚未完全芳构化。

5. 从7-氮杂吲哚啉到7-氮杂吲哚

5.1 脱水芳构化

        含羟基7-氮杂吲哚啉可以进一步脱水，在五元环中形成新的双键，转化为芳香性的7-氮杂吲哚：

        研究使用三氟化硼乙醚络合物（boron trifluoride diethyl etherate，BF₃·Et₂O）促进多种7-氮杂吲哚啉脱水，得到相应的7-氮杂吲哚。[1]

因此，该反应可以在两个产物阶段之间进行选择：

① 环化后停止，获得含羟基7-氮杂吲哚啉；

② 继续脱水，获得芳香化7-氮杂吲哚。

5.2 氮保护基影响产物形式

        不同氮保护基在脱水条件下表现不同。下表仅概括论文代表性实例中观察到的趋势，具体结果仍取决于底物结构和脱水条件。

氮保护基会同时影响：

① O-乙烯基羟胺的分离和储存稳定性；

② N-芳基化阶段的氮亲核性；

③ 环状半缩醛胺中间体的稳定性；

④ 脱水过程中是否同步发生脱保护；

⑤ 最终获得游离NH产物还是N-保护产物。

因此，保护基选择需要与成环效率、脱水方法和目标产物形式共同考虑。

6. 反应结果的控制因素

6.1 Ts₂O与Tf₂O的选择

Ts₂O可以有效活化多种氮杂芳烃N-氧化物，但强缺电子底物可能需要活化能力较强的Tf₂O。

原始研究中，4-硝基吡啶N-氧化物在Ts₂O条件下的产率为33%，改用Tf₂O后提高至71%。这一结果说明，底物能够参与反应，并不表示不同电子性质的底物均适合完全相同的活化条件。[1]

活化剂选择需要综合考虑：

① 氮杂芳环的电子性质；

② N-氧化物的活化效率；

③ O-乙烯基羟胺的稳定性；

④ 其他官能团对强亲电试剂的耐受性；

⑤ 副反应和底物分解风险。

Tf₂O的活化能力较强，但对水分和亲核官能团也较为敏感。条件筛选时需要同时评价转化率、选择性和底物稳定性，而不是仅比较活化剂强弱。

6.2 区域选择性

对于不对称取代的氮杂芳烃，两个邻位可能具有不同反应性。研究中，部分3-取代吡啶N-氧化物主要在6位完成并环，未检测到相应的2位产物。[1]

区域选择性可能受到以下因素共同影响：

① 活化N-氧化物的电子分布；

② N-芳基化发生位置；

③ 取代基的空间位阻；

④ [3,3]-σ迁移所需的构象；

⑤ 分子内环化的几何条件。

最终成环位置是多步过程共同作用的结果，不宜仅归因于最后一步分子内环化。

7. 两类原料与产物结构的对应关系

该方法中，两类原料具有较清晰的结构分工。

7.1 改变氮杂芳烃N-氧化物

研究考察了多种氮杂芳烃N-氧化物，包括：

① 带有给电子或吸电子取代基的吡啶N-氧化物；

② 不同位置取代的吡啶N-氧化物；

③ 喹啉N-氧化物；

④ 部分多氮杂芳烃N-氧化物；

⑤ 由复杂生物活性分子衍生的N-氧化物。

        这些结果表明，该反应可以从简单吡啶扩展到部分稠合或多氮氮杂芳环，但底物仍需保留适合N-芳基化和后续稠环构建的位置。原始论文同时报告了较广的底物范围和多种高度官能团化产物。

7.2 改变O-乙烯基羟胺

        O-乙烯基羟胺上的乙烯基取代基会进入新形成的五元环。研究考察了烷基、芳基、酯基和含氟取代结构，代表性产物收率约为43%～75%。[1]

        因此，O-乙烯基羟胺不仅用于形成未取代五元环，也可以通过改变乙烯基结构调节产物的碳取代模式。

这种原料分工使研究人员能够分别改变稠合六元环和新五元环，而不需要为每一个目标结构重新设计完整合成路线。

8. 方法的应用与实验可操作性

8.1 复杂分子后期并环

        研究将该方法用于由吡丙醚和氯雷他定等复杂分子衍生的氮杂芳烃N-氧化物，获得相应的7-氮杂吲哚啉产物。

        这些实验说明，在含有醚键、烷基链、芳环和其他官能团的复杂分子中，N-氧化物活化、N-芳基化、[3,3]-σ迁移和分子内环化仍有可能连续进行。原始论文据此指出，该方法可用于复杂分子的后期官能团化研究。

        复杂底物已经具有较高结构复杂度。即使产率处于中等水平，一次转化能够直接建立稠合双环骨架，仍可能减少重新设计前期合成路线的工作量。

但少量复杂底物实例主要证明该反应具有一定官能团兼容性。用于其他药物、农用活性分子或天然产物衍生物时，仍需考虑：

① 是否存在容易被酸酐活化的其他亲核位点；

② 是否含有对强亲电试剂敏感的官能团；

③ 分子空间位阻是否影响N-芳基化和迁移；

④ N-氧化步骤是否会改变其他敏感结构。

8.2 一锅反应与放大

两步法通常先分离含羟基7-氮杂吲哚啉，再使用BF₃·Et₂O脱水。

为减少中间体分离，研究人员进一步开发了连续一锅操作。直接在成环体系中加入BF₃·Et₂O未获得理想结果，随后采用碱和甲磺酰氯（methanesulfonyl chloride，MsCl）完成脱水。

一锅过程可概括为：

① 氮杂芳烃N-氧化物活化并发生N-芳基化；

② 中间体经历[3,3]-σ迁移、再芳构化和分子内环化；

③ 含羟基7-氮杂吲哚啉形成后加入碱和MsCl；

④ 羟基被活化，随后发生消除和芳构化。

这里的“一锅”是指在同一反应容器中按照顺序完成多个阶段，而不是所有试剂从反应开始时同时加入。

        研究将一锅反应放大至160 mmol规模，以63%收率获得16.2 g产物。该实验说明O-乙烯基羟胺可以在较大规模下制备和使用，成环与脱水也可以在同一容器中连续完成。[1]

        十克级实验说明该方法具有继续开展工艺研究的基础，但不等同于已经完成工业化开发。进一步放大时，还需评价酸酐、MsCl和碱的加料放热、传热、淬灭、溶剂回收及含硫废物处理。

8.3 7-氮杂吲哚啉的进一步转化

        含羟基7-氮杂吲哚啉中的环状半缩醛胺可通过开环表现出羰基等效反应性，因此除脱水形成7-氮杂吲哚外，还可以发生羰基相关转化。

研究利用这一性质进行了Horner–Wadsworth–Emmons烯化反应（Horner–Wadsworth–Emmons olefination，HWE烯化），在原羰基位置形成新的C—C键并引入官能化侧链。[1]

        研究还开发了较温和的N-Ac脱保护条件，用于制备游离NH型7-氮杂吲哚衍生物，并完成多克级操作。

因此，初始成环产物可以沿三个方向继续转化：

① 保留环状半缩醛胺结构，得到含羟基7-氮杂吲哚啉；

② 脱水芳构化，得到7-氮杂吲哚；

③ 利用开链羰基反应性进行C—C成键和侧链延伸。

含羟基7-氮杂吲哚啉因而不只是通往芳香产物的过渡中间体，也可以作为独立的衍生化原料。

9. 方法价值与适用条件

这项研究的主要价值可以归纳为以下四点。

9.1 通过迁移完成邻位C—C成键

该方法先利用N-芳基化建立较容易控制的C—N键，再通过[3,3]-σ迁移改变连接关系，形成邻位C—C键。

第一次成键不仅产生目标结构中的一条键，也主动组织了第二次成键所需要的中间体。

9.2 O-乙烯基羟胺同时规定原子来源和成键顺序

O-乙烯基羟胺提供新五元环中的一个氮原子和两个碳原子，同时通过N—O—乙烯基连接方式形成[3,3]-σ迁移所需的排列。

其作用既包括提供成环原子，也包括规定这些原子进入骨架的顺序。

9.3 N-氧化物使氮杂芳环进入可进行N-芳基化的状态

通过N-氧化和酸酐活化，氮杂芳环可以与羟胺发生N-芳基化，从而减少对相应卤代底物和过渡金属催化偶联的依赖。

9.4 一次并环可以通向多类产物

反应首先得到含羟基7-氮杂吲哚啉，随后可以保留该结构、脱水形成7-氮杂吲哚，或利用羰基等效反应性进一步衍生化。

实际应用时还需考虑以下条件：

① 底物能否顺利制备为相应氮杂芳烃N-氧化物；

② 氮杂芳环是否保留适合N-芳基化和稠环构建的位置；

③ 底物电子性质是否需要调整Ts₂O或Tf₂O；

④ 酸敏感和亲电试剂敏感官能团能否耐受活化条件；

⑤ 氮保护基是否与脱水及后续脱保护要求匹配；

⑥ BF₃·Et₂O、Tf₂O、Ts₂O和MsCl在具体反应规模下的相容性与操作安全。

        该方法不使用过渡金属催化剂，有助于减少金属催化剂使用和金属残留问题，但仍使用化学计量的酸酐、Lewis酸或磺酰化试剂。因此，其物料效率、环境影响和综合成本需要结合具体底物、反应收率、溶剂和后处理过程进行评价。

10. O-乙烯基羟胺构建7-氮杂吲哚相关代表化学品分类与科研应用

说明：下表既包括原研究使用的底物和试剂，也包括用于O-乙烯基羟胺制备、结构对照或扩展研究的相关产品；扩展产品不代表已在原论文条件下获得实验验证。

表1 氮杂芳烃N-氧化物底物、目标骨架及结构对照品

表2 O-乙烯基羟胺制备、保护基引入及乙烯基取代调节相关化学品

表3 氮杂芳烃N-氧化、活化及7-氮杂吲哚脱水芳构化相关化学品

注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Grimm, Z.; Randolph, C.; Buravov, O.; Mykhailiuk, P.; Kürti, L. Harnessing O-Vinylhydroxylamines for Ring-Annulation: A Scalable Approach to Azaindolines and Azaindoles. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 27148–27154. DOI: 10.1021/jacs.5c06568.

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