前言

        螺[2.3]己烷由一个三元环和一个四元环共享同一个螺原子构成。“[2.3]”中的两个数字，分别表示两个环中除螺原子外所含的原子数，因此整个骨架共有6个环原子。

        这类结构具有较高的饱和度、明确的三维构型和受限制的构象。将碳原子替换为氧或氮后，还可以改变分子的极性、碱性、氢键能力和取代基空间方向。上述特征使螺[2.3]己烷具有替换常见碳环或含氮、含氧杂环的潜力。

        然而，药物化学中一种骨架能否得到实际应用，不只取决于结构是否新颖，还取决于它能否被稳定、快速并成系列地制备。2026年发表于《Angewandte Chemie International Edition》的一项研究，通过三种含四元环的锍盐与烯烃、羰基化合物和亚胺反应，系统制备了九类螺[2.3]己烷核心结构，并进一步评价了其中部分骨架作为生物电子等排体的可能性。

1 螺[2.3]己烷为什么长期研究不足

1.1 结构价值不等于药物性质必然改善

        提高分子中sp³杂化碳原子的比例，通常有助于降低分子平面性，并可能改善溶解度、构象特征和靶点选择性。“逃离平面化”因此成为现代药物设计中的重要思路。

        但这是一种统计趋势，而不是适用于所有分子的固定规律。螺环骨架是否能够改善成药性质，还取决于整个分子的脂溶性、离子化状态、氢键特征、代谢位点及其与靶点的结合方式。螺[2.3]己烷的实际价值，在于提供一种尺寸紧凑、构象受限且取代基方向不同于普通芳环和六元环的结构选择，而不是保证分子一定具有更高活性或更好的药代性质。

1.2 主要障碍是难以成系列制备

传统方法通常先合成带环外双键的四元环，再通过以下反应构建三元环：

        ①环丙烷化，形成碳环型螺[2.3]己烷；

        ②环氧化，形成含环氧乙烷的螺环；

        ③氮杂环丙烷化，形成含氮丙啶的螺环。

        这一路线能够获得目标结构，但三元环上的取代基通常已经包含在四元环烯烃前体中。每次改变取代基，都可能需要重新制备新的环外烯烃，因而不利于快速合成一组结构相近的化合物。

        双环[1.1.0]丁烷和氮杂双环[1.1.0]丁烷的张力释放反应改善了部分结构的合成灵活性，但需要原位制备高活性的有机锂中间体，而且不能覆盖含环丙烷三元环或氧杂环丁烷四元环的五种目标骨架，即九种骨架中的五种。

2 新方法的核心设计

2.1 将四元环预先装入锍盐

研究者设计了三种锍盐，分别含有：

        ①环丁烷；

        ②氧杂环丁烷；

        ③N-对甲苯磺酰基（N-Ts）保护的氮杂环丁烷。

        这些锍盐的作用，是将三类四元环转化为可以分离、称量和保存的反应试剂。加入强碱后，锍盐发生去质子化，原位生成含四元环的硫叶立德。

        硫叶立德是一类相邻原子分别带有负电荷和正电荷的两性离子。其碳负离子中心能够进攻烯烃、羰基或亚胺，随后发生分子内关环并脱除硫醚，形成三元环。这类转化属于Johnson–Corey–Chaykovsky型反应。

该设计将两个不同要求分开处理：

        ①锍盐负责提供足够的储存和操作稳定性；

        ②硫叶立德负责在反应过程中提供成环所需的活性。

2.2 三种锍盐如何制备

        研究者首先制备含环丁烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷的芳基硫醚，然后使用N-溴代丁二酰亚胺（N-bromosuccinimide，NBS）将硫醚选择性氧化为亚砜，所得中间体收率为55%～91%。

        中断式Pummerer反应最初形成的三氟甲磺酸锍盐为吸湿性蜡状物。经四氟硼酸锂进行阴离子交换后，所得四氟硼酸锍盐8～10可进行多克级制备，并以对空气和水分稳定、流动性良好的固体形式分离。

        所得锍盐能够进行多克级制备，并以稳定、流动性良好的固体形式分离。对实际合成而言，这一点与反应收率同样重要：研究人员可以预先制备锍盐，在需要时直接称量使用，而不必每次重新生成难以保存的高活性前体。

3 “3×3”反应设计如何覆盖九类骨架

        三种锍盐决定四元环的组成，三类亲电反应物决定三元环的组成。

        注：表中名称表示核心环系的杂原子组成。论文实际采用的含氮四元环锍盐及直接所得相应产物为N-Ts保护体系；后续经脱保护和衍生化后，才可获得相应的游离含氮骨架或其他氮取代衍生物。

其总体反应关系可简化表示为：

四元环内—CH—S⁺(Ar¹)(Ar²) · BF₄⁻

                  │

              强碱去质子化

                  ↓

四元环内—C⁻—S⁺(Ar¹)(Ar²)

                  硫叶立德

        其中，硫叶立德中的碳原子带形式负电荷，硫原子带形式正电荷，分子整体呈电中性。该碳原子位于四元环内部，并在后续反应中成为螺[2.3]己烷的螺原子。

硫叶立德 + 缺电子烯烃

→ 环丙烷型螺[2.3]己烷 + Ar¹SAr²

硫叶立德 + 醛或酮

→ 环氧乙烷型螺[2.3]己烷 + Ar¹SAr²

硫叶立德 + 亚胺

→ 氮丙啶型螺[2.3]己烷 + Ar¹SAr²

其中，Ar¹SAr²表示成环过程中离去的中性二芳基硫醚。

这一设计的关键是让结构变化具有明确分工：

        ①更换锍盐，改变四元环中的碳、氧或氮；

        ②更换亲电反应物类型，改变三元环中的碳、氧或氮；

        ③更换亲电反应物上的取代基，调整三元环外围结构。

        因此，九类骨架不再需要九套相互独立的合成路线，而是由同一种硫叶立德成环原理组合获得。

4 反应条件与成环机理

4.1 硫叶立德需要在体系中即时生成

研究者以环丁烷锍盐8和α-三氟甲基苯乙烯的反应作为模型进行条件优化。较优条件为：

        ①四氢呋喃（tetrahydrofuran，THF）作为溶剂；

        ②反应温度0 ℃；

        ③双(三甲基硅烷基)氨基锂（lithium bis(trimethylsilyl)amide，LiHMDS）作为碱；

        ④锍盐1.3当量；

        ⑤LiHMDS 1.6当量；

        ⑥烯烃1.0当量。

        该模型反应的目标产物收率达到95%。改用叔丁醇钾时，收率降低至62%；使用N,N-二异丙基乙胺或氢化钠时，主要回收起始原料。

        反应操作的重点是让亲电底物预先存在于体系中，再加入碱生成硫叶立德。这样，叶立德生成后可以迅速与亲电底物反应，减少分解或其他副反应。

        在底物范围研究中，通用条件通常为LiHMDS 1.6当量、THF、由0 ℃升至室温并反应约1小时；部分底物的投料比例和操作条件有所调整，应以原论文及支持信息为准。

4.2 成环经历亲核加成和分子内取代

        以缺电子烯烃为例，结合Johnson–Corey–Chaykovsky反应的一般机理及本研究观察到的底物电子效应，可将合理推测的成环路径概括为三个步骤。

步骤1：锍盐去质子化生成硫叶立德

强碱从与硫原子直接相连的四元环内碳原子上移除质子，生成碳负离子—硫正离子型硫叶立德：

四元环内—CH—S⁺(Ar¹)(Ar²) · BF₄⁻

                  │ 强碱

                  ↓

四元环内—C⁻—S⁺(Ar¹)(Ar²)

                  硫叶立德

        去质子化后，四元环内碳原子由CH转变为C⁻。该碳原子带形式负电荷，硫原子带形式正电荷，硫叶立德整体呈电中性。该碳原子随后成为螺[2.3]己烷的螺原子。

步骤2：硫叶立德对缺电子烯烃发生亲核加成

硫叶立德中的碳负离子中心进攻带有吸电子基团的烯烃。对于一般的活化烯烃，可将其表示为：

硫叶立德 + CH₂=C(R)—EWG

              ↓

形成新的C—C键及两性离子中间体

        其中，EWG表示吸电子基团。硫叶立德通常进攻烯烃的β-碳，烯烃π键电子转移至与吸电子基团相邻的α-碳，从而形成新的碳负离子中心。

步骤3：分子内取代关环

两性离子中间体中的新生碳负离子对带有锍基的四元环碳原子发生分子内亲核取代。随着新的C—C键形成，中性二芳基硫醚Ar¹SAr²离去，完成三元环闭合：

两性离子中间体

        │ 分子内亲核取代

        ↓

环丙烷型螺[2.3]己烷 + Ar¹SAr²

该过程本质上包括：

硫叶立德生成 → 对缺电子烯烃亲核加成 → 两性离子中间体形成 → 分子内取代并脱除中性硫醚 → 环丙烷型螺[2.3]己烷

        羰基化合物和亚胺的反应遵循相近的Johnson–Corey–Chaykovsky成环逻辑。硫叶立德分别对羰基中的C=O或亚胺中的C=N发生亲核加成，生成含氧或含氮的两性离子中间体；随后发生分子内亲核取代并脱除中性二芳基硫醚，分别形成环氧乙烷型或氮丙啶型螺[2.3]己烷。

4.3 烯烃电子性质决定反应效率

        缺电子烯烃的反应效果明显优于富电子烯烃。可参与反应的底物包括α-三氟甲基苯乙烯、丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基亚砜及部分带吸电子基团的苯乙烯衍生物。

        这一结果更支持硫叶立德首先对烯烃发生亲核加成，而非以卡宾插入作为主要成环路径。烯烃上的吸电子基团降低双键电子密度，使其更容易接受硫叶立德的进攻。因此，该方法虽然适用于多类烯烃，却不是对所有普通烯烃均同样有效。亲电性不足的烯烃可能无法在硫叶立德分解前完成捕获。

5 三类亲电反应物分别提供什么结构

5.1 烯烃提供环丙烷型产物

        缺电子烯烃与三种锍盐反应，可形成三元碳环与环丁烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷相连的螺环。

        该部分的主要意义，是能够通过更换烯烃直接调整环丙烷上的取代基，而不必重新合成带不同环外双键的四元环前体。研究中还引入了来氟米特相关结构片段，说明反应可以处理具有药物化学特征的底物。

5.2 醛和酮提供环氧乙烷型产物

        硫叶立德与醛或酮反应，形成含环氧乙烷的螺[2.3]己烷。研究覆盖了多种醛、酮，并将非诺贝特相关结构引入产物。

        环氧乙烷既可作为最终骨架，也可以作为后续亲核开环反应的官能团。但由于该类产物同时含有三元环和四元环，其化学稳定性、储存条件及后续开环选择性仍需针对具体化合物评价。

5.3 亚胺提供氮丙啶型产物

        亚胺与三种锍盐反应，可得到含氮丙啶的螺环，包括过去报道较少的5-氧杂-1-氮杂螺[2.3]己烷和1,5-二氮杂螺[2.3]己烷。

亚胺氮原子上的取代基便于改变，因此可以在产物中引入较复杂的结构片段。研究者制备了含塞来昔布相关片段的螺氮丙啶，以及同时含塞来昔布和非诺贝特相关片段的产物。

6 生物电子等排体评价回答了什么问题

生物电子等排体不是单纯的二维结构相似。一个新骨架能否替换原有结构，需要综合考虑分子体积、形状、极性、偶极矩、氢键特征、取代基方向及其在具体靶点中的作用。

研究者采用了三个连续步骤：

        ①比较核心骨架的理化和三维性质；

        ②预测具体化合物与选定靶点的相互作用；

        ③对优先化合物进行体外测定。

6.1 无监督聚类提出哌啶替换假设

        研究者将九种螺[2.3]己烷核心与70多种药物化学常用杂环进行比较。所有结构先经DFT几何优化，以获得能量优化的三维构象及相关量化性质；随后结合DFT结果和RDKit，计算或提取分子量、杂原子数量、计算logP、拓扑极性表面积、偶极矩、非球形度和最佳拟合平面偏离度等描述符。

        研究者随后采用主成分分析（principal component analysis，PCA）降低数据维度，并使用k-Medoids方法进行无监督聚类。结果得到5个聚类，其中8种螺[2.3]己烷核心进入同一类，并与异噁唑、吡啶等杂环位于相近区域。

        哌啶与这些螺环没有进入同一聚类，但在PCA三维坐标中的距离较近。5-氮杂螺[2.3]己烷在分子体积和偶极矩等性质上与哌啶较为接近，同时具有更高的环张力。由此，研究者提出其可能作为取代哌啶的生物电子等排体。

        这一结果只能用于提出候选结构，不能单独证明二者在所有药物分子中能够相互替换。聚类比较的是孤立核心的总体性质，而具体生物活性取决于完整分子的结构。

6.2 哌替啶模型说明侧链同样关键

        研究者选择含4-取代哌啶的μ-阿片受体激动剂哌替啶作为模型，将哌啶核心替换为5-氮杂螺[2.3]己烷，并改变酯侧链。

        最初两个5-氮杂螺[2.3]己烷类似物的预测pAct值分别为6.54和5.92。将乙酯改为甲酯或异丙酯后，预测值分别为6.50和6.48；引入氮杂环丁基酯后，预测pAct提高至7.22，而氧杂环丁基酯类似物未获得相应的预测活性。

        pAct值越高，表示模型预测的活性越强。但7.22对应的是一个具有特定侧链的完整分子，并不是5-氮杂螺[2.3]己烷骨架本身的固定属性。该结果说明，骨架替换只能提供新的空间构型和理化性质，最终的靶点作用仍由螺环、酯基和侧链共同决定。

6.3 体外结果提供初步支持

        研究者选择三个预测活性较高的化合物，并加入一个预测为阴性的螺[2.3]己烷类似物作为对照，在表达μ-阿片受体的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中，采用EnSpire平台进行了基于无标记光学生物传感的体外结合测定。

        测试浓度范围为0.03～150 μmol/L。作者报告，四个化合物在该无标记测定中均显示约10～39 μmol/L的微摩尔级结合活性，其中预测pAct最高的氮杂环丁基酯类似物表现最好，数值约为10 μmol/L。

该实验支持5-氮杂螺[2.3]己烷在这一特定哌替啶—μ-阿片受体模型中保留受体相互作用的可能性，但不能据此得出以下结论：

        ①已证明新化合物具有与哌替啶相同的激动作用；

        ②5-氮杂螺[2.3]己烷能够替换所有药物中的哌啶；

        ③新化合物具有更好的选择性、安全性或体内药效；

        ④该骨架已经解决哌替啶代谢产物相关的安全问题。

        预测为阴性的对照化合物同样出现可测作用，说明预测模型对训练数据中较少出现的新骨架仍可能产生漏判。计算方法可以用于选择优先测试对象，但不能替代实验。

7 螺[2.3]己烷骨架构建相关代表化学品分类及科研应用

        说明：下表列出论文直接相关的反应试剂、同类型候选底物及相关合成砌块。除特别注明外，列入表中不表示该产品或规格已经在原论文条件下完成反应验证；具体适用性、收率、稳定剂处理和操作条件应以原论文支持信息及实际实验结果为准。

表1 锍盐制备与硫叶立德反应试剂

表2 烯烃亲电底物

表3 羰基、亚胺与四元杂环砌块

表4 药物相关结构与复杂片段验证化合物

        注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

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