含吗啉化合物的合成设计，不能只根据目标分子中“含有吗啉环”来选择原料。结构中的吗啉可能通过环氮、侧链末端或环碳与主体骨架连接，这三种连接方式对应不同的目标化学键、反应机理和中间体类型。

路线分析可按以下顺序进行：

确定连接位置 → 判断目标键型 → 选择中间体 → 选择成键方法 → 检查保护基、盐形式和立体化学

其中，连接位置是整个选型过程的起点。

1 先判断吗啉通过哪里连接

        吗啉是由1个氧原子、1个氮原子和4个亚甲基组成的六元饱和杂环。按照杂环编号规则，氧为1位，氮为4位；2位和6位与氧相邻，3位和5位与氮相邻。[1]

1.1 通过吗啉氮连接

主体结构直接与吗啉氮相连时，常见目标包括芳基—N吗啉、烷基—N吗啉、N-酰基吗啉和N-磺酰基吗啉。

虽然这些结构都属于氮连接，但需要形成的键并不相同：

1.2 通过侧链末端连接

侧链型中间体由“吗啉环—碳链—末端官能团”组成，例如4-(2-氨乙基)吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉和4-(3-氯丙基)吗啉。

这类中间体中，吗啉环氮通常已经是三级胺，主要参与目标成键的是末端氨基、羟基或卤代碳。

例如，4-(2-氨乙基)吗啉与羧酸衍生物反应时，形成酰胺键的是侧链末端伯胺：

R—C(O)—X＋H₂N—CH₂CH₂—N(吗啉环) → R—C(O)—NH—CH₂CH₂—N(吗啉环)

因此，侧链型中间体应按照末端官能团和连接链长度进行选择。

1.3 通过吗啉环碳连接

如果取代基直接位于吗啉环的2位、3位或其他环碳位置，则属于环碳取代吗啉，例如2-芳基吗啉、2-羟甲基吗啉和3-氨基吗啉。

这类结构不能由吗啉母核的普通N-烷基化获得，通常采用两种思路：

1. 使用已经具有相应环碳取代基的吗啉砌块；

2. 从氨基醇、环氧化物或氨基羰基前体出发重新构建吗啉环。

此时需要重点确定取代位置、构环时形成的C—O或C—N键，以及构环过程中的构型变化。

1.4 三种连接方式的区别

2 通过吗啉氮连接：按目标键型选择路线

2.1 芳基和杂芳基C—N键

2.1.1 亲核芳香取代

亲核芳香取代（nucleophilic aromatic substitution，S_NAr）适用于缺电子芳基或杂芳基底物：

缺电子Ar—X＋吗啉 → Ar—N(吗啉环)

其中，Ar表示芳基或杂芳基，X表示卤素或其他离去基。

        普通芳基卤化物中的反应碳为sp²杂化，不能按一级卤代烷的S_N2方式进行背面进攻。在许多缺电子底物中，吗啉向带离去基的芳基碳发生亲核加成，随后离去基脱离并恢复芳香性。

        硝基、氰基和羰基等吸电子基在与离去基具有适当相对位置时，可降低反应位点的电子密度并促进亲核进攻。杂芳环内氮原子的活化作用则取决于其位置、杂环类型和取代模式。研究表明，一些典型S_NAr反应可沿协同路径进行，不形成寿命较长的离散加成中间体[3]。特殊的芳香脱氧氟化体系中也报道了协同S_NAr过程[2]。在吗啉中间体选型中，仍需重点判断反应位点的电子性质、离去基类型及空间位阻。

        在部分缺电子芳基体系中，芳基氟化物可能比相应氯化物反应较快。这一现象来自芳香亲核取代中的电子效应，不能直接套用脂肪族取代的离去基顺序。

2.1.2 金属催化胺化

当芳基卤化物缺乏足够的电子活化时，可评估钯催化的布赫瓦尔德—哈特维希胺化：

Ar—X＋吗啉 —钯催化剂、配体、碱 → Ar—N(吗啉环)

钯催化循环包括芳基—卤键氧化加成、胺配位和去质子化，以及C—N键还原消除。[4–6]

该路线通过金属活化芳基—离去基键，对芳环电子缺陷的依赖低于S_NAr。铜催化C—N偶联也可用于部分底物，但其催化过程不宜直接套用钯催化循环解释。

两类路线可按以下原则初步区分：

2.2 烷基和苄基C—N键

2.2.1 双分子亲核取代

双分子亲核取代（bimolecular nucleophilic substitution，S_N2）常用于吗啉与一级卤代烷、苄基卤化物或磺酸酯反应：

R—CH₂—X＋吗啉 → R—CH₂—N(吗啉环)

S_N2反应中，吗啉氮进攻带离去基的饱和碳，C—N键形成与C—X键断裂协同发生。

一级烷基、苄基和烯丙基底物通常较适合该路线；二级底物可能同时发生消除；位阻较大的三级底物一般不适合常规S_N2反应。

第一次烷基化形成的N-烷基吗啉仍是具有氮孤对电子的三级胺。当烷基化试剂过量或局部浓度较高时，产物可能继续烷基化形成季铵盐。控制亲电试剂当量、加料顺序和反应时间，是减少季铵化的重要措施。

2.2.2 还原胺化

当目标烷基片段可以由醛或酮提供时，可选择还原胺化。吗啉是二级胺，与醛或酮缩合后形成亚胺鎓型中间体，再经还原得到N-烷基吗啉。

醛参与反应时：

R—CHO＋吗啉 ⇌ [R—CH=N⁺(吗啉环)]＋H₂O —还原→ R—CH₂—N(吗啉环)

酮参与反应时：

R¹—C(O)—R²＋吗啉 ⇌ [R¹R²C=N⁺(吗啉环)]＋H₂O —还原→ R¹—CH(R²)—N(吗啉环)

羰基碳最终转化为与吗啉氮相连的饱和碳。酮路线还可能在该碳上形成新的手性中心。

反应效果取决于亚胺鎓形成和还原选择性。酸度过低可能不利于脱水，酸度过高则会使吗啉过度质子化；还原剂还需要避免过快还原未反应的醛、酮或其他敏感官能团。三乙酰氧基硼氢化钠等温和还原剂常用于直接还原胺化。[7]

当相应卤代物容易消除或稳定性不足，而醛或酮容易获得时，可以比较还原胺化路线。

2.3 羰基和硫酰基连接

吗啉可作为胺组分，与酰氯、活化酯、异氰酸酯或磺酰氯反应。

N-酰化后，吗啉氮的孤对电子与羰基共轭，氮的碱性和亲核性明显降低，因此不能继续按普通N-烷基吗啉型三级胺理解。

4-吗啉碳酰氯和吗啉-4-磺酰氯则属于官能团转移试剂：

吗啉—N—C(O)—Cl ＋ 胺或醇 → 脲或氨基甲酸酯

吗啉—N—SO₂Cl与胺反应形成N,N′-取代硫酰胺衍生物，与醇反应形成氨基磺酸酯 

3 带连接臂和环碳取代的吗啉中间体

3.1 带连接臂的中间体

侧链型中间体应按照末端官能团选择：

        4-(2-氨乙基)吗啉和4-(3-氨丙基)吗啉的主要反应位点是末端伯胺。二碳链与三碳链的差异会影响连接距离和构象自由度，可作为结构变量进行比较。

        羟烷基吗啉可继续进行酯化、醚化或官能团活化，但酸性或强烷基化条件也可能影响吗啉环氮。

        卤代烷基吗啉则作为亲电连接臂，与胺、醇、酚或硫醇类亲核体反应。选择氯代物或溴代物时，需要同时考虑反应活性、稳定性和副反应。对于4-(2-卤乙基)吗啉，还应考虑环氮邻基参与形成氮丙啶鎓型中间体的可能性，该过程可能影响反应速率和副反应组成。

3.2 2-/3-取代吗啉

吗啉环编号可表示为：

O¹—C²—C³—N4—C5—C⁶

2位和6位与氧相邻，3位和5位与氮相邻。在未取代吗啉中，2位与6位等价，3位与5位等价。

环碳取代与N取代属于不同的逆合成问题。例如，4-苄基吗啉可通过N-烷基化或还原胺化构建，而2-苄基吗啉需要预制环碳取代砌块，或在构环前将苄基设置在相应前体碳上。

构建环碳取代吗啉时，常见思路包括：

氨基醇或相关双官能团前体 → 选择性活化一个反应位点 → 分子内形成C—N或C—O键 → 取代吗啉

也可先通过环氧化物开环构建取代氨基醇，再进行分子内关环。路线设计的关键不是简单选择“氨基醇关环”，而是将目标环中的每个原子对应到前体，确认哪个碳最终成为2位或3位。

3.3 区域选择性和立体化学

若环氧化物在两个碳上均可能被进攻，开环位置会影响取代基最终进入吗啉2位还是3位。

当开环或关环经过S_N2过程时，被进攻的手性碳通常发生构型反转。因此，手性吗啉路线需要依次追踪：

前体构型 → 亲核进攻位置 → 构型变化 → 最终吗啉构型

        分析中出现多个峰时，应区分位置异构体、非对映体和对映体。普通液相色谱单峰或常规核磁共振谱图通常不能单独证明对映体纯度，手性产品还需要采用手性色谱等方法评价。

4 保护基、盐形式与反应顺序

4.1 什么时候需要保护吗啉氮

        未N取代吗啉含有N—H。当游离氮会干扰环碳官能化、与强碱或有机金属试剂反应，或与分子中其他胺发生竞争时，可考虑N保护。

        常见保护形式包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄基。选择时应同时考虑中间反应条件和脱保护条件，避免酸、碱或氢解过程影响目标结构。

        4-(2-氨乙基)吗啉等中间体的环氮已经是三级胺。此时需要保护的通常是侧链末端伯胺，而不是吗啉环氮。

4.2 游离碱与盐形式

        游离碱可直接作为亲核体，但部分中间体可能呈液体、低熔点或吸湿状态。盐酸盐和氢溴酸盐通常便于形成稳定固体，但进入亲核反应前需要由碱释放游离胺。

        胺盐与酰氯反应时，碱需要同时用于释放游离胺和中和酰化产生的酸。因此，碱用量不能只按照酰氯的当量计算，还应考虑胺盐所带的酸当量。

        盐形式主要改善储存和称量条件，并不表示其亲核性高于相应游离碱。

4.3 如何安排反应顺序

反应顺序应优先照顾选择性和纯化难度较高的步骤。

5 从目标结构反推路线

5.1 选型流程

第一步：确定连接位置

吗啉氮、侧链末端或吗啉环碳

第二步：确定目标键型

芳基C—N、烷基C—N、C(O)—N、S(O)₂—N、C—O或C—S

第三步：选择中间体

吗啉母核、官能化连接臂或2-/3-取代砌块

第四步：选择成键方法

S_NAr、催化胺化、S_N2、还原胺化、酰化、磺酰化或分子内关环

第五步：校正实施条件

保护基、盐形式、位置选择性、立体化学和纯化方法

5.2 常见问题及判断方向

6 吗啉类中间体连接位点、官能团类型与合成路线相关代表化学品分类及科研应用

表1 吗啉母核、氮位取代、保护形式与分析对照产品

表2 氨基、羟基、卤代连接臂及官能团转移试剂

表3 环碳取代吗啉砌块与羧酸活化偶联试剂

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参考文献

[1] Favre H A, Powell W H. Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013. Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2014.

[2] Neumann C N, Hooker J M, Ritter T. Concerted nucleophilic aromatic substitution with ¹⁹F⁻ and ¹⁸F⁻. Nature, 2016, 534: 369–373. DOI: 10.1038/nature17667.

[3] Kwan E E, Zeng Y, Besser H A, Jacobsen E N. Concerted nucleophilic aromatic substitutions. Nature Chemistry, 2018, 10: 917–923. DOI: 10.1038/s41557-018-0079-7.

[4] Paul F, Patt J, Hartwig J F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds: reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society, 1994, 116: 5969–5970. DOI: 10.1021/ja00092a058.

[5] Guram A S, Buchwald S L. Palladium-catalyzed aromatic aminations with in situ generated aminostannanes. Journal of the American Chemical Society, 1994, 116: 7901–7902. DOI: 10.1021/ja00096a059.

[6] Louie J, Hartwig J F. Palladium-catalyzed synthesis of arylamines from aryl halides: mechanistic studies lead to coupling in the absence of tin reagents. Tetrahedron Letters, 1995, 36: 3609–3612. DOI: 10.1016/0040-4039(95)00605-C.

[7] Abdel-Magid A F, Carson K G, Harris B D, Maryanoff C A, Shah R D. Reductive amination of aldehydes and ketones with sodium triacetoxyborohydride: studies on direct and indirect reductive amination procedures. The Journal of Organic Chemistry, 1996, 61: 3849–3862. DOI: 10.1021/jo960057x.

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