代谢功能障碍相关脂肪性肝炎由肝脂肪沉积、脂毒性、胰岛素抵抗、炎症和纤维化共同驱动。靶向脂质代谢、核受体、肠促胰素及FGF信号已成为药物开发的主要方向。

        关键词：MASH；NASH；MASLD；脂毒性；胰岛素抵抗；肝纤维化；THR-β；FXR；GLP-1R；FGF21；药物开发

1 MASH/NASH的疾病谱系与病理特征

1.1 MASLD与MASH的疾病定义

        脂肪性肝病现统一归入脂肪变性肝病（steatotic liver disease，SLD）框架。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是指存在肝脂肪变并伴至少一种心脏代谢危险因素；当脂肪变基础上进一步出现肝细胞气球样变和小叶炎症时，可诊断为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）。MASH是非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的更新名称，两者在既往研究和药物开发中通常指同一病理实体。

1.2 从单纯脂肪变到脂肪性肝炎

        MASLD可表现为相对稳定的单纯肝脂肪变，也可进展为伴炎症和肝细胞损伤的MASH。疾病进展并非由肝内甘油三酯含量单独决定，而是受到游离脂肪酸输入、脂质合成、脂肪酸氧化、脂蛋白输出、脂毒性分子积累以及宿主遗传背景共同影响。

1.3 MASH的组织病理特征

        MASH的主要组织学特征包括大泡性肝脂肪变、小叶炎症和肝细胞气球样变，并可伴不同程度的纤维化。肝细胞气球样变反映细胞骨架破坏、细胞器应激和代谢功能障碍；小叶炎症则主要涉及Kupffer细胞、单核细胞及其他免疫细胞募集。

1.4 肝纤维化分期

        MASH相关纤维化通常由肝小叶中央区和肝窦周围开始，可逐渐形成门管区纤维化、桥接纤维化和肝硬化。F0代表无纤维化，F1为轻度纤维化，F2为中度纤维化，F3为桥接纤维化，F4为肝硬化。纤维化程度比单纯炎症或脂肪变更能反映肝脏相关不良结局风险。

1.5 疾病异质性

        MASH可发生于肥胖和2型糖尿病患者，也可见于体重正常但存在内脏脂肪堆积、肌少症或遗传易感性的个体。PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7和GCKR等遗传变异可影响脂滴重塑、脂蛋白输出和肝内脂质组成，使相似代谢条件下的疾病进展速度明显不同。

1.6 肝外并发症

        MASH患者除面临肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌风险外，还常伴心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停。治疗方案应同时评价肝脏病理、体重、血糖、血脂和心血管风险，而不能只追求肝脂肪含量下降。

表1 MASH疾病进展阶段及主要病理特征

2 肝脏脂质沉积与脂毒性损伤机制

2.1 肝脏脂肪酸的主要来源

        肝内脂肪酸主要来源于脂肪组织释放的游离脂肪酸、肝脏新生脂肪生成以及膳食脂质。胰岛素抵抗可削弱胰岛素对脂肪组织脂解的抑制作用，使大量游离脂肪酸进入肝脏；高糖和高果糖摄入则可通过ChREBP和SREBP-1c增强肝脏新生脂肪生成。

2.2 新生脂肪生成异常

        乙酰辅酶A羧化酶（ACC）将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，脂肪酸合成酶（FASN）进一步合成长链脂肪酸，硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）则生成单不饱和脂肪酸。上述酶持续活化可提高肝脂肪酸供给，并通过丙二酰辅酶A抑制CPT1A介导的脂肪酸进入线粒体，形成“合成增加、氧化受限”的代谢状态。

2.3 甘油三酯储存的双重作用

        肝细胞可通过DGAT1和DGAT2将脂肪酸酯化为甘油三酯并储存在脂滴中。适度甘油三酯合成能够隔离游离脂肪酸并降低即时毒性，但持续脂滴扩张会造成肝脂肪变，并成为脂质过氧化和脂毒性分子持续生成的底物来源。

图1 肝细胞脂肪酸生成、β-氧化与甘油三酯储存途径

2.4 脂毒性脂质分子

        二酰甘油、神经酰胺、游离胆固醇、溶血磷脂和氧化脂质比中性甘油三酯具有更强的细胞毒性。二酰甘油可激活PKCε并抑制肝胰岛素信号，神经酰胺可干扰AKT和线粒体功能，游离胆固醇则可破坏线粒体膜、内质网和溶酶体稳定性。

2.5 线粒体超负荷与氧化应激

        早期肝脂肪增加可代偿性增强线粒体β-氧化，但长期脂肪酸过载会造成电子传递链压力、活性氧生成和ATP合成效率下降。过氧化物酶体及微粒体脂肪酸氧化也会增加活性氧，使脂质过氧化、蛋白氧化和线粒体DNA损伤进一步加重。

2.6 内质网应激与未折叠蛋白反应

        饱和脂肪酸、胆固醇和氧化应激可破坏内质网膜环境并引起错误折叠蛋白积累。PERK、IRE1α和ATF6介导的未折叠蛋白反应在早期具有适应性，但持续激活会诱导CHOP、JNK和炎症信号，促进肝细胞凋亡及胰岛素抵抗。

2.7 脂滴自噬与溶酶体功能障碍

        脂滴可通过脂滴自噬被输送至溶酶体并降解为脂肪酸。MASH中自噬体形成、溶酶体酸化或脂滴识别受损会降低脂质清除能力。溶酶体胆固醇蓄积和膜通透性升高还可促进炎症小体活化及细胞死亡。

3 胰岛素抵抗、炎症反应与肝纤维化进展

3.1 肝脏与外周胰岛素抵抗

        肌肉胰岛素抵抗降低葡萄糖摄取，使更多葡萄糖进入肝脏；脂肪组织胰岛素抵抗增强脂解，使游离脂肪酸持续输入肝脏；肝脏胰岛素抵抗则不能充分抑制糖异生。与此同时，脂肪生成通路仍可对高胰岛素血症产生选择性反应，形成糖异生和脂质合成同时增强的状态。

3.2 Kupffer细胞与单核细胞募集

        脂毒性肝细胞释放ATP、线粒体DNA、HMGB1和氧化脂质等损伤相关分子，激活Kupffer细胞及肝窦内皮细胞。CCL2等趋化因子进一步募集CCR2阳性单核细胞进入肝脏，形成持续产生TNF-α、IL-1β和TGF-β的炎症环境。

3.3 TLR与NLRP3炎症小体

        肠源性脂多糖、脂肪酸和损伤相关分子可激活TLR4及下游NF-κB信号。胆固醇结晶、线粒体活性氧和胞外ATP还可促进NLRP3炎症小体组装，引起Caspase-1活化及IL-1β、IL-18成熟，放大肝细胞损伤和免疫细胞募集。

3.4 肝细胞死亡方式

        MASH中的肝细胞可发生凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡。不同死亡方式释放的细胞内容物和脂质介质不同，但均可促进巨噬细胞活化及肝星状细胞募集。铁负荷、谷胱甘肽耗竭和多不饱和脂质过氧化增加时，铁死亡可能成为重要损伤机制。

3.5 肝星状细胞活化

        静息肝星状细胞受到TGF-β、PDGF、活性氧、凋亡小体和基质硬度刺激后，可转化为表达α-平滑肌肌动蛋白的肌成纤维样细胞。活化肝星状细胞产生Ⅰ型和Ⅲ型胶原、纤连蛋白、TIMP1及其他基质成分，是MASH纤维化形成的主要效应细胞。

3.6 TGF-β与PDGF信号

        TGF-β通过TGFBR1/2和SMAD2/3促进胶原转录并抑制基质降解，是纤维化的核心信号。PDGF则主要促进肝星状细胞增殖、迁移和存活。两条通路与整合素、YAP/TAZ、LOXL2和机械应力信号协同，使肝组织逐渐形成稳定而难以降解的纤维网络。

3.7 肠—肝轴失衡

        肠道屏障损伤、菌群组成改变和胆汁酸代谢异常可增加微生物产物进入门静脉的机会。脂多糖、乙醇、短链脂肪酸及次级胆汁酸变化可影响肝脏炎症、FXR信号和胰岛素敏感性，但不同患者的菌群特征差异较大，尚不存在单一适用于所有MASH患者的菌群模式。

4 脂质合成与氧化代谢相关治疗靶点

4.1 ACC抑制

        抑制ACC1可减少新生脂肪生成，抑制ACC2可降低丙二酰辅酶A对CPT1A的抑制并促进脂肪酸氧化。ACC抑制通常能够快速降低肝脂肪，但肝脏脂肪酸合成下降可触发SREBP1补偿和极低密度脂蛋白输出增加，导致血清甘油三酯升高。

4.2 FASN抑制

        FASN位于新生脂肪生成的末端合成步骤，抑制FASN可减少棕榈酸生成，并降低二酰甘油、神经酰胺和其他脂毒性分子。与ACC抑制相比，FASN抑制对丙二酰辅酶A水平影响不同，可能减少部分高甘油三酯代偿，但仍需关注皮肤、神经和全身脂质合成相关反应。

4.3 SCD1调节

        SCD1催化饱和脂肪酸生成单不饱和脂肪酸，可促进甘油三酯合成。抑制SCD1能够降低脂肪生成，但也可能增加饱和脂肪酸诱导的内质网应激。该靶点的开发需要在减少脂滴形成和避免饱和脂肪酸毒性之间取得平衡。

4.4 DGAT2抑制

        DGAT2主要参与肝细胞甘油三酯合成，并与新生脂肪生成紧密耦联。抑制DGAT2可降低肝脂肪和脂蛋白输出，但过度限制甘油三酯储存可能使游离脂肪酸转向神经酰胺、二酰甘油或其他脂毒性通路，因此需结合脂质组学评价。

4.5 AMPK与线粒体代谢

        AMPK可抑制ACC和SREBP-1c，同时促进脂肪酸氧化、自噬和线粒体稳态。激活AMPK或提高线粒体氧化能力具有减少肝脂肪的潜力，但单纯增加脂肪酸氧化若未同步改善电子传递链功能，也可能加重氧化应激。

4.6 PPAR介导的代谢重编程

        PPARα促进脂肪酸氧化和脂蛋白代谢，PPARδ参与能量消耗和胰岛素敏感性，PPARγ则调节脂肪组织分化和脂质安全储存。泛PPAR或双重PPAR调节可同时改善脂质代谢、炎症和纤维化，但可能引起体重增加、水潴留、贫血或其他受体亚型相关反应。

5 胆汁酸、甲状腺激素与核受体信号调控

5.1 胆汁酸与FXR信号

        胆汁酸不仅参与脂质消化，也是法尼醇X受体（FXR）的内源性配体。肝脏FXR激活可抑制胆汁酸合成和脂肪生成，肠道FXR则诱导FGF19分泌，并通过肝脏FGFR4/β-Klotho信号抑制CYP7A1。FXR激动剂可改善代谢和纤维化信号，但瘙痒、低密度脂蛋白胆固醇升高及胆汁酸稳态改变会限制部分药物的应用。

5.2 甲状腺激素受体β

        甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor beta，THR-β）主要在肝脏表达，可促进脂肪酸氧化、线粒体生物发生和胆固醇代谢，并抑制肝脂肪积累。选择性THR-β激动剂旨在保留肝脏代谢效应，同时减少THR-α介导的心率、骨骼和心肌影响。

5.3 Resmetirom的肝脏选择性

        Resmetirom属于肝脏靶向THR-β选择性激动剂，可增强肝脂肪酸氧化并改善致动脉粥样硬化脂质谱。其治疗价值不仅在于降低肝脂肪，还在于部分患者可实现脂肪性肝炎缓解或纤维化改善。

5.4 PPAR核受体协同

        PPARα、PPARδ和PPARγ分别覆盖肝脂肪酸氧化、肌肉能量利用、脂肪组织储脂及抗炎调节。泛PPAR激动剂可从肝脏、脂肪组织和免疫细胞多个层面干预MASH，但疗效和不良反应均取决于不同受体亚型的激活比例。

5.5 核受体靶向的选择性要求

        核受体广泛参与正常代谢稳态，强效系统性激活可能产生与目标器官无关的效应。药物开发需同时优化受体亚型选择性、肝脏暴露、组织分布和下游基因谱，而不能只依据体外受体激活强度判断治疗窗口。

6 GLP-1R、FGF19与FGF21介导的代谢干预

6.1 GLP-1R激动剂

        GLP-1R激动剂可降低食欲、延缓胃排空、促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌并减轻体重，从而减少脂肪组织脂解和肝脏脂肪酸输入。肝细胞是否存在足以介导直接药理作用的功能性GLP-1R仍有争议，因此其MASH疗效主要应从体重下降、胰岛素敏感性改善和全身代谢负荷降低解释。

6.2 双重与多重肠促胰素受体激动

        GIPR/GLP-1R双重激动剂及GLP-1R/GIPR/GCGR多受体激动剂可通过食欲抑制、脂肪组织代谢和能量消耗产生更强减重效应。GCGR激活还可能增加肝脂肪酸氧化和能量消耗，但同时具有升高血糖的潜在作用，需要通过GLP-1R和GIPR信号进行平衡。

6.3 FGF19信号

        FGF19由回肠细胞在FXR激活后分泌，通过FGFR4和β-Klotho作用于肝脏，抑制胆汁酸合成并调节糖脂代谢。工程化FGF19类似物可减少肝脂肪并改善炎症和纤维化，但需要降低野生型FGF19持续激活FGFR4相关增殖信号的风险。

6.4 FGF21信号

        FGF21主要通过FGFR1c/β-Klotho作用于脂肪组织及中枢代谢网络，可提高胰岛素敏感性、促进脂肪酸利用并改善血脂。长效FGF21类似物能够同时降低肝脂肪、甘油三酯和部分纤维化指标，是MASH药物开发的重要方向。

6.5 Pegozafermin与Efruxifermin

        Pegozafermin和Efruxifermin均属于长效FGF21类似物，但分子工程化方式、受体活性和药代动力学不同。Pegozafermin在非肝硬化F2—F3患者研究中显示组织学改善；Efruxifermin也在不同纤维化阶段持续开展评价。疾病分期、治疗时间和基础代谢状态均可能影响实际疗效。

6.6 代谢因子联合干预

        GLP-1R激动剂主要降低能量摄入和体重，FGF21类似物更侧重脂质处理、胰岛素敏感性和脂肪组织信号，THR-β激动剂则直接增强肝脏脂质代谢。不同机制之间具有互补性，但联合治疗需关注胃肠道反应、体重下降幅度、胆囊疾病和药代动力学变化。

7 MASH/NASH已获批药物与候选药物的作用机制及临床转化

7.1 Resmetirom

        Resmetirom通过选择性激活肝脏THR-β，促进脂肪酸氧化并改善胆固醇和脂蛋白代谢。其可提高脂肪性肝炎缓解和纤维化改善比例，适用于伴中度至进展期纤维化的非肝硬化成人MASH患者。

7.2 Semaglutide

        Semaglutide通过GLP-1R信号降低体重并改善胰岛素抵抗和心脏代谢危险因素。其可提高部分患者的MASH缓解和纤维化改善比例，尤其适用于合并肥胖、2型糖尿病或多重心脏代谢风险的患者。

7.3 Lanifibranor

        Lanifibranor为泛PPAR激动剂，可同时调节脂肪酸氧化、脂肪组织功能、炎症和肝星状细胞活化。其具有改善疾病活动度、脂肪性肝炎和纤维化的潜力，但需关注体重增加、水肿和贫血等不良反应。

7.4 FGF21类似物

        FGF21类似物可同时改善肝脂肪、胰岛素敏感性、甘油三酯和部分纤维化指标。Pegozafermin和Efruxifermin代表该类药物的主要开发方向，但不同纤维化阶段、治疗时间及组织学终点可能产生不同结果，不能将肝脂肪快速下降直接等同于长期临床结局改善。

7.5 FGF19类似物与FXR激动剂

        工程化FGF19类似物和FXR激动剂可抑制胆汁酸合成、减少肝脂肪并调节纤维化。该类药物的主要开发难点包括瘙痒、低密度脂蛋白胆固醇升高、胆囊相关反应以及FGFR4长期增殖信号，因此药物结构和受体偏向性至关重要。

7.6 FASN、ACC与DGAT2抑制剂

        FASN抑制剂直接减少新生脂肪酸生成，ACC抑制剂同时降低脂肪生成并促进氧化，DGAT2抑制剂则限制甘油三酯合成。此类药物通常能较快降低MRI-PDFF，但能否持续改善气球样变和纤维化取决于脂毒性分流、血脂代偿和长期安全性。

7.7 抗炎与抗纤维化药物

        CCR2/CCR5、ASK1、TGF-β、LOXL2和整合素等靶点可分别干预炎症细胞募集、应激激酶、肝星状细胞活化和基质交联。部分单靶点药物未能在后期研究中重复早期结果，说明MASH纤维化由多条平行通路维持，单纯阻断一个炎症或基质节点可能不足以逆转疾病。

表2 MASH主要药物方向及作用特点

8 疗效评价、生物标志物与联合治疗策略

8.1 肝组织学评价

        肝活检仍是评价脂肪变、气球样变、小叶炎症和纤维化的重要方法。药物研究常使用“MASH缓解且纤维化不恶化”或“纤维化改善至少一级且MASH不恶化”作为组织学终点，但活检仅代表局部组织，且存在取样误差和阅片者差异。

8.2 MRI-PDFF与肝脂肪定量

        磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）可无创、定量评价全肝脂肪含量，适合早期药效和剂量选择。MRI-PDFF显著下降通常提示脂质代谢改善，但不能独立反映肝细胞气球样变、炎症和纤维化逆转。

8.3 肝脏弹性评价

        瞬时弹性成像和磁共振弹性成像可评价肝组织硬度，并用于纤维化风险分层。炎症、胆汁淤积和肝充血也会提高肝硬度，因此治疗后弹性下降需结合肝酶、炎症状态和血清纤维化指标解释。

8.4 血清生物标志物

        ALT、AST和GGT可反映肝细胞损伤，但对纤维化缺乏特异性。FIB-4、NAFLD纤维化评分、ELF、Pro-C3、CK-18、TIMP1和透明质酸等指标可从不同角度评价细胞死亡、基质形成和纤维化风险，联合使用通常优于单一指标。

8.5 代谢与心血管指标

        体重、腰围、HbA1c、胰岛素抵抗、甘油三酯、LDL-C、HDL-C和血压应纳入疗效评价。部分药物可改善肝脏病理但升高LDL-C或体重，另一些药物可显著减重却未完全消除纤维化，因此需综合判断净临床获益。

8.6 药效分层与伴随标志物

        高新生脂肪生成患者可能更适合ACC或FASN抑制，明显肥胖和胰岛素抵抗患者更可能从肠促胰素药物中获益，伴高LDL-C和肝脂肪增加者可考虑THR-β靶向。FGF21、胆汁酸谱、脂质组和遗传变异可能帮助进一步分层，但尚需标准化验证。

8.7 联合治疗策略

        联合治疗可采用减重或胰岛素增敏药物作为代谢基础，再叠加肝脏脂质代谢或抗纤维化药物。例如GLP-1R激动剂可减少脂肪酸输入，THR-β或FGF21药物可增强脂质清除，抗纤维化药物则针对残余基质沉积。组合设计需避免作用重复和不良反应叠加。

8.8 长期临床结局

        组织学改善属于替代终点，长期评价还应观察肝硬化进展、门静脉高压、肝功能失代偿、肝移植、肝细胞癌、心血管事件及死亡。治疗方案需要证明肝脏组织学获益能够转化为长期临床结局改善。

9 产品

9.1 FGF19、FGF21、β-Klotho与FGFR信号研究产品

9.2 GLP-1R与FXR代谢信号研究产品

9.3 脂质合成与脂肪酸氧化研究产品

9.4 TGF-β介导的肝星状细胞活化与纤维化研究产品

9.5 PDGF介导的肝星状细胞增殖与迁移研究产品

        MASH由脂质代谢失衡、胰岛素抵抗、炎症和肝纤维化共同驱动。THR-β、GLP-1R、FGF21及脂质合成通路为主要治疗方向，药物开发需兼顾肝脏组织学改善、代谢获益与长期安全性。

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[1] 成纤维细胞生长因子家族（FGF）

[2] FGF通路的配体体系、受体激活与生物学效应