2型糖尿病的发生涉及胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能下降、胰高血糖素调节异常及肠促胰岛素效应减弱等多重机制。二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）能够快速加工GLP-1和GIP，是调节内源性肠促胰岛素有效作用时间的重要酶。福格列汀（Fultagliptin）以DPP-4为靶点，通过优化酶抑制活性、近缘酶选择性及药代—药效特征改善2型糖尿病患者的血糖控制。

        关键词：DPP-4；Fultagliptin；福格列汀；2型糖尿病；GLP-1；GIP；肠促胰岛素；DPP-4抑制剂

1 2型糖尿病与肠促胰岛素调控

1.1 血糖稳态与2型糖尿病的代谢异常

（1）正常血糖稳态

        进食后，碳水化合物经消化吸收形成葡萄糖并进入循环，血糖升高刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。胰岛素促进骨骼肌和脂肪组织摄取、利用及储存葡萄糖，同时抑制肝糖原分解和糖异生，减少肝脏葡萄糖输出。胰岛α细胞分泌的胰高血糖素主要在空腹或低血糖状态下促进肝糖原分解和糖异生，以维持循环葡萄糖供应。

（2）2型糖尿病的主要代谢缺陷

        2型糖尿病并非单纯由胰岛素分泌不足所致。胰岛素抵抗可降低骨骼肌对葡萄糖的摄取，并削弱胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制。疾病早期，β细胞通常通过增加胰岛素分泌进行代偿；随着病程进展，β细胞功能逐渐下降，胰岛素分泌难以满足代谢需求。不适当的胰高血糖素分泌可进一步增加肝糖输出，肠促胰岛素效应减弱则削弱餐后胰岛素反应。

1.2 肠促胰岛素效应及其生理基础

        在获得相近血糖水平的条件下，口服葡萄糖通常比静脉输入葡萄糖诱导更强的胰岛素分泌，这种由胃肠道营养信号产生的额外促胰岛素作用称为肠促胰岛素效应（incretin effect）。该效应主要由胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）介导，两类激素均在营养刺激后释放，并以葡萄糖依赖方式增强胰岛素分泌。2型糖尿病患者的整体肠促胰岛素效应通常减弱，餐后胰岛素反应随之下降。

1.3 GLP-1与GIP介导的血糖调控

（1）GLP-1

        GLP-1主要由肠道L细胞在营养刺激后分泌。活性GLP-1与GLP-1受体（GLP-1 receptor，GLP-1R）结合后，可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并在高血糖状态下抑制不适当的胰高血糖素分泌。GLP-1还参与胃排空和中枢摄食调节。内源性活性GLP-1进入循环后会迅速受到酶促加工，有效作用时间较短。

（2）GIP

        GIP主要由肠道K细胞在营养刺激后分泌，通过GIP受体（GIP receptor，GIPR）增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GIP与GLP-1共同参与餐后肠道—胰岛内分泌调控，两者均可被DPP-4快速加工。

2 DPP-4的催化功能与降糖靶向基础

2.1 DPP-4的分子特征

        DPP-4又称CD26，是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸外肽酶，主要以同源二聚体形式发挥催化功能。其胞外区域包含β-螺旋桨结构域和α/β水解酶结构域，催化区域位于胞外，可直接接触循环及组织微环境中的多肽底物。除膜型DPP-4外，血浆及其他体液中还存在具有催化活性的可溶性DPP-4。在糖代谢调控中，DPP-4可对GLP-1、GIP等活性多肽进行N端加工。

2.2 DPP-4的N端二肽切除机制

        DPP-4主要从多肽N端切除二肽，对N端第二位为脯氨酸或丙氨酸的底物具有明显的识别偏好。其催化中心由Ser630、Asp708和His740组成催化三联体，并依赖Glu205、Glu206及多个底物结合区域完成多肽定位和催化。多肽激素的N端结构通常直接参与受体识别，因此N端二肽切除可显著改变其受体激动能力。

2.3 DPP-4介导的GLP-1与GIP失活

        具有经典GLP-1R激动活性的GLP-1主要包括GLP-1(7-36)NH₂和GLP-1(7-37)。DPP-4切除其N端His-Ala二肽后，可形成GLP-1(9-36)NH₂或GLP-1(9-37)，这些截短形式的经典GLP-1R激动能力明显降低。完整GIP(1-42)能够有效激活GIPR，DPP-4切除其N端Tyr-Ala二肽后形成GIP(3-42)，其经典促胰岛素活性明显减弱。

2.4 DPP-4抑制的降糖机制

        DPP-4抑制剂并不直接激活GLP-1R或GIPR，而是通过限制DPP-4催化活性减少内源性GLP-1和GIP失活。进食后释放的活性肠促胰岛素因降解减慢而维持更长作用时间，使β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强，同时延长GLP-1介导的胰高血糖素抑制作用，从而改善餐后及空腹血糖。

        DPP-4抑制剂的促胰岛素效应具有葡萄糖依赖性，随着血糖下降而减弱，因此单药治疗时通常具有较低的低血糖风险。

3 DPP-4抑制剂的药物设计与药理特征

3.1 DPP-4抑制剂与GLP-1R激动剂的药理差异

        DPP-4抑制剂和GLP-1R激动剂均涉及GLP-1相关代谢调控，但两类药物的作用起点不同。DPP-4抑制剂减少内源性GLP-1和GIP失活，其效应受到机体自身肠促胰岛素分泌水平限制；GLP-1R激动剂则直接提供药理性受体激动信号。

3.2 DPP-4抑制剂的结合模式

        DPP-4抑制剂可通过不同化学模式占据酶活性区域。以维达列汀为代表的部分抑制剂可与催化Ser630形成可逆共价相互作用，限制天然底物水解；以西他列汀为代表的另一类抑制剂则主要依靠氢键、离子作用、疏水相互作用及芳香相互作用实现非共价结合。

3.3 DPP8/DPP9选择性与药物属性

        DPP8和DPP9等相关肽酶与DPP-4具有部分结构及底物识别相似性，但其细胞定位和生理功能不同。候选化合物若在抑制DPP-4的同时明显作用于这些近缘酶，会增加脱靶作用及安全性评价的复杂性。体外IC₅₀反映特定实验条件下的酶抑制能力，进入临床开发的候选药物还需要具备适宜的口服吸收、体内暴露、代谢稳定性、清除特征及药效持续时间。

4 Fultagliptin的分子创新与持续药效

4.1 Fultagliptin的药理学定位

        福格列汀（Fultagliptin）是一种口服小分子DPP-4抑制剂，其上市药物形式为苯甲酸福格列汀，主要用于2型糖尿病患者的血糖控制。Fultagliptin通过抑制DPP-4介导的GLP-1和GIP失活，延长内源性肠促胰岛素的有效作用时间，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。

4.2 DPP-4抑制活性与近缘酶选择性

        Fultagliptin具有纳摩尔水平的DPP-4体外抑制活性，可在较低浓度下限制DPP-4催化功能，减少GLP-1和GIP失活；其选择性评价同时包括DPP8、DPP9等近缘酶，对这些近缘酶保持较低抑制作用，可减少DPP-4之外的肽酶干扰。

4.3 Fultagliptin的药代—药效特征

        药物进入体内后的吸收、暴露和清除特征决定有效药物浓度的持续时间，药物与DPP-4之间的结合及解离特征则影响酶活恢复，因此体外抑制活性不能单独预测体内作用时间。Fultagliptin口服后能够形成有效药物暴露，并维持较长时间的DPP-4抑制，减少餐后GLP-1和GIP的快速加工，为每日一次给药提供药效动力学基础。

5 Fultagliptin的临床验证与治疗定位

5.1 单药治疗

        Fultagliptin单药Ⅲ期研究主要纳入经饮食和运动干预后血糖仍控制不充分的2型糖尿病患者。治疗可降低HbA1c，并改善空腹血糖和餐后血糖；研究同时采用阿格列汀作为阳性对照，Fultagliptin在主要降糖终点上达到预设的非劣效标准。

5.2 与二甲双胍联合治疗

        二甲双胍主要降低肝脏葡萄糖输出并改善整体葡萄糖代谢，Fultagliptin则通过减少GLP-1和GIP失活增强葡萄糖依赖性胰岛反应。在稳定接受二甲双胍治疗但HbA1c仍未达到控制目标的患者中，联合Fultagliptin可进一步改善HbA1c及相关血糖指标。

5.3 药理特点与临床证据边界

        Fultagliptin具有DPP-4抑制剂典型的葡萄糖依赖性药理特征，单药治疗时低血糖风险通常较低，体重效应总体表现为中性。作为小分子口服药物，其持续DPP-4抑制特征支持每日一次给药。

        Fultagliptin对GLP-1通路的影响来源于减少内源性激素失活，与直接激活GLP-1R的药物存在明显差异。现有临床证据主要支持其改善血糖控制，对于独立的心血管、肾脏保护或显著减重作用，仍需相应临床结局研究支持。

6 产品

6.1 DPP-4靶点与酶活研究产品

6.2 DPP-4抑制剂及药理研究产品

6.3 GLP-1、GIP及糖代谢研究产品

        Fultagliptin通过抑制DPP-4延长内源性GLP-1和GIP的有效作用时间，其药物开发重点集中于靶酶活性、近缘酶选择性及持续药效。

主要缩写

参考文献

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