引言

         2,5-二氢吡咯-3-基硼试剂兼具含氮五元环和可转换C–B键，可经Suzuki–Miyaura偶联在C3位引入芳基或杂芳基，再经双键还原形成3-取代吡咯烷。Liashuk等建立了该类构筑块的多克级合成方法：N-Boc-3-吡咯烷酮经三氟甲磺酸酯化和钯催化硼化形成2,5-二氢吡咯-3-基频哪醇硼酸酯，并进一步获得相应有机三氟硼酸钾。单批合成规模达到约60 g，可得到纯三氟硼酸盐或技术级频哪醇硼酸酯。[1]

         频哪醇硼酸酯（pinacol boronic ester，Bpin）与有机三氟硼酸钾（potassium organotrifluoroborate，R–BF₃K）保留相同的2,5-二氢吡咯-3-基碳骨架，但硼中心的配位结构、物理性质和反应前活化过程不同。Bpin对应硼化后连续进入下游偶联的物料形式；BF₃K则提供结晶盐形态，用于纯品分离、储存和商品化。[1,3]

1. 2,5-二氢吡咯-3-基C–B键与C3位结构多样化

         2,5-二氢吡咯环含有一个可进一步还原的C=C键。硼基位于烯基碳上时，该C–B键能够通过Suzuki–Miyaura偶联转换为C–C键，使不同芳基和杂芳基连接到五元环C3位置。[1]

本文讨论的核心硼构筑块可表示为 N-Boc-2,5-二氢吡咯-3-Bpin，其硼基位于五元环C3位，是后续Suzuki–Miyaura偶联实现C3位取代多样化的直接前体（如图1）。

图1. N-Boc-2,5-二氢吡咯-3-Bpin 的结构（CAS 212127-83-8）。

其C3位连接Bpin，可通过Suzuki–Miyaura偶联进一步形成C3–C键。

基本结构转换为：

N-Boc-3-吡咯烷酮

         → N-Boc-2,5-二氢吡咯-3-基硼试剂

         → 3-芳基/杂芳基-2,5-二氢吡咯

         → 3-芳基/杂芳基吡咯烷

         这种路线先建立统一的C3–B连接点，再通过更换偶联电亲试剂形成不同C3取代结构。C–B键承担后期结构多样化功能，吡咯烷骨架不需要针对每一种C3取代基重新构建。[1]

2. 羰基位置向C(sp²)–Bpin连接点的转换

2.1 N-Boc-3-吡咯烷酮的烯醇三氟甲磺酸酯化

         起始物N-Boc-3-吡咯烷酮中的羰基位于目标C3位置。Liashuk等采用叔丁醇钾（t-BuOK）作为三氟甲磺酸酯化步骤的碱，优化结果显示该碱适用于多克级反应和一锅操作。[1]

该步骤经历羰基烯醇化和O-三氟甲磺酰化，净结构变化为：

         C=O → 烯醇盐 → C=C–OTf

         其中OTf表示三氟甲磺酸酯基。原来的羰基碳进入新形成的烯基结构，C3位置由羰基官能团转换为能够参与钯催化硼化的烯基三氟甲磺酸酯。

         这一转换承担两个功能：羰基确定官能化位置，三氟甲磺酸酯基为后续C–B键形成提供反应位点。

2.2 烯基三氟甲磺酸酯的钯催化硼化

         烯基三氟甲磺酸酯随后与双联频哪醇硼酸酯〔bis(pinacolato)diboron，B₂pin₂〕进行钯催化硼化。烯基卤化物及烯基三氟甲磺酸酯与B₂pin₂形成烯基Bpin，是Miyaura硼化的经典反应类型。[2]

净官能团转换为：

         C(sp²)–OTf → C(sp²)–Bpin

         典型催化循环包含烯基电亲试剂与低价钯的氧化加成、硼基向钯中心转移以及形成C–B键的还原消除。[2]

连续两级转换使N-Boc-3-吡咯烷酮的C3位置发生明确的官能团传递：

         C3羰基 → C3烯基OTf → C3烯基Bpin

         最终形成的C(sp²)–Bpin不再用于保持羰基化学性质，而是把C3位置转换为后续C–C偶联的连接点。

3. Bpin与BF₃K的硼中心结构和物料性质

         频哪醇硼酸酯（Bpin）与有机三氟硼酸钾（R–BF₃K）具有相同的待转移有机基团R，但硼中心的配位数、电荷状态和杂原子配位环境不同。Bpin属于中性三配位硼酸酯；R–BF₃K属于四配位有机三氟硼酸盐。硼中心结构的变化进一步影响Lewis酸性、溶解性、固态性质以及分离方式。[3]

         Bpin的三配位硼具有空 p 轨道，频哪醇两个氧原子的孤对电子能够向硼中心供电子，从而降低硼中心的电子缺陷程度。R–BF₃K形成四配位四面体硼酸盐后，不再具有中性三配位硼中心典型的空 p 轨道 Lewis 酸性；三个 B–F 键和离子型结构使其表现出不同于中性 Bpin 的物理化学性质。[3]

4. Bpin的连续偶联功能

         钯催化硼化形成Bpin后，如果下一工序为Suzuki–Miyaura偶联，Bpin可在满足后续反应质量要求后继续使用，无需先转换为另一种独立分离的硼衍生物。Liashuk等将这种使用方式作为Bpin形式的主要工艺价值，并将其与BF₃K的储存功能区分。[1]

4.1 Bpin的跨金属化途径

Suzuki–Miyaura偶联的核心步骤包括：

         电亲试剂氧化加成 → 有机硼组分跨金属化 → C–C键还原消除

         Bpin参与跨金属化时存在明显的条件依赖性。Thomas、Zahrt、Delaney和Denmark在其研究体系中对多种硼酸酯进行了结构、动力学和计算研究，证实这些硼酸酯可以在未         预先完全水解为相应硼酸的条件下形成跨金属化前体，并直接完成有机基团向钯中心的转移。[5]

         在含水、含碱体系中，Bpin同时可能发生水解及硼酸盐形成等平衡。实际跨金属化路径受硼酸酯结构、碱、含水量、溶剂以及钯配体体系共同控制。[3,5]

Bpin作为连续偶联物料的优势主要来自工序衔接：

         钯催化硼化 → Bpin → Suzuki–Miyaura偶联

         该路径减少了Bpin向储存型衍生物转换及再次活化所增加的操作步骤。其工艺选择依据是反应流程连续性，并不对应Bpin与BF₃K之间固定的本征反应活性排序。

5. BF₃K的纯品分离与储存功能

有机硼酸或硼酸酯可经氟化物处理转换为有机三氟硼酸钾。KHF₂是该转换中广泛使用的氟源，Bpin向R–BF₃K转换时，频哪醇配体被氟取代，生成四配位三氟硼酸盐。[3]

结构变化可表示为：

         R–Bpin → R–BF₃K

         这一转换同时改变目标物的电荷状态、极性、溶剂分配和固态性质。R–BF₃K通常可利用沉淀、结晶或选择性溶解进行分离；由Bpin转换产生的频哪醇可通过相应后处理去除。[3]

Liashuk等的多克级路线形成了两类明确的物料输出：技术级2,5-二氢吡咯-3-基Bpin和纯三氟硼酸盐。作者将三氟硼酸盐用于储存和商品化场景。[1]

两种硼形态对应不同的工艺需求：

         Bpin：保持硼化产物形态，衔接下游偶联

         BF₃K：转换为结晶盐，形成可独立分离和保存的构筑块

         这种功能分配使同一C–B构筑块能够在连续合成和独立物料供应之间切换，而不改变待转移的2,5-二氢吡咯-3-基骨架。

6. BF₃K的水解与跨金属化活性物种形成

         R–BF₃K为四配位有机三氟硼酸盐。在Suzuki–Miyaura偶联的含水反应体系中，R–BF₃K可发生水解，硼中心的氟配体逐步被羟基取代，并形成相应硼酸R–B(OH)₂。Lennox和Lloyd-Jones的机理研究表明，在其研究的Suzuki–Miyaura条件下，有机三氟硼酸盐本身不是主要的跨金属化物种；完全水解形成的硼酸是主要参与有机基团向钯中心转移的物种。[3,4]

简化过程为：

         R–BF₃K → 水解 → R–B(OH)₂ → 跨金属化 → Pd–R

         Lennox和Lloyd-Jones对有机三氟硼酸钾的水解动力学研究表明，水解速率与有机基团结构、pH、溶剂组成及反应体系的相态和混合状态有关。部分R–BF₃K在所研究的Suzuki–Miyaura条件下需要酸催化才能实现有效水解，不同结构的水解速率可存在显著差异。[4]

6.1 水解速率与硼酸低浓度供给

         R–BF₃K的水解速率与催化循环消耗硼酸的速率共同决定反应体系中R–B(OH)₂的浓度。两者速率适当匹配时，生成的硼酸能够持续进入催化循环而不过度积累，从而降低氧化均偶联和质子脱硼等竞争反应的发生。[3,4]

可表示为：

R–BF₃K持续水解

         → R–B(OH)₂维持较低浓度

         → 跨金属化持续进行

         → 氧化均偶联和质子脱硼受到抑制

         这一效应取决于水解与催化周转之间的动力学匹配。R–BF₃K水解过慢时，硼酸生成速率可能限制跨金属化；水解较快并导致硼酸积累时，低浓度供给对竞争反应的抑制作用相应减弱。[4]

R–BF₃K由此经历以下反应过程：

四配位有机三氟硼酸盐

         → 水解形成硼酸

         → 跨金属化

         → C–C键形成

7. Bpin/BF₃K形态选择与多克级合成流程

         Liashuk等建立的路线可在常规实验设备和商业化试剂条件下，单批制备最高约60 g的2,5-二氢吡咯-3-基硼构筑块，并形成两种产品形态：纯有机三氟硼酸盐和技术级频哪醇硼酸酯。[1] 原研究所称“技术级”用于描述所得Bpin的物料状态，并不代表统一规定的纯度等级。

两种产品形态对应不同的后续流程：

N-Boc-3-吡咯烷酮

         → 烯基三氟甲磺酸酯

         → 2,5-二氢吡咯-3-Bpin

         → Suzuki–Miyaura偶联

         → 3-取代2,5-二氢吡咯

或：

2,5-二氢吡咯-3-Bpin

         → 2,5-二氢吡咯-3-BF₃K

         → 纯品分离

         → 储存或商品化

         两种形态保留相同的2,5-二氢吡咯-3-基待转移骨架，差异集中在硼中心的化学形态及相应物料性质。因此，硼试剂形态的选择主要由后续工序要求决定，而C3–B键继续承担后期Suzuki–Miyaura偶联形成C3–C键的合成功能。

8. 2,5-二氢吡咯-3-基硼试剂形态控制与铃木偶联相关代表化学品

表1. 核心骨架、关键中间体与含硼构筑块

表2. 三氟甲磺酸酯化、钯催化硼化与硼形态转换试剂

表3. 铃木偶联与下游转化试剂

表4. 溴代吡啶铃木偶联电亲体

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Liashuk O. S.; Demchuk O. P.; Hryshchuk O. V.; Grygorenko O. O. 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-3-yl Boronic Derivatives: Multigram Synthesis and Coupling Reactions. Organic Process Research & Development, 2024, 28(4): 1061–1069. DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00454.

[2] Takagi J.; Takahashi K.; Ishiyama T.; Miyaura N. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Bis(pinacolato)diboron with 1-Alkenyl Halides or Triflates: Convenient Synthesis of Unsymmetrical 1,3-Dienes via the Borylation-Coupling Sequence. Journal of the American Chemical Society, 2002, 124(27): 8001–8006. DOI: 10.1021/ja0202255.

[3] Lennox A. J. J.; Lloyd-Jones G. C. Selection of Boron Reagents for Suzuki–Miyaura Coupling. Chemical Society Reviews, 2014, 43: 412–443. DOI: 10.1039/C3CS60197H.

[4] Lennox A. J. J.; Lloyd-Jones G. C. Organotrifluoroborate Hydrolysis: Boronic Acid Release Mechanism and an Acid–Base Paradox in Cross-Coupling. Journal of the American Chemical Society, 2012, 134(17): 7431–7441. DOI: 10.1021/ja300236k.

[5] Thomas A. A.; Zahrt A. F.; Delaney C. P.; Denmark S. E. Elucidating the Role of the Boronic Esters in the Suzuki–Miyaura Reaction: Structural, Kinetic, and Computational Investigations. Journal of the American Chemical Society, 2018, 140(12): 4401–4416. DOI: 10.1021/jacs.8b00400.

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