2型糖尿病、肥胖及相关代谢性疾病均涉及葡萄糖稳态、胰岛内分泌、摄食和能量平衡异常。GLP-1R能够同时调节胰岛素分泌、胰高血糖素、胃排空和摄食行为，因此成为重要的代谢调控靶点。司美格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉肽、度拉糖肽以及非肽小分子虽然均可激活GLP-1R，但不同的分子结构、长效化方式和体内暴露模式会改变受体刺激持续时间及各项生理作用的相对贡献，最终形成不同的药理表现。

        关键词：GLP-1受体激动剂；GLP-1R；司美格鲁肽；利拉鲁肽；艾塞那肽；度拉糖肽；cAMP

1 GLP-1R的代谢调控基础

1.1 内源性GLP-1的产生与失活

        GLP-1来源于胰高血糖素原加工，肠道L细胞是餐后GLP-1的重要来源。葡萄糖、脂肪及部分氨基酸进入肠道后可促进GLP-1释放，其中GLP-1(7-36)amide是主要活性形式之一。进入循环后的活性GLP-1可迅速受到DPP-4切割，N端结构改变后GLP-1R激动活性显著下降，因此天然GLP-1适于承担短时间餐后调节，却难以维持持续的系统性GLP-1R刺激。

1.2 GLP-1R如何识别不同配体

（1）肽类配体识别

        GLP-1R属于Class B1 G protein-coupled receptor，由胞外结构域和七次跨膜结构域组成。GLP-1及多数肽类激动剂通过多个区域与受体形成相互作用，完成配体定位并推动跨膜区进入活化构象。肽链N端与受体激活关系密切，中部和C端参与结合稳定和整体构象维持，因此不同位点的氨基酸替换或化学修饰可分别改变受体活性、酶稳定性和药代动力学。

（2）非肽小分子识别

        非肽GLP-1R激动剂无需完整模拟GLP-1肽链，可通过跨膜区域中的特定相互作用稳定受体活化构象。这种结合模式扩大了GLP-1R可识别的化学结构范围，也使部分小分子在受体构象、信号输出和物种选择性方面表现出不同于肽类激动剂的特点。

1.3 GLP-1R的核心信号通路

（1）Gs-AC-cAMP信号

        GLP-1R激活后主要促进Gs蛋白偶联，Gsα进一步激活Adenylate Cyclase，使胞内cAMP水平升高。cAMP是GLP-1R最典型的近端第二信使，也是连接受体激活与后续细胞功能的重要信号节点。

（2）PKA、EPAC与Ca²⁺

        升高的cAMP可激活PKA和EPAC。PKA通过蛋白磷酸化调节离子通道和分泌相关蛋白，EPAC参与小GTP酶及分泌装置调控。葡萄糖代谢使β细胞ATP/ADP比值升高并促进膜去极化和Ca²⁺进入后，PKA和EPAC进一步增强Ca²⁺依赖的胰岛素颗粒募集和胞吐，使GLP-1R主要表现为对葡萄糖刺激性胰岛素分泌的放大。

（3）β-arrestin与受体运输

        持续激活GLP-1R还可促进受体磷酸化、β-arrestin募集和受体内化。内化后的受体可维持一定程度的胞内信号，随后发生再循环或进入降解途径。不同激动剂在G蛋白激活、β-arrestin募集、内化和再循环方面并不完全一致，使GLP-1R药理不仅存在激活强度差异，还具有明显的时间和空间特征。

1.4 GLP-1R激活后的主要药理作用

（1）促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌

        GLP-1R激动增强β细胞对葡萄糖刺激的响应，提高胰岛素颗粒胞吐效率。葡萄糖水平降低后促胰岛素作用随之减弱，这种葡萄糖依赖性是GLP-1R降糖药理的重要基础。

（2）调节胰高血糖素分泌

        GLP-1R激动可降低高血糖状态下不适宜的胰高血糖素释放，从而减少过度肝糖输出。该过程还受到胰岛素、Somatostatin及其他胰岛旁分泌信号影响，不能简单归因于α细胞直接GLP-1R激活。

（3）延缓胃排空

        GLP-1R激活能够降低胃内容物向小肠排出的速度，使营养物和葡萄糖进入循环的速度下降。该作用主要影响餐后早期葡萄糖变化，并在部分短效GLP-1R激动剂中更加突出。

（4）抑制摄食

        GLP-1R参与中枢和外周饱腹调节，持续激动可降低食物和总能量摄入。长期能量摄入减少形成负能量平衡，是GLP-1R激动剂降低体重和脂肪量的重要基础。

2 从天然GLP-1到药物化GLP-1R激动剂

2.1 提高DPP-4稳定性

        天然GLP-1容易受到DPP-4快速失活，提高肽链稳定性是GLP-1R激动剂药物化首先需要解决的问题。人GLP-1类似物可通过改变DPP-4敏感位点降低酶切，而Exendin-4来源分子依靠自身不同于天然GLP-1的序列获得较高DPP-4稳定性。两种路线均能够延长活性配体作用于GLP-1R的时间。

2.2 脂肪酸修饰与白蛋白结合

        仅提高酶稳定性仍不足以形成日级或周级暴露，司美格鲁肽和利拉鲁肽进一步采用脂肪酸修饰增强与白蛋白的可逆结合。白蛋白结合降低循环中游离药物比例并减慢清除，而脂肪酸链长度、连接结构和修饰位置的差异又进一步改变体内暴露时间。

2.3 Exendin骨架

        Exendin-4并不是人GLP-1的直接类似物，其自身序列具有较高DPP-4稳定性，同时能够有效激活GLP-1R。艾塞那肽和利西拉肽均建立在Exendin骨架基础上，但经典制剂仍属于相对短效分子，因此更容易形成阶段性的GLP-1R刺激。

2.4 Fc融合

        度拉糖肽通过将GLP-1类似功能区域与Fc结构融合增加分子尺寸，减少快速肾脏滤过和清除。Fc融合能够产生持续数日的系统暴露，但大分子化也会改变组织渗透和局部药物可达性，与脂化GLP-1类似物形成不同的长效化路线。

2.5 非肽小分子

        非肽小分子GLP-1R激动剂通过跨膜区域结合稳定受体活化构象，不再依赖肽链稳定化、脂化或大分子融合。这一路线扩大了GLP-1R配体的化学空间，同时带来了受体构象、信号动力学和物种选择性等新的药理特征。

3 脂化GLP-1类似物：司美格鲁肽与利拉鲁肽

3.1 司美格鲁肽

（1）结构与长效化

        司美格鲁肽以人GLP-1序列为基础，通过关键位点氨基酸替换提高DPP-4稳定性，并在Lys26连接C18脂肪二酸侧链增强白蛋白结合。抗酶降解和白蛋白结合共同减慢药物清除，使其终末半衰期达到约1周量级，形成持续的GLP-1R暴露。

（2）持续受体刺激

        司美格鲁肽仍主要通过Gs-cAMP-PKA/EPAC和Ca²⁺相关信号发挥受体作用，其突出特点在于能够长时间维持有效GLP-1R刺激。持续暴露使胰岛内分泌和摄食调节保持较稳定的药理作用，同时受体内化、胞内信号和再循环在长期刺激中的影响更加突出。

（3）药理特点

        司美格鲁肽的长期药理以持续的葡萄糖依赖性胰岛调节和摄食抑制为重要组成。胃排空在给药后同样受到影响，但持续GLP-1R刺激后该作用可逐渐出现适应，因此长期体重下降和代谢改善不能简单解释为胃排空持续减慢。

3.2 利拉鲁肽

（1）结构与暴露

        利拉鲁肽属于脂化人GLP-1类似物，其中Lys34→Arg替换可避免该位点发生酰化，在Lys26通过谷氨酸间隔基连接C16脂肪酸侧链则增强了白蛋白结合。脂化还赋予分子一定的自聚集特征，可同时减慢注射部位释放和循环清除，其终末半衰期约13小时。

（2）药理特点

        利拉鲁肽与司美格鲁肽共享GLP-1R-cAMP等核心受体机制，但有效暴露持续时间明显较短，表现为每日重复的长时间GLP-1R刺激。其胰岛、摄食和胃排空作用均来源于GLP-1R经典药理，而各项功能作用的持续程度受到每日暴露周期影响。

3.3 两种脂化策略为何表现不同

        司美格鲁肽和利拉鲁肽均通过脂肪酸修饰延长作用，但脂肪酸结构、连接方式和白蛋白结合特征不同，使前者形成周量级持续暴露，后者保留更明显的日级暴露周期。两者核心GLP-1R信号并没有根本改变，真正拉开药理表现的首先是药物在体内维持有效浓度的方式和时间。

4 Exendin-4衍生激动剂：艾塞那肽与利西拉肽

4.1 Exendin-4骨架特点

        Exendin-4来源肽具有不同于人GLP-1的序列和C端结构，同时保留较高DPP-4稳定性及GLP-1R激动能力。艾塞那肽和利西拉肽均采用这一骨架，因此无需使用与司美格鲁肽、利拉鲁肽相同的脂化策略，但具体序列、药物暴露和受体动力学仍存在差异。

4.2 艾塞那肽

（1）短效暴露

        经典短效艾塞那肽终末半衰期约2.4小时，给药后形成较集中的GLP-1R刺激窗口，随后药物暴露明显下降。其核心受体信号仍包括Gs-cAMP、PKA、EPAC及Ca²⁺相关分泌过程。

（2）药理特点

        阶段性GLP-1R刺激使艾塞那肽给药后的胃排空抑制较为突出，同时增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并调节胰高血糖素。其餐后代谢作用由胃肠动力和胰岛内分泌共同形成，不能仅从β细胞分泌变化解释。

4.3 利西拉肽

（1）短效暴露

        利西拉肽属于Exendin-4衍生GLP-1R激动剂，终末半衰期约3小时，同样形成明显的阶段性受体刺激。虽然与艾塞那肽共享Exendin骨架，但具体序列以及受体结合、内化和再循环动力学并不完全相同。

（2）药理特点

        利西拉肽对胃排空具有较明显的急性抑制作用，同时保留葡萄糖依赖性的胰岛调节。两次给药之间存在较低的药物暴露，使胃肠作用获得恢复时间，因此重复给药后仍可形成较明显的胃排空效应。

4.4 短效Exendin类为何更突出胃排空作用

        持续GLP-1R刺激后，胃排空抑制可出现一定程度的快速适应，而短效艾塞那肽和利西拉肽在两次给药之间存在低暴露阶段，使这一生理作用能够部分恢复。短效与长效GLP-1R激动剂的区别并不是简单的半衰期差异，而是不同生理功能对持续受体刺激具有不同的适应程度。

5 Fc融合GLP-1R激动剂：度拉糖肽

5.1 Fc融合与持续暴露

        度拉糖肽由GLP-1类似功能区域与经修饰的IgG4 Fc区域融合形成。GLP-1功能区域负责受体识别和激动，Fc结构通过增加分子尺寸降低快速清除，使终末半衰期约为5天。其长效化不依赖白蛋白结合，而是通过大分子化改变体内清除过程。

5.2 持续GLP-1R药理

        度拉糖肽激活GLP-1R后仍主要通过Gs-cAMP-PKA/EPAC等经典通路调节葡萄糖依赖性胰岛素分泌、胰高血糖素、摄食和胃排空。持续暴露使胰岛和摄食作用能够在较长时间范围内维持，而胃排空作用则可随持续GLP-1R刺激逐渐发生适应。

5.3 大分子结构与组织分布

        Fc融合显著增加度拉糖肽的分子尺寸，在延长循环暴露的同时也会改变组织渗透和跨屏障能力。较高的系统暴露并不意味着所有组织都具有相同的局部药物可达性，因此度拉糖肽产生的全身代谢改善与特定组织直接GLP-1R作用需要区分。

6 非肽小分子GLP-1R激动剂

6.1 小分子如何激活GLP-1R

        PF-06882961等非肽小分子无需依赖完整GLP-1肽链，而是通过GLP-1R跨膜区域中的特定相互作用稳定受体活化构象。GLP-1R由传统肽类配体靶点进一步扩展至小分子药理，为受体调控提供了不同于肽链修饰和大分子融合的设计路径。

6.2 信号输出与物种选择性

（1）信号输出差异

        非肽小分子同样能够产生Gs-cAMP信号，但cAMP不能完整描述其GLP-1R药理。不同配体在β-arrestin募集、受体内化及持续信号方面可能具有不同表现，因此相近的cAMP效力并不代表能够形成完全相同的受体构象和细胞响应。

（2）物种依赖性

        部分非肽GLP-1R激动剂表现出明显物种选择性，人源或灵长类GLP-1R中的有效激动不能直接外推到普通啮齿动物受体。对于这类分子，受体物种背景本身就是决定药物能否形成预期GLP-1R药理作用的重要因素。

6.3 非肽小分子的药理特点

        当非肽小分子能够有效激活目标GLP-1R并获得足够体内暴露时，同样能够产生葡萄糖依赖性胰岛调节和摄食抑制等GLP-1R经典作用。与肽类激动剂相比，其更具区分度的药理特征集中在跨膜结合方式、受体构象、信号偏向和物种选择性。

7 同一GLP-1R为何产生不同药理表现

7.1 暴露模式改变受体刺激方式

        艾塞那肽和利西拉肽形成明显的峰谷暴露，利拉鲁肽表现为日级重复刺激，司美格鲁肽和度拉糖肽则能够维持数日甚至周量级的有效GLP-1R刺激。受体经历阶段性激活还是持续激活，会改变胃排空、胰岛内分泌和摄食作用在整体药效中的相对贡献，因此半衰期不仅是药代参数，也决定GLP-1R受到怎样的时间性刺激。

7.2 不同生理功能对持续刺激的适应程度不同

        胃排空对持续GLP-1R刺激较容易出现适应，而胰岛内分泌和摄食调节能够在更长时间范围内维持。短效激动剂因两次刺激之间存在恢复阶段，给药后的胃排空效应通常更加明显；长效激动剂则更多表现为持续的胰岛和能量摄入调节。不同GLP-1R激动剂并不是简单地将同一组药理作用延长或缩短，而是改变了不同作用在总体药效中的权重。

7.3 受体动力学与组织可达性进一步扩大差异

        GLP-1R激动不仅包括Gs-cAMP，还涉及β-arrestin募集、受体内化、胞内信号和再循环，不同配体可形成不同的持续信号特征。与此同时，脂化肽、Exendin类肽、Fc融合蛋白和非肽小分子的蛋白结合、分子尺寸和组织分布并不相同。最终的体内药理表现由有效暴露时间、受体刺激动力学和组织可达性共同决定，而不是由单一体外EC₅₀决定。

8 GLP-1R激动剂研究中的关键判断点

8.1 cAMP升高不等于GLP-1R特异性

        cAMP是GLP-1R常用的近端信号读数，但其他Gs偶联受体同样能够促进cAMP生成。GLP-1R机制研究除观察浓度依赖性外，还需要结合Exendin(9-39)等受体阻断工具或其他受体依赖性证据，避免仅凭第二信使变化完成机制归因。

8.2 餐后降糖需要区分胰岛作用和胃排空

        GLP-1R激动剂能够增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，但口服葡萄糖后的血糖变化还明显受到胃排空影响。对于艾塞那肽和利西拉肽等短效分子，明显的餐后血糖下降不能直接等同于β细胞功能增强，胃内容物进入小肠的速度同样需要考虑。

8.3 组织改善不等于直接组织作用

        GLP-1R激动剂降低摄食后，可继发出现体重下降、肝脏脂质减少、胰岛素敏感性改善和炎症减轻。判断肝脏、脂肪或其他组织是否存在直接GLP-1R作用，需要同时考虑受体表达、药物可达性、近端受体信号及摄食和体重变化的影响。

8.4 不同药物比较需要考虑暴露和物种

        不同GLP-1R激动剂在半衰期、蛋白结合、分子量和组织分布方面存在明显差异，相同mg/kg并不代表相同的受体刺激水平。短效药物还高度依赖给药至检测的时间，而部分非肽小分子具有明显物种选择性，暴露条件和受体物种背景均可影响跨药物比较结果。

9 GLP-1R激动剂及相关研究产品

9.1 GLP-1R激动剂与司美格鲁肽相关产品

9.2 GLP-1R阻断与GLP-1/DPP-4机制研究工具

9.3 GLP-1R信号与代谢功能检测

        GLP-1R激动剂通过Gs-cAMP-PKA/EPAC及Ca²⁺相关信号增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并通过胰高血糖素调节、胃排空和摄食控制共同影响血糖与体重。司美格鲁肽和利拉鲁肽依靠脂化与白蛋白结合延长暴露，艾塞那肽和利西拉肽保留Exendin类短效、胃排空作用较突出的特征，度拉糖肽通过Fc融合获得持续作用，非肽小分子则形成不同的受体结合和物种药理。

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