CEACAM家族通过细胞黏附、受体信号和免疫调节参与上皮稳态。CEACAM5与CEACAM6在多种实体瘤中异常高表达，为肿瘤标志物、抗体偶联药物及细胞免疫治疗提供了重要靶点。

        关键词：CEACAM；CEACAM1；CEACAM5；CEACAM6；癌胚抗原；肿瘤标志物；免疫调控；抗体偶联药物；双特异性抗体；CAR-T细胞

图1 CEACAM家族主要成员的结构域组成与膜锚定方式

1 CEACAM家族的分子组成与结构特征

1.1 CEACAM家族的分子组成

        癌胚抗原相关细胞黏附分子（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule，CEACAM）属于免疫球蛋白超家族，成员具有不同的组织分布、膜连接方式和信号能力。肿瘤与免疫研究中较受关注的成员包括CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8，其中CEACAM5即传统意义上的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。

1.2 免疫球蛋白样结构域

        CEACAM蛋白胞外区通常由一个N端免疫球蛋白可变区样结构域和数量不等的免疫球蛋白恒定区样结构域组成。N端结构域承担同源或异源分子识别，其他结构域则影响蛋白空间延伸、糖基化和膜表面可及性。胞外结构域数量不同，使各成员在细胞黏附、抗体结合和膜表位暴露方面存在差异。

1.3 跨膜型与GPI锚定型成员

        CEACAM1、CEACAM3等成员属于跨膜蛋白，具有胞质尾部并可直接传递信号；CEACAM5、CEACAM6和CEACAM8主要通过糖基磷脂酰肌醇锚定于细胞膜，不具有经典胞质结构域。GPI锚定型CEACAM可进入脂筏并与整合素、受体酪氨酸激酶和细胞骨架调节蛋白形成复合体，从而间接影响细胞内信号。

1.4 CEACAM1长尾与短尾亚型

        CEACAM1可通过可变剪接形成具有长胞质尾和短胞质尾的不同亚型。长尾亚型含免疫受体酪氨酸抑制基序，可在磷酸化后募集SHP-1、SHP-2等磷酸酶；短尾亚型缺乏完整抑制基序，更侧重膜组织和细胞黏附调节。两类亚型的比例可影响CEACAM1在免疫抑制、上皮极性和肿瘤信号中的实际作用。

1.5 糖基化与膜表面构象

        CEACAM家族蛋白通常具有较高程度的N-糖基化，糖链可影响蛋白折叠、稳定性、抗体表位暴露和细胞间相互作用。肿瘤相关糖基化重塑还可能形成正常组织中较少见的构象或糖表位，为提高抗体、抗体偶联药物和双特异性分子的肿瘤选择性提供依据。

表1 主要CEACAM家族成员的结构与功能特征

2 CEACAM介导的细胞黏附与信号调控

2.1 同源与异源黏附

        CEACAM成员可通过N端免疫球蛋白样结构域介导同源结合，也可与其他CEACAM成员形成异源相互作用。此类结合可稳定细胞与细胞之间的接触，并参与上皮细胞极性、组织边界维持、白细胞黏附和免疫突触组织。

2.2 CEACAM1的抑制性信号

        CEACAM1长尾亚型的免疫受体酪氨酸抑制基序被Src家族激酶磷酸化后，可募集SHP-1和SHP-2并降低邻近受体信号强度。在T细胞和NK细胞中，CEACAM1可抑制活化、细胞毒性和细胞因子释放；在不同髓系细胞中，其作用还会受到受体亚型、配体密度和炎症状态影响。

2.3 CEACAM5与CEACAM6的脂筏信号

        CEACAM5和CEACAM6缺乏胞质尾部，但可聚集于脂筏，并通过整合素、Src、FAK及其他膜受体间接传递信号。膜聚集能够改变细胞黏附斑、肌动蛋白重塑和生存通路，使GPI锚定型CEACAM具备调节细胞迁移、增殖和失巢凋亡的能力。

2.4 整合素与受体酪氨酸激酶协同

        CEACAM6可调节β1整合素及相关FAK/Src信号，CEACAM5也可改变细胞黏附和膜受体组织。CEACAM异常聚集可能增强PI3K/AKT、MAPK/ERK和细胞骨架调节通路，使肿瘤细胞在基质改变、营养不足和生长因子波动条件下维持存活。

2.5 病原体识别与炎症调节

        部分细菌表面黏附蛋白可结合CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5或CEACAM6，促进病原体附着、进入或吞噬。CEACAM3能够在粒细胞中触发吞噬和杀菌反应，而CEACAM1则可能限制过度炎症。肿瘤相关CEACAM信号与感染相关功能共享部分膜组织和免疫调节机制。

3 CEACAM异常表达与肿瘤增殖、侵袭及转移

3.1 CEACAM表达失衡与上皮极性破坏

        正常上皮中的CEACAM表达通常具有空间限制，并与细胞极性和腔面分化相关。肿瘤发生后，CEACAM5和CEACAM6可出现表达升高、膜分布扩展和极性丧失，使其从局限于腔面的分子转变为在肿瘤细胞表面广泛暴露的黏附与信号调节蛋白。

3.2 肿瘤细胞增殖与存活

        CEACAM5和CEACAM6过表达可通过脂筏、整合素和生长因子受体增强PI3K/AKT、MAPK/ERK及FAK/Src信号。相关变化可促进细胞周期推进、抑制凋亡并提高肿瘤细胞对营养和氧供应不足的适应能力，但具体信号依赖肿瘤类型及共表达受体。

3.3 失巢凋亡抵抗

        正常上皮细胞脱离基底膜后通常发生失巢凋亡，而CEACAM6异常表达可维持整合素和生存信号，使脱离基质的肿瘤细胞继续存活。失巢凋亡抵抗有利于肿瘤细胞进入循环、耐受悬浮状态并在远端组织重新附着。

3.4 上皮—间质转化与侵袭

        CEACAM异常表达可改变E-cadherin相关黏附、整合素活性和细胞骨架重塑，并与上皮—间质转化程序相互影响。细胞黏附减弱、迁移能力增强以及基质金属蛋白酶活化，可共同促进肿瘤细胞穿越基底膜和周围组织。

3.5 血行播散与转移定植

        CEACAM介导的细胞聚集可帮助循环肿瘤细胞形成细胞团，并提高其对机械应力和免疫攻击的耐受。到达远端器官后，CEACAM与整合素及局部配体的相互作用可促进血管黏附、组织外渗和转移灶定植。

3.6 治疗耐受与肿瘤干性

        CEACAM5或CEACAM6高表达常与抗凋亡信号、肿瘤干细胞样特征和化疗耐受相关。其机制可能涉及PI3K/AKT、FAK/Src、DNA损伤应答以及药物外排调节，但CEACAM高表达也可能代表特定分化状态，因此需要通过基因干预和功能阻断确认靶点依赖性。

4 CEACAM5与CEACAM6的肿瘤标志物及靶点价值

4.1 CEACAM5的肿瘤标志物价值

        CEACAM5在结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肺腺癌及部分乳腺癌等肿瘤中可明显升高。可溶性CEA检测主要用于辅助评估肿瘤负荷、治疗反应和复发风险，不适合作为普通人群的独立筛查指标，也不能脱离影像学和组织病理单独诊断肿瘤。

4.2 CEACAM5的膜靶点特征

        CEACAM5在多种腺癌细胞表面呈高密度表达，胞外区较大且具有多个可识别表位，适合抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体和细胞治疗分子结合。其正常组织表达多位于腔面，系统性药物的实际可及性相对受限，但肿瘤破坏极性后可显著提高靶点暴露。

4.3 CEACAM6的肿瘤靶点价值

        CEACAM6在胰腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌及部分乳腺癌中可出现高表达，并与失巢凋亡抵抗、侵袭和治疗耐受相关。CEACAM6缺乏广泛应用的血清检测体系，其靶点价值更多依赖组织表达、膜表面密度和肿瘤功能依赖性。

4.4 CEACAM5与CEACAM6的共表达

        CEACAM5与CEACAM6在部分腺癌中共表达，且可能共同进入脂筏并调节黏附和生存信号。共表达可扩大可治疗肿瘤细胞比例，也可能通过抗原冗余降低单一靶点阻断的效果，因此双靶点抗体、双特异性分子或联合治疗具有研究价值。

4.5 抗原内化与胞内运输

        ADC开发不仅需要较高的膜表达，还要求抗体结合后能够内化并进入内体—溶酶体系统。CEACAM5和CEACAM6均可在抗体诱导下发生一定程度的内化，但速度和胞内运输效率受表位、抗体亲和力、受体聚集和细胞类型影响，需要使用候选抗体而不是仅依据靶点名称判断。

4.6 正常组织表达与可溶性抗原

        CEACAM5和CEACAM6在部分正常上皮及髓系细胞中存在生理表达，可能产生靶向正常组织的风险。循环中的可溶性CEACAM5还可能结合抗体并改变药物分布、清除和肿瘤暴露，因此候选药物需评价膜结合选择性、可溶性抗原干扰和正常组织交叉反应。

表2 CEACAM5与CEACAM6的靶点特征比较

5 CEACAM靶向抗体偶联药物的设计与作用机制

5.1 CEACAM靶向ADC的基本组成

        CEACAM靶向抗体偶联药物由靶向抗体、连接子和细胞毒载荷组成。抗体决定对CEACAM5或CEACAM6的识别及肿瘤分布，连接子控制循环稳定性和胞内释放，载荷则通过抑制微管、损伤DNA或抑制拓扑异构酶等机制杀伤肿瘤细胞。

5.2 抗体表位与结合特征

        抗体表位会影响膜靶点与可溶性抗原的识别差异、受体聚集和内化效率。靠近细胞膜的表位可能有利于形成稳定的抗原—抗体复合物，而肿瘤相关构象或糖表位有助于减少正常组织结合。亲和力过高可能限制抗体深入肿瘤内部，因此需在结合强度与组织渗透之间取得平衡。

5.3 内化与溶酶体递送

        ADC与CEACAM结合后，可通过膜内陷进入早期内体，随后被输送至晚期内体和溶酶体。连接子在酸性环境、蛋白酶作用或抗体降解后释放活性载荷。内化速度过慢会限制胞内递送，而快速循环回细胞膜也可能降低溶酶体载荷释放效率。

5.4 连接子与载荷选择

        可裂解连接子可响应溶酶体蛋白酶、酸性环境或还原条件释放载荷，非裂解连接子则依赖抗体完全降解。CEACAM表达具有异质性时，膜通透性较高的载荷可产生旁观者效应并杀伤邻近低表达细胞，但也可能扩大正常组织毒性。

5.5 药物抗体比与偶联均一性

        药物抗体比影响ADC效力、溶解性、聚集和药代动力学。载荷数量过低可能不足以杀伤肿瘤细胞，过高则可能增加疏水性和非特异清除。位点特异性偶联可减少分子异质性，提高批次一致性并改善治疗窗口。

5.6 CEACAM5靶向ADC研究

        CEACAM5靶向ADC已采用微管抑制剂或拓扑异构酶抑制剂等不同载荷进行研究，代表性策略包括以抗CEACAM5抗体递送DM4类或SN-38类载荷。单纯CEACAM5阳性并不足以保证疗效，抗原密度、内化、可溶性CEA和肿瘤组织渗透均会影响药物反应。

5.7 ADC耐药与毒性机制

        CEACAM靶向ADC可能因抗原下调、内化减少、溶酶体功能改变、载荷外排和DNA损伤修复增强而产生耐药。非特异性载荷释放、正常组织CEACAM表达和连接子不稳定则可能引起系统毒性，因此需同步优化抗体选择性、连接子稳定性和载荷效力。

6 CEACAM靶向双特异性抗体、BiTE与CAR-T治疗策略

6.1 CEACAM与CD3双特异性抗体

        CEACAM5×CD3双特异性抗体可同时结合肿瘤细胞表面的CEACAM5和T细胞表面的CD3，将T细胞重定向至肿瘤细胞并诱导免疫突触形成。该过程不依赖传统肿瘤抗原递呈，但需要足够的膜靶点密度，并可能受到肿瘤间质和免疫抑制微环境限制。

6.2 BiTE类T细胞连接器

        BiTE类分子通常由两个单链可变片段或相关结合模块组成，分子量较小，具有较好的组织扩散能力。其循环半衰期、连续给药需求和细胞因子释放风险需要通过Fc融合、半衰期延长或条件激活设计进行优化。

6.3 双特异性抗体的条件激活设计

        正常组织中的CEACAM表达可能导致靶向正常组织毒性，因此可利用蛋白酶切割遮蔽结构、低亲和力双价结合或肿瘤微环境响应机制限制外周活性。只有在肿瘤组织中靶点密度较高或遮蔽结构被解除后，分子才形成稳定免疫突触，从而提高治疗窗口。

6.4 CEACAM靶向CAR-T细胞

        CEACAM5或CEACAM6靶向CAR-T细胞通过嵌合抗原受体直接识别膜抗原，并激活T细胞杀伤、增殖和细胞因子释放。该策略可用于实体瘤研究，但疗效受到肿瘤浸润不足、抗原异质性、持续刺激导致的T细胞耗竭以及正常上皮表达限制。

6.5 CAR结构与安全开关

        CAR的抗原结合域亲和力、铰链长度、跨膜区和共刺激结构域均会影响CEACAM靶向效果。降低结合域亲和力和采用逻辑门控CAR可提高对肿瘤与正常组织抗原模式的区分能力，减少靶向正常组织毒性；诱导型自杀开关和可调节适配器则可在发生严重毒性时终止或下调CAR-T细胞活性。

6.6 CEACAM靶向NK细胞连接策略

        除T细胞重定向外，还可利用CEACAM抗体连接CD16、NKp46或其他NK细胞激活受体，增强抗体依赖性细胞毒作用。NK细胞连接策略可能具有较低的移植物抗宿主风险，但持续性、肿瘤浸润和抑制性微环境仍是主要限制。

6.7 联合免疫治疗

        CEACAM靶向双特异性抗体或CAR-T细胞可与免疫检查点抑制、肿瘤基质调节和局部细胞因子递送联合。联合治疗应优先解决T细胞浸润、耗竭和免疫抑制问题，同时监测细胞因子释放、正常组织炎症和肠道毒性。

表3 CEACAM靶向免疫治疗策略比较

7 CEACAM靶向治疗的生物标志物筛选与疗效评价

7.1 组织表达与膜定位

        免疫组织化学应评价CEACAM5或CEACAM6阳性肿瘤细胞比例、染色强度、膜完整性和肿瘤内部异质性。胞质染色不能直接代表ADC或细胞治疗可利用的膜靶点，患者筛选应优先采用能够反映膜表面抗原密度的评分体系。

7.2 流式细胞术与抗原密度

        流式细胞术可定量活细胞表面的CEACAM表达，并结合标准微球估算单个细胞的抗原分子数。抗原密度比单纯阳性或阴性判定更适合预测ADC载荷递送量、双特异性抗体免疫突触形成和CAR-T激活阈值。

7.3 可溶性CEA检测

        血清CEA可用于辅助监测CEACAM5相关肿瘤负荷和治疗变化，也可用于评估循环抗原对抗体药物的潜在干扰。血清CEA下降不一定代表全部肿瘤细胞被清除，而CEA不升高也不能排除组织CEACAM5高表达。

7.4 抗体结合与内化评价

        候选抗体需要测定结合亲和力、解离速率、表位竞争、内化比例和溶酶体共定位。内化实验应使用完整抗体或ADC在活细胞中进行，避免以固定细胞染色或重组蛋白结合替代真实膜运输过程。

7.5 ADC药效与药代评价

        ADC研究应检测靶点依赖性细胞毒性、载荷释放、旁观者效应、细胞周期变化和凋亡，并测定完整ADC、总抗体和游离载荷的血药浓度。组织药物分布、靶点占有率和肿瘤内活性载荷浓度可帮助区分递送不足与载荷耐药。

7.6 双特异性抗体与细胞治疗评价

        免疫治疗评价应包括T细胞或NK细胞活化、免疫突触形成、细胞因子释放、连续杀伤和长期耗竭。效靶比、靶点密度和免疫细胞来源均会显著影响结果，因此不同候选分子必须在统一实验条件下比较。

7.7 正常组织交叉反应

        CEACAM靶向药物需利用正常组织芯片、原代细胞和相关动物模型评价交叉反应。对于识别人源特异表位而不结合动物同源蛋白的抗体，还需要采用替代抗体、转基因模型或非人灵长类模型补充安全性评价。

7.8 耐药标志物与动态监测

        治疗后可通过重复活检、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA分析CEACAM表达下调、抗原阴性克隆扩增及旁路信号激活。ADC还需关注溶酶体运输和药物外排变化，细胞治疗则需监测T细胞耗竭、免疫抑制细胞增加和抗原逃逸。

8 产品

8.1 CEACAM家族蛋白、抗体与功能研究产品

        CEACAM家族通过细胞黏附、脂筏信号和免疫抑制网络参与肿瘤进展。CEACAM5具有成熟的肿瘤标志物基础，CEACAM6则与失巢凋亡抵抗、侵袭和治疗耐受密切相关。

参考文献

[1] Pinkert, J. et al. T cell-mediated elimination of cancer cells by blocking CEACAM6–CEACAM1 interaction. Oncoimmunology 11, (2022).

[2] Thomas, J. et al. CEACAMS 1, 5, and 6 in Disease and Cancer: Interactions with Pathogens. www.genesandcancer.com Genes & Cancer vol. 14 www.genesandcancer.com (2023).

[3] Blumenthal, R. D., Leon, E., Hansen, H. J. & Goldenberg, D. M. Expression patterns of CEACAM5 and CEACAM6 in primary and metastatic cancers. BMC Cancer 7, (2007).

[4] Dumontet, C., Reichert, J. M., Senter, P. D., Lambert, J. M. & Beck, A. Antibody–drug conjugates come of age in oncology. Nature Reviews Drug Discovery vol. 22 641–661 Preprint at https://doi.org/10.1038/s41573-023-00709-2 (2023).

[5] Kuespert, K., Pils, S. & Hauck, C. R. CEACAMs: their role in physiology and pathophysiology. Current Opinion in Cell Biology vol. 18 565–571 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.ceb.2006.08.008 (2006).

[6] Samantasinghar, A. et al. A comprehensive review of key factors affecting the efficacy of antibody drug conjugate. Biomedicine and Pharmacotherapy vol. 161 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114408 (2023).

更多相关文章，详见下方：

[1] 抗体偶联药物：综合指南

[2] 抗体偶联药物ADC：精确制导，爆破癌症