抗体偶联药物（antibody–drug conjugate，ADC）利用肿瘤细胞表面抗原实现抗体识别和Payload递送。HER2、TROP2、Nectin-4、FRα和c-Met等靶标已获得较充分的临床验证，HER3、B7-H3、CLDN18.2和DLL3等也持续进入ADC开发体系。不同靶标在生物学功能、肿瘤选择性、内吞能力和组织分布等方面具有不同的开发基础。

        关键词：ADC；HER2；TROP2；Nectin-4；FRα；c-Met；HER3；B7-H3；CLDN18.2；DLL3；肿瘤靶标

1 ADC靶标的生物学基础

1.1 ADC靶标与传统肿瘤靶点

（1）传统靶点依赖生物学驱动作用

        传统靶向治疗通常直接抑制维持肿瘤生长的驱动蛋白或信号通路。例如HER2扩增可增强PI3K–AKT和RAS–MAPK信号，MET异常激活则可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。

图1 癌症标志性特征及代表性治疗靶点

（2）ADC靶标更强调递送能力

        ADC并不要求靶标必须是核心驱动因子。只要膜蛋白具有足够的肿瘤表面表达、抗体可及性和内吞能力，即可承担Payload递送功能。HER2、c-Met兼具信号靶点和递送靶点属性，而Nectin-4、CLDN18.2等的ADC价值更多来源于肿瘤选择性表达或特殊组织定位。

1.2 ADC靶标的关键筛选条件

（1）肿瘤表面表达

        ADC首先需要识别细胞膜表面的抗原。较高且稳定的肿瘤表面表达有利于提高抗体结合和ADC摄取效率，是实现有效Payload递送的基础。

（2）肿瘤选择性

        正常组织中的靶标表达可能形成on-target/off-tumor毒性。靶标评价需要同时比较肿瘤与正常组织中的表达水平、组织分布及表位可及性，而不能仅依据肿瘤组织中的高表达。

（3）内吞与胞内运输

        ADC与靶标结合后通常需要经历内吞及内体—溶酶体运输，随后通过Linker裂解或抗体降解释放Payload。内吞效率、胞内运输过程及胞外结构域脱落均可影响有效递送。

2 已获临床验证的ADC靶标

2.1 HER2/ERBB2

（1）HER2驱动信号

        HER2属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，在乳腺癌、胃癌及部分肺癌中可发生基因扩增或蛋白过表达。HER2缺乏明确的经典配体，但具有较强的二聚化能力，尤其可与HER3形成高活性的异源二聚体。

（2）PI3K–AKT与RAS–MAPK激活

        HER2二聚化可增强PI3K–AKT–mTOR和RAS–RAF–MEK–ERK信号，促进肿瘤细胞增殖、生存和治疗耐受，使HER2具有明确的肿瘤驱动作用。

（3）HER2作为ADC递送入口

        HER2具有稳定的膜定位和成熟的抗体识别基础，可通过抗体结合和内吞介导Payload进入肿瘤细胞。Trastuzumab emtansine（T-DM1）的开发验证了HER2作为ADC靶标的临床可行性。

（4）HER2低表达拓展

        Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）通过高效Payload递送及旁观者效应降低了对均一HER2高表达的依赖，使HER2 ADC由传统HER2阳性进一步扩展至HER2低表达肿瘤。

2.2 TROP2/TACSTD2

（1）TROP2的肿瘤生物学作用

        TROP2是由TACSTD2编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在乳腺癌、肺癌及胃肠道肿瘤等多种上皮来源恶性肿瘤中可异常表达。TROP2可参与Ca²⁺信号，并与PI3K–AKT、MAPK/ERK等促癌网络发生联系。

（2）促进肿瘤细胞恶性表型

        TROP2异常表达可影响肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和存活。其促癌作用具有一定肿瘤类型和细胞背景依赖性。

（3）广泛表面表达形成ADC优势

        与HER2等典型驱动受体相比，TROP2更突出的ADC价值来自多种上皮肿瘤中的广泛细胞表面表达，使其具有较大的潜在患者覆盖范围。

（4）不同Payload体系验证靶标可药性

        Sacituzumab govitecan和Datopotamab deruxtecan采用不同Linker–Payload体系靶向TROP2，显示该靶标能够稳定承担细胞毒Payload递送。

2.3 Nectin-4

（1）细胞黏附功能

        Nectin-4属于免疫球蛋白超家族细胞黏附分子，参与细胞—细胞连接及上皮组织结构维持。

（2）肿瘤相关信号变化

        部分肿瘤模型中，Nectin-4异常表达与PI3K–AKT、Rac1及Wnt/β-catenin等信号变化相关，可影响迁移、侵袭和上皮—间质转化。

（3）肿瘤与正常组织表达差异

        Nectin-4在尿路上皮癌中具有较高的细胞表面表达，而多数成年正常组织表达相对受限。这种表达差异为ADC选择性递送提供了基础。

（4）Nectin-4介导MMAE递送

        Enfortumab vedotin利用Nectin-4完成抗体结合和内吞，并在胞内释放MMAE，使Nectin-4成为非经典驱动膜蛋白发展为成熟ADC靶标的代表。

2.4 FRα/FOLR1

（1）叶酸摄取与代谢支持

        叶酸受体α（folate receptor alpha，FRα/FOLR1）是一种GPI锚定膜蛋白，可高亲和力结合叶酸并通过内吞参与叶酸摄取，为一碳代谢、核苷酸合成和细胞增殖提供代谢支持。

（2）肿瘤相关信号调节

        FRα还可与JAK–STAT3、ERK1/2等信号调节发生联系，并参与部分肿瘤细胞的增殖和存活。

（3）肿瘤选择性与内吞特征

        FRα在部分卵巢癌及其他妇科恶性肿瘤中高表达，而多数正常组织中的抗体可及性相对有限，同时具有内吞能力，使其适合作为ADC递送入口。

（4）表达定量与患者筛选

        Mirvetuximab soravtansine的开发进一步将FRα膜染色强度和阳性肿瘤细胞比例纳入患者筛选，使FRα成为ADC靶标定量和伴随检测的重要模型。

2.5 c-Met/MET

（1）HGF–c-Met信号激活

        c-Met是由MET基因编码的受体酪氨酸激酶。HGF与c-Met结合后可诱导受体磷酸化，并通过GAB1、GRB2等衔接蛋白传递信号。

（2）下游促癌网络

        c-Met可激活PI3K–AKT–mTOR、RAS–RAF–MEK–ERK、STAT3及SRC/FAK等信号网络，促进肿瘤细胞增殖、生存、迁移、EMT和侵袭。

（3）传统MET分子分型

        MET exon 14 skipping和基因扩增是传统MET靶向治疗的重要分子基础，此类治疗强调异常驱动基因及信号依赖。

（4）c-Met蛋白表达与ADC分层

        c-Met ADC更加关注肿瘤细胞表面的蛋白表达。Telisotuzumab vedotin利用c-Met完成MMAE递送，使c-Met高表达形成区别于传统MET驱动异常的患者分层方式。

3 新兴ADC靶标

3.1 HER3/ERBB3

（1）有限的自身激酶活性

        HER3属于ErbB家族，但自身激酶活性较弱，通常需要与HER2、EGFR等受体形成异源二聚体才能有效传递信号。

（2）HER2–HER3–PI3K–AKT轴

        HER3胞内区域含有多个PI3K募集位点，HER2–HER3复合物能够有效激活PI3K–AKT信号，支持肿瘤细胞存活。

（3）旁路耐药

        HER3还参与EGFR、HER2靶向治疗后的旁路信号恢复，使其成为多种肿瘤耐药机制中的重要节点。

（4）ADC开发价值

        传统激酶抑制剂较难直接利用HER3有限的激酶活性，而ADC只需要足够的表面表达和内吞能力即可完成Payload递送。Patritumab deruxtecan由此将HER3从耐药相关受体进一步转化为ADC靶标。

3.2 B7-H3/CD276

（1）多种实体瘤高表达

        B7-H3是B7家族跨膜蛋白，在肺癌、前列腺癌、乳腺癌及多种其他实体瘤中可出现异常高表达，为抗体识别和ADC递送提供了较广的靶标基础。

（2）免疫调节功能

        B7-H3的完整受体及生理调控机制尚未完全明确，但其异常表达被认为与肿瘤免疫逃逸相关。

（3）促癌信号网络

        现有研究显示，B7-H3异常表达还与PI3K–AKT、JAK–STAT3、MAPK和NF-κB等信号网络相关，并可能参与EMT、侵袭、代谢重编程和血管生成。

（4）泛实体瘤ADC潜力

        B7-H3在多种实体瘤中的表面表达使其具有较大的患者覆盖潜力。Ifinatamab deruxtecan等ADC正在推动B7-H3向泛实体瘤ADC靶标发展。

3.3 CLDN18.2

（1）胃上皮特异性定位

        CLDN18.2是Claudin 18的胃特异性亚型，主要参与胃上皮细胞紧密连接、屏障功能和细胞极性维持。

（2）非经典驱动型靶标

        与HER2或c-Met不同，CLDN18.2并非依靠经典激酶信号持续驱动肿瘤生长，其ADC价值主要来源于特殊组织定位。

（3）癌变后的表位暴露

        正常胃黏膜中CLDN18.2主要位于紧密连接结构，胞外表位抗体可及性受到限制。恶性转化后，上皮结构和细胞极性破坏，可增加相关表位在肿瘤细胞表面的暴露。

（4）组织选择性形成治疗窗口

        正常组织表位相对受限而肿瘤组织表位暴露，为CLDN18.2抗体和ADC建立选择性治疗窗口提供了基础。

3.4 DLL3

（1）Notch负调控

        DLL3属于Delta-like配体家族，但与DLL1、DLL4等典型Notch激活配体不同，DLL3主要发挥Notch负调控作用，可限制Notch受体运输及信号传递。

（2）ASCL1与DLL3表达

        小细胞肺癌中的神经内分泌转录因子ASCL1可促进DLL3表达，使其与神经内分泌分化程序形成联系。

（3）神经内分泌表型维持

        DLL3升高与Notch信号抑制和神经内分泌表型维持密切相关，在小细胞肺癌和部分高级别神经内分泌肿瘤中具有较高表达。

（4）靶标与药物平台需要区分

        早期DLL3 ADC Rovalpituzumab tesirine未获得持续成功，但DLL3在其他治疗平台中的重新验证说明，具体药物平台的失败不能直接等同于靶标本身缺乏治疗价值。

3.5 B7-H4与CDH17

（1）B7-H4

        B7-H4是一种免疫调节相关膜蛋白，在卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌等肿瘤中可出现异常表达。B7-H4可降低T细胞增殖、细胞因子产生和效应功能，促进肿瘤免疫逃逸。其肿瘤相关膜表达也使其逐渐成为ADC等抗体药物的递送靶标。

（2）CDH17

        CDH17是与胃肠道上皮分化相关的细胞黏附蛋白，在结直肠癌、胃癌等消化系统肿瘤中可出现高表达。部分研究提示CDH17与Wnt/β-catenin信号调节相关，可影响肿瘤细胞增殖、干性、迁移和侵袭。其相对集中的胃肠道肿瘤表达及膜定位，使CDH17成为消化系统ADC开发中的新兴靶标。

4 不同ADC靶标的开发逻辑

4.1 驱动信号型靶标

        HER2和c-Met具有较明确的受体酪氨酸激酶信号功能，既直接参与肿瘤生长，又能够承担ADC递送入口。HER3虽然自身激酶活性有限，但通过异源二聚化参与PI3K–AKT信号及旁路耐药，也形成了不同于传统激酶抑制剂的ADC利用方式。

4.2 表面表达与内吞型靶标

        TROP2和Nectin-4的ADC价值更多依赖肿瘤细胞表面表达、抗体可及性和内吞能力。这类靶标并不要求自身必须是维持肿瘤生长的核心驱动因子。

4.3 组织限制与表位可及性型靶标

        FRα和CLDN18.2的治疗窗口与组织分布密切相关。FRα强调肿瘤中的表达水平及内吞能力，CLDN18.2则突出正常胃黏膜表位受限与肿瘤组织表位暴露之间的差异。

4.4 免疫及谱系相关靶标

        B7-H3、B7-H4具有免疫调节相关特征，DLL3则与神经内分泌谱系及Notch抑制相关。这类靶标的ADC开发主要利用肿瘤相关表面表达，而不完全依赖经典致癌驱动信号。

        除上述靶标外，CEACAM5、NaPi2b/SLC34A2、LIV-1/SLC39A6、PTK7、ROR1、PSMA/FOLH1、MUC1及Tissue Factor等也已进入不同阶段的ADC研究。不同靶标分别依赖驱动信号、表面表达、内吞能力或肿瘤与正常组织之间的抗原可及性差异形成开发基础。

5 代表性ADC靶标研究进展

5.1 Trastuzumab deruxtecan

（1）HER2介导的DXd递送

        Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）利用HER2完成抗体结合和内吞，并释放拓扑异构酶Ⅰ抑制Payload，使HER2继续承担肿瘤选择性递送入口。

（2）旁观者效应

        DXd Payload具有膜通透性，可扩散至邻近HER2表达较低的肿瘤细胞并产生旁观者效应，降低ADC杀伤对均一HER2高表达的依赖。

（3）HER2表达范围扩展

        T-DXd推动HER2 ADC由传统HER2阳性扩展至HER2-low等更低表达状态，使HER2临床评价逐渐由简单阳性/阴性分类向连续表达谱转变。

5.2 Sacituzumab govitecan与Datopotamab deruxtecan

（1）TROP2靶标可行性验证

        Sacituzumab govitecan的临床应用验证了TROP2作为ADC靶标的可药性，使广泛表达的上皮膜蛋白能够转化为成熟的药物递送入口。

（2）不同Payload体系拓展

        Datopotamab deruxtecan等后续药物继续围绕TROP2开发，并采用不同Linker–Payload体系。研究重点逐渐转向不同瘤种中的靶标表达、Payload敏感性、旁观者效应及治疗窗口。

5.3 Enfortumab vedotin

（1）Nectin-4介导MMAE递送

        Enfortumab vedotin利用Nectin-4完成抗体结合、内吞和MMAE递送，在尿路上皮癌中验证了Nectin-4的ADC靶标价值。

（2）治疗后的靶标动态变化

        随着治疗应用增加，Nectin-4表达下降、肿瘤细胞表型改变及抗原异质性逐渐成为耐药研究的重要方向，使研究由治疗前静态高表达扩展至治疗压力下的动态变化。

5.4 Mirvetuximab soravtansine

（1）FRα介导DM4递送

        Mirvetuximab soravtansine通过FRα结合和内吞完成DM4递送，使FRα的膜定位和内吞能力直接转化为治疗价值。

（2）FRα定量与患者分层

        FRα膜染色强度、阳性肿瘤细胞比例和检测方法均可影响患者分类，使FRα由一般肿瘤相关抗原进一步发展为需要伴随检测支持的治疗性生物标志物。

5.5 Telisotuzumab vedotin

（1）c-Met高表达作为ADC筛选依据

        Telisotuzumab vedotin利用肿瘤细胞表面的c-Met完成MMAE递送，其患者筛选更加关注c-Met蛋白表达。

（2）区别于传统MET分子分型

        传统MET抑制剂主要关注MET exon 14 skipping、扩增等驱动改变，而ADC可利用高水平c-Met蛋白表达形成新的治疗人群，拓展受体酪氨酸激酶的靶标利用方式。

5.6 HER3、B7-H3与CLDN18.2 ADC

（1）HER3 ADC

        Patritumab deruxtecan利用HER3表面表达和内吞特征进行Payload递送，使耐药相关受体能够绕开自身激酶活性有限的问题。

（2）B7-H3 ADC

        Ifinatamab deruxtecan等药物持续评价B7-H3在不同实体瘤中的表达阈值、患者覆盖范围和治疗窗口。

（3）CLDN18.2 ADC

        CMG901等CLDN18.2 ADC利用胃癌等肿瘤中的表位暴露和组织选择性进行开发，代表区别于经典驱动受体的ADC靶标路径。

6 产品

6.1 成熟ADC靶标研究产品

6.2 新兴ADC靶标研究产品

6.3 ADC构建辅助研究产品

        ADC靶标的开发价值由肿瘤生物学功能、膜表达、内吞能力及组织选择性共同决定。成熟靶标已形成多种ADC开发路径，新兴靶标则进一步拓展了耐药相关受体、免疫分子及组织限制性抗原的利用范围。

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