外周神经系统（peripheral nervous system，PNS）通过感觉神经、自主神经、施旺细胞和卫星胶质细胞参与局部免疫调控；免疫细胞及其释放的细胞因子、趋化因子和炎症介质也可反向影响神经兴奋性、髓鞘稳定性和轴突再生。神经免疫互作是慢性疼痛、周围神经损伤、自身免疫性周围神经病和感染相关神经炎症中的重要机制基础。

        关键词：外周神经系统；神经免疫互作；感觉神经元；施旺细胞；巨噬细胞；T细胞；细胞因子；神经炎症；神经再生；慢性疼痛

1 外周神经免疫互作的研究切入点

1.1 外周神经系统不是免疫反应的被动靶点

        外周神经系统与免疫系统之间存在持续的信息交换。感觉神经末梢可感知组织损伤、感染、酸化、机械刺激和炎症介质，并通过动作电位向中枢传入信号；同时，神经末梢也可在局部释放P物质（substance P，SP）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、神经肽Y（NPY）等分子，调节血管通透性、免疫细胞募集和炎症强度。

        免疫系统也可反向影响外周神经功能。巨噬细胞、T细胞、肥大细胞和中性粒细胞释放的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17、GM-CSF、PGE2和趋化因子，可改变神经元兴奋性、离子通道表达和痛觉敏化状态。外周神经免疫互作因此不是单一方向的“炎症损伤神经”，而是神经、免疫和组织微环境之间的双向调控过程。

1.2 外周神经免疫互作的核心问题

        外周神经免疫互作研究通常围绕三个问题展开：第一，神经信号如何调节局部免疫反应；第二，免疫反应如何改变外周神经兴奋性、髓鞘结构和轴突完整性；第三，损伤后免疫细胞和胶质细胞如何协同参与神经修复。慢性疼痛、感染性神经炎、自身免疫性周围神经病、糖尿病周围神经病和创伤性神经损伤，均涉及这些机制的异常激活或调控失衡。

2 外周神经系统调节免疫反应的主要路径

2.1 交感神经对免疫细胞的调控

        交感神经纤维广泛分布于淋巴器官、血管周围和外周组织中。去甲肾上腺素可作用于免疫细胞表面的肾上腺素能受体，调节巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞的活化状态。不同受体亚型、局部浓度和炎症阶段会导致不同结果：在部分急性炎症场景中，交感信号可限制过度炎症；在慢性炎症或组织损伤状态下，交感信号也可能参与免疫细胞募集、血管反应和疼痛维持。

2.2 副交感神经与胆碱能抗炎通路

        副交感神经，尤其是迷走神经相关胆碱能信号，可通过乙酰胆碱调控免疫细胞活化。乙酰胆碱作用于α7烟碱型乙酰胆碱受体等靶点，可抑制部分巨噬细胞炎症因子释放，从而限制全身性或局部炎症反应。虽然迷走神经主要与内脏器官炎症调控相关，但胆碱能抗炎通路为外周神经免疫调节研究提供了重要机制框架。

2.3 感觉神经末梢与神经源性炎症

        伤害性感受器可直接识别组织损伤、病原相关分子和炎症介质。被激活的感觉神经末梢可释放SP、CGRP等神经肽，诱导血管扩张、血管通透性增加、肥大细胞脱颗粒和免疫细胞募集，形成神经源性炎症。该过程在皮肤炎症、关节炎、肠道炎症、气道炎症和神经病理性疼痛中均具有重要意义。

3 免疫系统对外周神经功能的影响

3.1 细胞因子调节神经兴奋性

        炎症细胞因子可直接或间接改变外周神经元兴奋性。IL-1β、TNF-α和IL-6等因子可影响钠通道、钙通道、TRP通道和受体信号，使感觉神经元阈值降低，表现为痛觉过敏和异常疼痛。慢性炎症状态下，免疫细胞持续释放炎症介质，可使外周敏化维持较长时间，并进一步诱发中枢敏化。

        周围神经病变中的疼痛并非仅由轴突损伤造成，炎症因子、免疫细胞浸润和神经-胶质互作也是维持慢性疼痛的重要机制。细胞因子在周围神经病中的作用已被用于解释靶向免疫细胞治疗慢性疼痛的潜在价值。

3.2 巨噬细胞与外周神经损伤

        外周神经损伤后，巨噬细胞迅速参与髓鞘碎片清除、坏死组织移除和修复微环境建立。早期促炎型巨噬细胞有助于清除损伤残留，但持续性促炎反应会加重轴突损伤和疼痛敏化。随着修复进程推进，巨噬细胞向修复相关表型转化，释放生长因子和抗炎介质，促进施旺细胞重编程和轴突再生。

3.3 T细胞、B细胞和自身免疫性周围神经损伤

        自身免疫反应可直接攻击外周神经髓鞘、轴突或神经节结构。T细胞通过细胞因子释放和细胞毒性作用参与神经炎症；B细胞可通过抗体产生、抗原呈递和补体激活参与髓鞘或轴突损伤。免疫突触形成和免疫细胞活化机制在自身免疫性神经疾病中具有重要意义。在外周神经系统中，吉兰-巴雷综合征（GBS）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）和部分自身抗体相关神经病均体现了免疫系统对外周神经结构的直接影响。

4 外周胶质细胞在神经免疫互作中的作用

4.1 施旺细胞是外周神经免疫反应的重要调控者

        施旺细胞不仅形成髓鞘和支持轴突，也可在损伤、感染和炎症条件下转化为修复相关状态。损伤后施旺细胞可下调髓鞘相关基因，上调趋化因子、细胞因子和神经营养因子，招募巨噬细胞并促进轴突再生。施旺细胞还可参与抗原呈递和局部炎症信号放大，是连接外周神经结构和免疫反应的重要细胞类型。

4.2 卫星胶质细胞调节感觉神经元兴奋性

        背根神经节（DRG）和自主神经节中的卫星胶质细胞包绕神经元胞体，可通过细胞因子、ATP、缝隙连接和离子稳态调节影响神经元兴奋性。炎症或神经损伤后，卫星胶质细胞活化增强，可能促进痛觉敏化和神经病理性疼痛维持。

4.3 血-神经屏障与免疫细胞进入

        外周神经具有血-神经屏障，可限制血源性免疫细胞和炎症介质进入神经内膜。炎症、缺血、感染或自身免疫反应可破坏屏障完整性，使单核细胞、T细胞、抗体和补体更容易进入神经组织，进一步加重神经炎症和髓鞘/轴突损伤。

5 神经免疫互作的分子机制

5.1 神经递质和神经肽信号

        外周神经释放的去甲肾上腺素、乙酰胆碱、SP、CGRP和NPY等分子，可通过免疫细胞表面的受体调节细胞迁移、吞噬、细胞因子释放和抗原呈递。不同神经递质对免疫反应的作用并非固定为“促炎”或“抗炎”，其效应取决于受体亚型、细胞类型、炎症阶段和局部微环境。

5.2 细胞因子和趋化因子信号

        免疫细胞释放的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17、IFN-γ、GM-CSF、CCL2、CXCL1等分子，可作用于感觉神经元、施旺细胞、内皮细胞和免疫细胞本身，形成炎症放大环路。CCL2-CCR2轴在单核细胞募集和神经损伤后炎症中具有重要作用；IL-1β、TNF-α和IL-6则常与痛觉敏化和神经炎症维持相关。

5.3 关键细胞内信号通路

        MAPK、NF-κB、JAK-STAT、PI3K-AKT和NLRP3炎症小体等通路参与外周神经免疫互作。MAPK通路可影响神经元兴奋性和炎症因子表达；NF-κB是促炎基因转录的重要调控节点；JAK-STAT参与多种细胞因子信号转导；NLRP3炎症小体可促进IL-1β成熟和炎症反应放大。神经免疫互作异常本质上是多细胞、多介质和多通路共同失衡的结果。

6 神经损伤后免疫反应与再生修复

6.1 Wallerian变性与免疫清除

        外周神经损伤后，远端轴突发生Wallerian变性，髓鞘结构解体，施旺细胞和巨噬细胞共同参与髓鞘碎片清除。髓鞘碎片清除是轴突再生的前提，若清除不足，会阻碍再生轴突生长并延长炎症状态。

6.2 施旺细胞重编程与再生通道形成

        损伤后施旺细胞可转变为修复型施旺细胞，形成Büngner带，为再生轴突提供引导结构。修复型施旺细胞分泌NGF、BDNF、GDNF等神经营养因子，并通过细胞黏附分子和基质重塑支持轴突延伸。免疫细胞产生的炎症因子和修复因子可影响施旺细胞状态转换，从而决定再生效率。

6.3 炎症反应的双重作用

        适度炎症有助于清除损伤组织和启动修复程序；过度或持续炎症则可导致神经纤维进一步损伤、疼痛敏化和瘢痕样微环境形成。外周神经修复的关键不在于完全抑制免疫反应，而在于控制炎症强度、时间窗口和细胞表型转换。

7 相关疾病中的神经免疫异常

7.1 神经病理性疼痛

        神经病理性疼痛通常伴随感觉神经元兴奋性升高、免疫细胞浸润、施旺细胞和卫星胶质细胞活化。IL-1β、TNF-α、IL-6、CCL2和PGE2等介质可降低神经元兴奋阈值，使轻微刺激诱发疼痛反应。慢性疼痛研究需要同时关注神经元离子通道变化和免疫微环境重塑。

7.2 自身免疫性周围神经病

        GBS和CIDP等疾病中，免疫系统异常激活可导致髓鞘或轴突损伤。抗体、补体、T细胞和巨噬细胞共同参与病理过程，表现为神经传导异常、肌无力、感觉障碍和反射减弱。此类疾病提示外周神经结构不仅可受到机械或代谢损伤，也可成为免疫攻击靶点。

7.3 感染相关外周神经炎症

        感染可通过病原直接侵袭、免疫介导损伤或炎症介质释放影响外周神经。局部感染诱导的细胞因子和趋化因子可激活伤害性感受器，产生疼痛和感觉异常；部分感染后免疫反应也可能诱发外周神经脱髓鞘或轴突病变。

7.4 代谢性和退行性周围神经病

        糖尿病周围神经病中，慢性高糖、氧化应激、微血管损伤和低度炎症共同影响外周神经结构。巨噬细胞活化、细胞因子释放和神经血管单元损伤可加重轴突退变和疼痛症状。代谢性周围神经病不应仅理解为能量代谢异常，也应纳入神经免疫失衡框架分析。

8 外周神经炎症细胞因子与信号通路相关产品选择

参考文献

[1] Kawamura N, Sato K, Fukuda J, et al. The roles of cytokines in peripheral neuropathy: implications for the development of targeted immune cell therapy for chronic pain. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4352.

[2] Bramson J, Panosiak M, Feinberg I, et al. Neuro-immune interactions in inflammation and autoimmunity: emerging therapies: part I. Immunology. 2021;164(3):379-396.

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[1] 胆碱能信号调节剂