神经炎症是神经系统在感染、损伤、代谢应激、蛋白异常沉积或免疫失衡条件下形成的炎症反应。其核心是小胶质细胞、星形胶质细胞、外周免疫细胞、血脑屏障、炎症介质和神经元功能之间的动态失衡。

        关键词：神经炎症；急性神经炎症；慢性神经炎症；原发性神经炎症；继发性神经炎症；小胶质细胞；星形胶质细胞；血脑屏障；炎症小体；神经退行性疾病

1 神经炎症的研究切入点

1.1 神经炎症的基本概念

        神经炎症（neuroinflammation）是发生于中枢神经系统或外周神经系统内的免疫炎症反应。中枢神经系统中的小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元、血管内皮细胞和外周浸润免疫细胞均可参与该过程；外周神经系统中，施旺细胞、巨噬细胞、感觉神经元和免疫细胞也可形成局部炎症微环境。

        神经炎症具有双重作用。短期、受控的炎症反应有助于清除病原体、坏死细胞和损伤碎片，并促进组织修复；持续、失控或反复激活的炎症反应则可能导致突触功能障碍、髓鞘损伤、轴突退变、神经元死亡和神经网络重构异常。

1.2 分类需要区分时间轴和病因轴

        “急性、慢性、原发性、继发性”并不是完全并列且互斥的分类，而是从不同角度描述神经炎症。急性和慢性强调炎症持续时间及动态过程；原发性和继发性强调炎症来源和病因背景。实际疾病中，二者常交叉存在。例如，缺血性脑损伤可先出现急性继发性神经炎症，随后发展为慢性低度炎症；多发性硬化属于原发性免疫介导的神经炎症，也可呈反复急性发作和慢性进展。

2 神经炎症的四大分类

2.1 急性神经炎症

        急性神经炎症通常由感染、创伤、缺血再灌注、出血、毒性刺激或急性免疫激活引起。其特点是起病快、炎症强度高、细胞因子和趋化因子迅速升高，并伴随小胶质细胞活化、星形胶质细胞反应、血脑屏障通透性改变和外周免疫细胞募集。

        急性炎症并不一定有害。适度急性炎症可清除坏死细胞、病原体和髓鞘/细胞碎片，为组织修复创造条件。但若炎症反应过强或持续放大，可导致脑水肿、氧化应激、兴奋性毒性、神经元死亡和神经功能缺损。

2.2 慢性神经炎症

        慢性神经炎症是持续存在的低度或反复激活的炎症状态，可持续数月甚至数年。其典型特点是小胶质细胞和星形胶质细胞长期处于反应性状态，TNF-α、IL-1β、IL-6、补体因子、ROS和趋化因子持续升高，神经元和突触长期暴露于炎症压力下。

        慢性神经炎症常见于阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化进展期、肌萎缩侧索硬化症、慢性疼痛、糖尿病相关神经病变以及部分神经精神疾病。长期炎症会干扰突触可塑性、髓鞘稳定、神经发生和神经网络活动，是神经退行性病变进展的重要放大因素。阿尔茨海默病中的神经炎症被认为与Aβ、Tau病理、小胶质细胞反应和补体介导的突触改变密切相关[1]。

2.3 原发性神经炎症

        原发性神经炎症是指炎症反应主要由神经系统自身免疫异常、神经组织抗原暴露或神经系统局部病理过程驱动。代表性疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、自身免疫性脑炎、部分自身免疫性周围神经病等。

        在原发性神经炎症中，T细胞、B细胞、抗体、补体、小胶质细胞和星形胶质细胞可共同参与神经组织损伤。病理结果可能表现为脱髓鞘、轴突损伤、突触功能异常、神经元死亡或神经传导障碍。该类炎症的关键不只是“炎症存在”，而是免疫系统对神经组织成分产生异常识别或持续攻击。

2.4 继发性神经炎症

        继发性神经炎症由神经系统外部因素引发，常见诱因包括系统性感染、败血症、代谢紊乱、肥胖、糖尿病、心血管疾病、肿瘤相关炎症、外周免疫过度激活和长期应激。外周炎症可通过血液循环、血脑屏障改变、迷走神经-免疫通路、细胞因子信号和神经内分泌途径影响神经系统。

        继发性神经炎症在实验研究中容易被低估。外周感染或慢性代谢炎症即使不直接侵入脑组织，也可通过IL-1β、TNF-α、IL-6、补体和内皮炎症信号影响脑内小胶质细胞状态、突触功能和行为表现。

3 神经炎症的七大机制

3.1 免疫细胞激活与募集

        神经炎症启动后，小胶质细胞首先感知损伤相关分子模式（DAMP）、病原相关分子模式（PAMP）、异常蛋白沉积、ATP释放、离子稳态改变和细胞碎片信号。小胶质细胞由稳态监视状态转为反应性状态后，可释放炎症因子、趋化因子、ROS和吞噬相关分子，参与病原清除、碎片吞噬和炎症放大。

        外周免疫细胞也可通过受损血脑屏障或血-神经屏障进入神经组织。单核细胞/巨噬细胞参与吞噬和炎症放大；T细胞和B细胞在自身免疫性神经炎症中参与抗原识别、细胞毒性损伤、抗体生成和补体激活。小胶质细胞介导的神经毒性机制是神经炎症损伤研究的重要方向[2]。

3.2 炎症介质释放

        被激活的免疫细胞和胶质细胞可释放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、CCL2、CXCL1、PGE2、NO和ROS等炎症介质。这些介质可促进免疫细胞继续募集，增强炎症信号转导，改变神经元离子通道和突触传递，并诱导氧化应激。

        炎症介质之间并非孤立发挥作用，而是形成级联网络。IL-1β和TNF-α可增强星形胶质细胞和小胶质细胞反应性；CCL2可促进单核细胞募集；ROS和NO可损伤线粒体、蛋白质和脂质结构；PGE2可参与痛觉敏化和炎症反应维持。若炎症介质释放不能及时终止，神经炎症会由防御反应转变为慢性损伤因素。

3.3 胶质细胞活化

        胶质细胞活化是神经炎症的核心环节。小胶质细胞负责免疫监视、吞噬和炎症调控；星形胶质细胞则参与离子稳态、神经递质清除、血脑屏障支持和代谢耦联。炎症状态下，二者可相互激活并共同塑造炎症微环境。

        星形胶质细胞活化后可释放细胞因子、趋化因子和补体相关分子，也可通过胶质瘢痕限制炎症扩散和损伤扩大。但过度或长期反应性星形胶质细胞可影响突触稳态、神经再生和局部代谢支持。星形胶质细胞在神经系统病理过程中的作用并非单一保护或损伤，而取决于刺激类型、时间阶段和组织微环境[3]。

3.4 血脑屏障破坏

        血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）由脑微血管内皮细胞、紧密连接、周细胞、星形胶质细胞终足和基底膜共同构成，是维持中枢神经系统内环境稳定的重要结构。炎症因子、氧化应激、基质金属蛋白酶和内皮细胞激活可破坏BBB完整性，使外周免疫细胞、抗体、补体和炎症介质更容易进入中枢神经系统。

        BBB破坏会造成两个后果：一是外周炎症信号进入神经组织，加剧局部炎症；二是脑内离子、水分和蛋白环境改变，引发脑水肿、神经元兴奋性异常和神经功能障碍。在多发性硬化、脑缺血、感染性脑炎、脑外伤和部分神经退行性疾病中，BBB异常均是炎症放大的关键节点。

3.5 神经元损伤与细胞死亡

        神经炎症可通过多条路径导致神经元功能障碍和死亡。TNF-α、IL-1β、ROS、NO和补体可影响突触结构、线粒体功能、膜电位稳定和蛋白稳态；谷氨酸摄取障碍和兴奋性毒性可引发Ca²⁺过载；线粒体损伤可导致ATP下降和ROS进一步升高。长期炎症压力下，神经元可能发生凋亡、坏死样死亡、焦亡相关损伤或其他形式的细胞死亡。

        神经元损伤也会反向放大神经炎症。受损神经元释放ATP、HMGB1、线粒体DNA、异常蛋白和其他DAMP信号，可继续激活小胶质细胞和星形胶质细胞，形成“神经元损伤-胶质激活-炎症放大”的正反馈环路。

3.6 胶质细胞-神经元互作失衡

        稳态条件下，胶质细胞为神经元提供代谢支持、离子缓冲、神经递质清除和突触修剪。神经炎症状态下，这种支持性互作被打破。活化小胶质细胞可通过炎症因子、ROS、补体和吞噬信号影响突触结构；反应性星形胶质细胞可降低谷氨酸清除能力，改变钾离子缓冲和代谢支持，进而影响神经元兴奋性和突触可塑性。

        胶质细胞-神经元互作失衡是神经炎症从“免疫反应”转化为“神经网络功能障碍”的关键环节。许多神经退行性疾病和神经精神疾病中，即使神经元尚未大量死亡，突触功能和神经网络活动也可能已受到炎症微环境影响。

3.7 神经内分泌与系统性免疫调节

        神经炎症不仅是局部组织事件，也受到神经内分泌系统调控。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）可通过糖皮质激素调节免疫细胞活化和炎症因子释放。短期糖皮质激素升高有助于限制炎症，但长期应激、HPA轴异常或糖皮质激素反应失衡，可能导致免疫抑制、炎症反跳或慢性低度炎症维持。

        自主神经系统也参与神经炎症调节。交感神经可通过去甲肾上腺素影响外周免疫细胞和血管反应；迷走神经相关胆碱能抗炎通路可抑制部分促炎因子释放。神经内分泌和自主神经调节将局部神经炎症与系统性免疫状态连接起来，是慢性炎症、应激相关神经功能异常和神经精神症状的重要机制基础。

4 神经炎症在疾病发生中的作用

4.1 神经退行性疾病

        阿尔茨海默病、帕金森病、ALS和亨廷顿病等疾病中，异常蛋白沉积、线粒体损伤、氧化应激和神经元死亡均可诱导慢性神经炎症。小胶质细胞和星形胶质细胞长期活化，可通过炎症因子、补体和ROS影响突触结构与神经元存活。此类炎症通常不是单一起始因素，而是疾病进展中的关键放大环节。

图1 阿尔茨海默病相关慢性神经炎症中胶质细胞活化与神经元损伤示意图

4.2 神经免疫性疾病

        多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病和自身免疫性脑炎等疾病以免疫系统异常攻击神经组织为核心。T细胞、B细胞、抗体、补体和胶质细胞共同参与病变形成，导致脱髓鞘、轴突损伤、突触功能障碍或神经元损伤。该类疾病更接近原发性神经炎症范畴。

4.3 神经系统急性损伤

        脑卒中、脑外伤、脊髓损伤和感染性脑炎中，急性神经炎症可在早期参与损伤清除，但炎症过度放大会导致继发性损伤。BBB破坏、外周免疫细胞浸润、氧化应激和细胞死亡信号是急性损伤后神经功能恶化的重要机制。

4.4 神经精神疾病和慢性应激

        抑郁症、精神分裂症、慢性应激相关障碍和部分认知功能障碍中，可观察到系统性低度炎症、神经内分泌异常和胶质细胞功能改变。炎症因子可影响神经递质代谢、突触可塑性和神经网络功能，从而参与行为和认知异常。

5 神经炎症四大分类与七大机制研究相关产品选择

6 神经炎症研究中的常见误区

6.1 将所有炎症反应视为有害

        神经炎症具有阶段性和功能差异。早期受控炎症可参与清除和修复，持续性或过度炎症才更容易造成神经损伤。研究中应区分炎症启动、炎症放大、炎症消退和修复阶段。

6.2 将小胶质细胞简单分为M1/M2

        M1/M2分类可用于初步描述炎症倾向，但无法完整反映小胶质细胞在体内的复杂状态。实际神经炎症中，小胶质细胞可能同时表达促炎、吞噬、代谢重塑、抗原呈递和修复相关分子。更合理的做法是结合时间窗、转录谱、空间定位和功能实验判断其状态。

6.3 只检测炎症因子而忽略屏障和细胞来源

        TNF-α、IL-1β或IL-6升高只能说明炎症信号增强，不能直接判断炎症来源和病理结果。神经炎症研究应同时关注细胞来源、BBB状态、胶质细胞活化、外周免疫细胞浸润和神经元功能变化。

6.4 将慢性神经炎症等同于急性炎症延长

        慢性神经炎症不是急性炎症的简单延长，而是胶质细胞持续反应、免疫代谢改变、突触稳态异常和系统性炎症输入共同作用的结果。其治疗和干预策略也不同于急性炎症控制。

        神经炎症可按时间过程和病因来源划分为急性、慢性、原发性和继发性四类，其机制涉及免疫细胞募集、炎症介质释放、胶质细胞活化、血脑屏障破坏、神经元损伤、胶质-神经元互作失衡和神经内分泌调节异常。准确区分炎症类型、阶段和功能结果，是理解神经退行性疾病、神经免疫性疾病和神经系统损伤的重要基础。

参考文献

[1] Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388-405.

[2] Block ML, Zecca L, Hong JS. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007;8(1):57-69.

[3] Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2010;119(1):7-35.

更多相关文章，详见下方：

[1] 细胞因子和炎症

[2] 炎症与免疫反应中的脂质调控机制