ADAR1是催化双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）A-to-I编辑的重要RNA编辑酶，可降低内源性dsRNA被MDA5、PKR和ZBP1等核酸感受系统识别。肿瘤细胞可利用ADAR1维持RNA免疫耐受，而抑制ADAR1能够重新激活天然免疫和细胞死亡信号，使其成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

        关键词：ADAR1；A-to-I RNA编辑；双链RNA；MDA5；PKR；ZBP1；病毒模拟；肿瘤免疫；免疫检查点阻断

1 ADAR1的分子基础

1.1 ADAR家族与ADAR1亚型

（1）ADAR家族

        哺乳动物ADAR家族主要包括ADAR1、ADAR2和ADAR3。ADAR1和ADAR2具有A-to-I RNA编辑活性，ADAR3主要在中枢神经系统表达，能够结合RNA，但通常认为缺乏有效的催化编辑活性。ADAR1广泛参与内源性dsRNA编辑及天然免疫稳态，是目前肿瘤免疫领域重点研究的ADAR成员。

（2）ADAR1p110

        ADAR1p110主要由组成型启动子驱动，以细胞核定位为主。其包含Zβ结构域、3个dsRNA结合结构域（dsRNA-binding domains，dsRBDs）和C端脱氨酶结构域，主要参与核内RNA编辑及RNA稳态调节。

（3）ADAR1p150

        ADAR1p150具有更长的N端，可受到I型和II型干扰素诱导，在细胞质RNA稳态和天然免疫调控中具有重要作用。与p110相比，p150额外含有Zα结构域及核输出相关序列，可在细胞核与细胞质之间穿梭。Zα能够识别左手螺旋构象的Z-RNA/Z-DNA，是p150调控Z构象核酸免疫识别的重要结构基础。

表1 ADAR1p110与p150的主要差异

1.2 ADAR1的结构域与RNA识别

（1）dsRNA结合结构域

        ADAR1含有3个dsRBD，可结合具有双链特征的RNA并参与底物定位。其底物选择不仅受到核苷酸序列影响，还与RNA双链长度、局部错配、凸起及二级结构有关。

（2）脱氨酶结构域

        C端脱氨酶结构域承担A-to-I催化功能。ADAR1结合RNA后，将目标腺苷定位至催化中心，通过水解脱氨反应使其转化为肌苷。该结构域也是直接ADAR1催化抑制剂的重要设计区域。

（3）Zα结构域

        Zα为ADAR1p150特有，可识别左手螺旋Z构象核酸。该结构域使p150能够进入Z-RNA相关免疫调控网络，也为区别p110和p150提供了潜在的亚型选择性药物结合位点。

（4）二聚化与编辑调节

        ADAR1可形成二聚体，蛋白相互作用、RNA结合和局部RNA结构共同影响编辑效率。ADAR1的实际功能由蛋白亚型、底物结构、细胞定位及催化状态共同决定，不能仅根据总蛋白表达量判断。

1.3 A-to-I RNA编辑机制

（1）A向I转化

        ADAR1催化腺苷发生水解脱氨，使腺苷（A）转化为肌苷（I）。肌苷在碱基配对过程中主要表现出鸟苷样性质，可与胞嘧啶配对，因此RNA测序中的A-to-I编辑通常表现为A-to-G变化。

（2）编码区编辑

        编辑发生于蛋白编码区域时，可能改变密码子及最终蛋白质产物。AZIN1是较典型的肿瘤相关编辑底物，其特定位点编辑在部分肿瘤中与细胞增殖和恶性表型有关。

（3）非编码区编辑

        人体内大量A-to-I编辑发生于重复序列来源的非编码区域。这类编辑的主要作用并非改变蛋白质序列，而是改变dsRNA局部配对和结构特征，降低其被天然免疫感受系统识别的概率。

1.4 免疫原性dsRNA的主要来源

（1）IR-Alu

        人类基因组含有大量Alu重复元件。同一转录本中方向相反的Alu序列可发生互补配对，形成倒置Alu结构（inverted-repeat Alu，IR-Alu）。IR-Alu产生的双链区域是人细胞内源性dsRNA和A-to-I编辑的重要来源。

（2）内源性重复元件

        内源性逆转录元件及其他重复序列转录后也可形成具有双链特征的RNA。DNA甲基化和染色质抑制被解除后，这类转录本增加，可进一步提高细胞内dsRNA负荷。

（3）天然反义转录本

        部分顺式天然反义转录本（cis-natural antisense transcripts，cis-NATs）可与对应RNA形成互补双链区域，也能够进入ADAR1编辑及天然免疫感知网络。

2 ADAR1如何维持RNA免疫稳态

2.1 MDA5–MAVS–I型干扰素信号

（1）MDA5识别dsRNA

        MDA5主要识别较长的细胞质dsRNA。ADAR1对内源性dsRNA进行编辑后，可改变其连续双链特征和免疫原性，降低MDA5将自身RNA识别为异常核酸的概率。

（2）MAVS与IFN产生

        MDA5活化后通过线粒体抗病毒信号蛋白MAVS向下游传递信号，进一步激活TBK1及IRF3/IRF7，促进IFNB1和一系列抗病毒、炎症相关基因表达。

（3）自身RNA耐受

        ADAR1编辑功能缺陷时，未经充分编辑的内源性dsRNA持续刺激MDA5。MDA5相关遗传干预能够明显缓解ADAR1缺陷产生的部分炎症表型，说明限制MDA5异常识别自身RNA是ADAR1的重要生理功能。

2.2 PKR–eIF2α与翻译应激

（1）PKR活化

        蛋白激酶R（protein kinase R，PKR；EIF2AK2）能够直接结合dsRNA。结合后PKR发生二聚化和自磷酸化，形成活化激酶。

（2）eIF2α磷酸化

        活化PKR进一步磷酸化真核翻译起始因子eIF2α，使整体蛋白质翻译受到抑制并启动整合应激反应。持续而强烈的PKR活化可限制肿瘤细胞增殖和存活。

（3）与MDA5输出的区别

        MDA5主要将dsRNA识别转化为IFN和炎症转录，PKR则更直接作用于蛋白质翻译。ADAR1功能下降后，两条信号可同时被释放，使肿瘤细胞既产生天然免疫反应，又承受翻译和生存压力。

2.3 OAS–RNase L通路

（1）OAS活化

        寡腺苷酸合成酶（oligoadenylate synthetase，OAS）能够感知dsRNA，并催化产生2′-5′连接的寡聚腺苷酸。

（2）RNase L介导RNA降解

        2′-5′寡聚腺苷酸进一步激活RNase L，促进细胞RNA和病毒来源RNA降解，改变RNA稳态并放大核酸应激。

（3）通路贡献具有背景差异

        不同细胞对OAS–RNase L通路的依赖程度并不一致。实验中需要结合OAS或RNase L遗传干预确定其实际贡献，不能仅根据RNA降解增加判断该分支成立。

2.4 ADAR1p150–Z-RNA–ZBP1信号

（1）Z-RNA识别

        部分双链核酸能够形成左手螺旋Z构象。ADAR1p150通过Zα结构域识别Z-RNA，限制Z构象核酸异常触发天然免疫和细胞死亡信号。

（2）ZBP1信号释放

        ADAR1p150功能下降或Zα结构域功能受损后，Z-RNA更容易被Z-DNA/RNA结合蛋白1（ZBP1）识别。ZBP1含有RHIM结构域，可将异常核酸感知直接连接至RIPK3。

（3）RIPK3–MLKL执行

        ZBP1募集和激活RIPK3后，可促进MLKL磷酸化、寡聚化及质膜转位。在RIPK3–MLKL执行系统完整的细胞中，该过程可形成坏死性凋亡。

表2 ADAR1相关内源性RNA感知通路

2.5 ADAR1缺失与自体炎症

（1）人类遗传病

        ADAR1功能缺陷与Aicardi–Goutières综合征等自体炎症性疾病相关，异常自身RNA感知和持续I型IFN反应是其重要病理基础。

（2）动物表型

        小鼠完全缺失Adar可造成严重发育异常并导致胚胎致死，p150或关键RNA编辑功能受损同样可产生明显炎症表型。

（3）对药物开发的意义

        ADAR1并不是肿瘤特异性蛋白。系统性抑制过强可能解除正常组织中的自身RNA耐受，因此药物开发需要在抗肿瘤免疫激活和正常组织炎症毒性之间建立治疗窗口。

3 ADAR1如何促进肿瘤免疫逃逸

3.1 肿瘤细胞对ADAR1的条件性依赖

（1）高dsRNA负荷

        部分肿瘤具有重复元件转录增强、表观遗传异常及核酸稳态紊乱，可持续产生内源性dsRNA。ADAR1降低这些RNA的免疫原性，使肿瘤细胞避免持续激活天然免疫。

（2）持续IFN环境

        IFN能够诱导ADAR1p150表达，而p150又通过处理内源性dsRNA限制MDA5和PKR持续活化，形成“IFN升高—ADAR1p150增加—RNA免疫原性降低”的负反馈。

（3）表达量不等于依赖性

        ADAR1高表达并不意味着肿瘤一定对ADAR1产生功能依赖。内源性dsRNA负荷、基础IFN状态以及MDA5、PKR、ZBP1等下游系统是否完整，同样决定ADAR1抑制后的效应。

3.2 ADAR1限制病毒模拟

（1）重复元件再激活

        肿瘤细胞中受到表观遗传沉默的内源性逆转录元件重新转录后，可产生具有病毒RNA部分结构特征的dsRNA。

（2）病毒模拟反应

        这些内源性RNA激活MDA5、PKR及I型IFN相关通路后，肿瘤细胞进入类似病毒感染的天然免疫状态，这一现象被称为病毒模拟（viral mimicry）。

（3）ADAR1形成RNA耐受屏障

        ADAR1降低内源性dsRNA的免疫刺激能力，使肿瘤细胞能够缓冲病毒模拟反应。ADAR1功能受到抑制后，相同水平的内源性dsRNA可产生更强的免疫输出。

3.3 ADAR1与免疫检查点阻断

（1）抑制肿瘤内在免疫信号

        ADAR1持续限制免疫原性dsRNA，可降低IFN、趋化因子及其他天然免疫信号，使肿瘤细胞减少向免疫系统传递核酸异常信息。

（2）ADAR1缺失与ICB增敏

        ADAR1缺失可增强MDA5和PKR介导的dsRNA感知，并在部分肿瘤模型中提高免疫检查点阻断反应。ADAR1由此构成肿瘤细胞内部的一类天然免疫屏障。

（3）联合治疗基础

        ADAR1靶向主要增强肿瘤细胞内在免疫刺激和应激，PD-1/PD-L1阻断主要解除效应T细胞抑制。两类干预作用于不同免疫层级，具有机制互补性。

3.4 ADAR1–ZBP1与免疫原性死亡

（1）ZBP1活化

        ADAR1p150相关保护作用下降后，Z-RNA对ZBP1的刺激增强。ZBP1通过RHIM结构域募集RIPK3，使异常核酸感知进入细胞死亡程序。

（2）坏死性凋亡

        RIPK3活化后可磷酸化MLKL，促进MLKL寡聚化和膜转位，最终造成质膜通透性增加和裂解。

（3）免疫输出

        裂解性死亡可伴随DAMPs、肿瘤抗原及炎症信号释放。ADAR1功能下降不仅可能直接限制肿瘤细胞存活，也可能进一步改变局部免疫微环境。

3.5 编码区RNA编辑与肿瘤表型

（1）AZIN1编辑

        ADAR1介导的AZIN1特定位点编辑可改变蛋白质性质，在部分肿瘤中与细胞增殖、生存及恶性进展相关，是编码区A-to-I编辑影响肿瘤表型的代表性例子。

（2）不同编辑事件的作用方向

        单个编码转录本的编辑效应具有底物和细胞背景依赖性，不同编辑事件可能产生不同甚至相反的肿瘤表型，不能将ADAR1所有编码区编辑简单归为促癌作用。

（3）肿瘤免疫研究的主要关注点

        ADAR1作为肿瘤免疫靶点的主要依据仍集中于大规模内源性dsRNA编辑、天然免疫耐受以及Z-RNA相关细胞死亡，而不是依赖单个编码区编辑事件。

4 ADAR1相关肿瘤治疗策略

4.1 与PD-1/PD-L1阻断联合

（1）提高天然免疫刺激

        ADAR1抑制可释放MDA5–MAVS相关信号，提高IFN及趋化因子表达，使免疫刺激不足的肿瘤细胞产生更明显的核酸危险信号。

（2）增强效应免疫

        PD-1/PD-L1阻断解除效应T细胞抑制，使ADAR1抑制形成的天然免疫刺激更容易转化为持续的抗肿瘤免疫反应。

（3）联合效果具有背景依赖性

        基础IFN状态、免疫细胞浸润、MDA5和PKR功能，以及ZBP1–RIPK3–MLKL执行能力均可能影响联合治疗结果。

4.2 与表观遗传治疗联合

（1）增加内源性dsRNA

        DNA甲基转移酶抑制剂可解除部分内源性逆转录元件的转录沉默，提高重复序列RNA和dsRNA负荷。

（2）降低dsRNA耐受

        ADAR1抑制减少肿瘤细胞对新增dsRNA的编辑和免疫去敏化，使MDA5、PKR或ZBP1更容易达到激活阈值。

（3）形成双重干预

        表观遗传治疗增加免疫原性RNA的产生，ADAR1抑制降低肿瘤细胞处理这些RNA的能力，两类作用在病毒模拟层面形成互补。

4.3 ZBP1相关旁路激活

（1）Z构象核酸应激

        除直接解除ADAR1保护外，也可以通过增加Z构象核酸相关刺激，提高ZBP1进入RIPK3死亡信号的概率。

（2）CBL0137

        CBL0137属于curaxin类化合物，可扰动FACT相关染色质功能。在ADAR1–ZBP1研究体系中，其产生的染色质及核酸构象应激可增强ZBP1相关信号。

（3）与ADAR1直接抑制的区别

        CBL0137并不属于ADAR1直接抑制剂，更适合作为ADAR1–ZBP1网络中的旁路研究工具。

5 ADAR1相关机制研究及实验检测产品

5.1 ADAR1及dsRNA感知核心研究产品

5.2 MAVS–TBK1–IRF3信号研究产品

5.3 IFN–STAT及ISG效应研究产品

5.4 病毒模拟及ZBP1–RIPK3–MLKL研究产品

        ADAR1连接A-to-I RNA编辑、内源性核酸免疫耐受与肿瘤免疫逃逸。当前靶向研究已扩展至直接催化抑制、p150选择性干预和蛋白降解，其中ADAR1i-124等分子及Z-PROTAC已提供早期实验依据，但其进一步开发仍取决于靶点选择性、治疗窗口及ADAR1依赖型肿瘤的准确识别。

参考文献

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[5] Li Y, et al. Ribonuclease L mediates the cell-lethal phenotype of double-stranded RNA editing enzyme ADAR1 deficiency in a human cell line. eLife. 2017;6:e25687.

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