FGF通路的配体体系、受体激活与生物学效应
FGF通路的配体体系、受体激活与生物学效应
FGF(fibroblast growth factor)通路是多细胞生物中最重要的生长因子信号网络之一,贯穿胚胎发育、组织稳态、代谢调节、损伤修复与肿瘤进展等多个层面。该通路的研究重点并不只是FGF与FGFR结合,而在于配体亚群、受体剪接变体、辅助受体、细胞外基质环境以及下游信号分支共同决定最终输出,因此具有明显的组织特异性与情境依赖性。
关键词:FGF;FGFR;成纤维细胞生长因子受体;Klotho;RAS-MAPK;PI3K-AKT;PLCγ;发育信号通路
1 FGF家族的基本构成
1.1 配体家族
FGF家族成员数量较多,在人类中通常包括FGF1至FGF23,但并非所有成员都以完全相同的方式发挥作用。按作用方式和分子特征,大致可分为旁分泌型、内分泌型和胞内型三类。
(1)旁分泌型FGF
这类成员包括FGF1、FGF2、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF18等,通常依赖肝素硫酸蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan, HSPG)稳定配体-受体复合体,作用距离较短,更强调局部微环境中的增殖、分化和迁移调控。
(2)内分泌型FGF
典型成员为FGF19、FGF21和FGF23。这类FGF与HSPG结合能力较弱,因此更适合在体液环境中发挥较远距离作用,但通常需要Klotho家族辅受体参与,才能形成高效信号识别。
(3)胞内型FGF
如FGF11亚家族,更多参与细胞内调控过程,一般不作为经典分泌型FGFR配体理解,因此在经典FGF-FGFR通路研究中通常不作为主线。
1.2 受体家族
FGF通路的经典受体为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们均属于受体酪氨酸激酶家族,具有相似的模块化结构,包括胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区。FGFR1-3还存在重要的可变剪接异构体,尤其是IIIb和IIIc型差异,这一差异直接决定不同组织对FGF配体的响应谱。
表1 FGF家族与FGFR系统的基本组成
类别 | 代表成员 | 主要特点 |
旁分泌型FGF | FGF1、FGF2、FGF7、FGF8、FGF10、FGF18等 | 依赖HSPG,局部作用为主 |
内分泌型FGF | FGF19、FGF21、FGF23 | 依赖Klotho,系统性调节更突出 |
经典受体 | FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 | 受体酪氨酸激酶,介导主要信号输出 |
辅助因子 | HSPG、α-Klotho、β-Klotho | 决定配体识别效率和组织特异性 |
2 受体结构与辅助识别系统
2.1 FGFR结构特征
FGFR胞外区通常含有3个免疫球蛋白样结构域,其中D2和D3区域是配体识别的关键界面,酸性盒区域则参与受体自抑制与构象调节。胞内激酶区负责酪氨酸残基磷酸化,并为下游适配蛋白提供结合位点。
2.2 剪接变体的意义
FGFR1、FGFR2和FGFR3的IIIb/IIIc剪接差异是FGF通路研究中的重要基础。不同剪接体在上皮和间质中的表达模式不同,因此同一种FGF在不同组织背景下可能对应完全不同的受体偏好和生物学结果。换言之,FGF通路的组织特异性并不仅由“有没有FGFR”决定,更取决于“表达的是哪一种FGFR异构体”。
2.3 HSPG与Klotho的作用
HSPG是旁分泌型FGF信号的关键稳定因子。它不仅提高FGF与FGFR结合效率,还参与受体二聚和局部梯度形成。
Klotho家族则主要服务于内分泌型FGF,其中α-Klotho更常与FGF23相关,β-Klotho更常见于FGF19和FGF21通路。Klotho并非单纯的附属分子,而是决定内分泌型FGF是否能够被特定组织识别的关键条件。
3 FGF通路的激活机制
3.1 配体结合与受体二聚
经典FGF通路激活始于FGF配体与FGFR胞外区结合。在旁分泌型FGF中,这一过程通常还需HSPG参与,以形成稳定的FGF-FGFR-HSPG复合体。复合体形成后,两个FGFR分子靠近并发生二聚化,进而使胞内激酶区发生跨磷酸化。
3.2 酪氨酸位点磷酸化
FGFR激活后,其胞内多个酪氨酸残基被磷酸化,形成不同下游信号分子的对接平台。其中,FRS2(fibroblast growth factor receptor substrate 2)是FGF通路最具代表性的近端适配蛋白之一。FRS2被磷酸化后,可进一步招募GRB2、SOS、GAB1等分子,连接至RAS-MAPK和PI3K-AKT等主轴。
4 主要下游信号分支
4.1 RAS-RAF-MEK-ERK通路
这是FGF通路中最经典的促增殖与促分化输出轴。FGFR激活后,FRS2-GRB2-SOS复合体促进RAS活化,继而依次激活RAF、MEK和ERK。该通路主要参与细胞周期推进、发育程序启动和转录谱重塑。
4.2 PI3K-AKT-mTOR通路
该通路主要与细胞存活、代谢和抗凋亡相关。FGFR通过FRS2和GAB1等节点连接PI3K,继而激活AKT和mTOR,增强细胞对营养波动、应激和损伤的耐受能力。
4.3 PLCγ通路
FGFR还可直接或间接激活PLCγ,导致PIP2裂解为IP3和DAG,进一步调动胞内Ca²⁺和PKC相关反应。该分支更常与迁移、分泌和局部膜信号事件相关。
4.4 其他支路
在特定细胞背景下,FGF通路还可影响STAT、SRC、JNK和p38等分支,但这些并非所有FGF刺激条件下都占主导地位。多数情况下,RAS-MAPK与PI3K-AKT仍是解释FGF信号输出的主线。
表2 FGF通路主要下游分支及功能偏向
下游通路 | 核心节点 | 主要功能偏向 |
RAS-RAF-MEK-ERK | FRS2、GRB2、RAS、ERK | 增殖、发育、分化、转录重塑 |
PI3K-AKT-mTOR | PI3K、AKT、mTOR | 存活、代谢、抗凋亡 |
PLCγ-PKC-Ca²⁺ | PLCγ、PKC、Ca²⁺ | 迁移、分泌、膜信号调节 |
其他支路 | STAT、SRC等 | 情境依赖性调节 |
5 FGF通路的主要生物学功能
5.1 胚胎发育与器官形成
FGF通路是发育生物学中最关键的形态发生信号之一。它参与肢芽形成、神经系统分区、骨骼发育、肺和肾等器官形成,并通过浓度梯度、配体分布和受体表达模式决定细胞命运选择。许多发育过程中的位置决定和分化窗口,都与FGF信号的时空控制密切相关。
5.2 组织稳态与损伤修复
在成体组织中,FGF通路参与上皮更新、血管生成、伤口愈合和干细胞生态位维持。例如FGF2在血管和间质反应中作用突出,FGF7/FGF10更常与上皮再生和组织修复相关。
5.3 骨与软骨代谢
FGFR3在骨骼发育中的调控尤为典型。FGFR3过强激活会抑制软骨细胞增殖和骨骼伸长,因此其异常常与骨发育障碍密切相关。FGF18、FGFR3及相关轴线是骨软骨生物学中的重要研究对象。
5.4 代谢调控
FGF19、FGF21和FGF23分别在胆汁酸代谢、能量代谢和磷钙稳态中占据核心位置。尤其FGF21已成为代谢性疾病研究中的重要分子,因为其与脂代谢、葡萄糖代谢和应激适应密切相关。
6 FGF通路异常与疾病关联
6.1 发育异常与遗传病
FGF-FGFR系统异常可导致多种发育性疾病。例如FGFR2和FGFR3的激活性突变可造成颅面发育异常和骨发育障碍。这类疾病说明FGF通路不仅是促生长通路,更是一个对强度、时序和组织位置极为敏感的精细调控系统。
6.2 肿瘤相关异常
FGF通路在多种肿瘤中可通过以下方式异常激活:
(1)FGFR基因扩增或过表达
(2)FGFR激活性突变或融合
(3)FGF配体自分泌或旁分泌放大
(4)下游PI3K-AKT或RAS-MAPK节点协同激活
在肿瘤中,FGF通路既可以作为驱动信号,也可能作为耐药后的替代通路。因此,其研究价值不仅在于是否异常,还在于它是否承担了通路补偿和存活维持功能。
6.3 代谢与肾骨疾病
FGF23-α-Klotho轴与磷代谢、维生素D平衡和慢性肾病相关矿物质异常密切相关;FGF19与FGF21则更常出现在肝脏代谢、脂代谢和胰岛素敏感性研究中。这一部分说明FGF通路并不局限于细胞增殖生物学,也深度参与内分泌型稳态维持。
7 FGF通路的研究重点与常用读出
7.1 受体层读出
FGF通路研究通常首先关注FGFR表达谱、剪接体类型及其磷酸化状态。常用指标包括FGFR1-4总蛋白、受体磷酸化水平和膜定位变化。
7.2 近端转导层读出
FRS2及其磷酸化状态是FGF通路近端激活的关键读出。与其他RTK相比,FRS2在FGF通路中的指示意义更强,因此在验证是否为FGFR直接驱动时具有较高价值。
7.3 下游层读出
常用指标包括p-ERK、p-AKT、p-PLCγ以及部分背景下的STAT相关指标。这些读出用于判断信号偏向,是解释FGF通路生物学结果的核心依据。
7.4 功能层读出
常用实验包括:
(1)增殖与克隆形成实验
(2)迁移与侵袭实验
(3)分化标志物检测
(4)代谢相关终点分析
表3 FGF通路常用实验读出
研究层级 | 常用指标 | 主要意义 |
受体层 | FGFR1-4表达、受体磷酸化 | 判断通路激活起点 |
近端转导层 | FRS2、p-FRS2 | 判断FGFR直接转导是否发生 |
下游层 | p-ERK、p-AKT、p-PLCγ | 判断信号偏向 |
功能层 | 增殖、迁移、分化、代谢终点 | 判断生物学后果 |
8 FGF通路相关产品
表4 经典旁分泌型FGF配体产品表
类别 | 货号 | 产品名称 | 级别和纯度 | 适用研究方向/用途 |
经典配体 | Recombinant Human FGF acidic/FGF1 Protein | ActiBioPure™, 生物活性, Carrier Free, High performance, ≥95%(SDS-PAGE) | 用于经典FGF1-FGFR刺激、受体活化验证和配体补充实验 | |
经典配体 | Recombinant Human FGF basic/FGF2 Protein | 无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,PBS Only,≥90%(SDS-PAGE),见COA | 用于经典bFGF刺激、增殖响应建立和FGFR依赖性验证 | |
经典配体 | Recombinant Human FGF basic/FGF2/bFGF(155aa) Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGF2不同构型或不同制剂条件比较 | |
经典配体 | Recombinant Human KGF/FGF-7 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,无叠氮钠,高性能,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGF7-FGFR2b轴和上皮修复相关研究 | |
经典配体 | Recombinant Human FGF10 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,无叠氮钠,高性能,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGF10-FGFR2b轴、上皮-间质互作和发育模型研究 | |
经典配体 | Recombinant Human FGF-18 Protein | 无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE),见COA | 用于FGF18相关骨软骨和FGFR3轴研究 | |
经典配体 | Recombinant Human FGF8 Protein | ActiBioPure™, Bioactive, Animal Free, Carrier Free, Azide Free, High performance, ≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGF8相关发育信号和配体特异性刺激研究 | |
经典配体 | Recombinant Human FGF-9 Protein | 无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,His标签,≥95%(SDS-PAGE),见COA | 用于FGF9相关发育和间质信号研究 | |
经典配体 | Recombinant Human FGF-4 Protein | 无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGF4相关胚胎发育和受体响应研究 | |
配体检测抗体 | FGF2 Mouse mAb | 无载体,ExactAb™,无叠氮钠,已验证,高性能,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE),1.0 mg/mL | 用于FGF2蛋白检测和分泌水平验证 | |
配体检测抗体 | Recombinant FGF2 Antibody | ExactAb™, Validated, Recombinant, High performance, 0.103 mg/mL | 用于FGF2蛋白检测和方法学验证 |
表5 内分泌型FGF与FGFR受体产品表
类别 | 货号 | 产品名称 | 级别和纯度 | 适用研究方向/用途 |
内分泌型配体 | Recombinant Human FGF19 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,无叠氮钠,His标签,≥98%(SDS-PAGE) | 用于FGF19-FGFR4轴和肝胆代谢相关研究 | |
内分泌型配体 | Recombinant Human FGF-21 Protein | 无载体,无叠氮钠,His标签,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGF21代谢分支和内分泌型FGF信号研究 | |
内分泌型配体 | Recombinant Human FGF-23 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,His标签,≥95%(SDS-PAGE),见COA | 用于FGF23-Klotho轴和磷钙稳态研究 | |
配体阻断抗体 | 1A6 (anti-FGF19) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于FGF19中和和FGF19依赖性判定 | |
配体阻断抗体 | Burosumab (Anti-FGF23) | 无载体, 重组, ExactAb™, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于FGF23中和和内分泌型FGF分支干预 | |
受体蛋白 | Recombinant Human FGFR1 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,无叠氮钠,高性能,His标签,Fc标签,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGFR1结合、竞争和受体重构实验 | |
受体蛋白 | Recombinant Human FGFR2 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,无叠氮钠,His标签,Fc标签,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGFR2受体结合和配体偏好研究 | |
受体蛋白 | Recombinant Human FGFR2 alpha (IIIb) Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,Fc标签,PBS Only,≥90%(SDS-PAGE),见COA | 用于FGFR2 IIIb剪接体特异性识别研究 | |
受体蛋白 | Recombinant Human FGFR2 alpha (IIIc) Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,His标签,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGFR2 IIIc剪接体特异性识别研究 | |
受体蛋白 | Recombinant Human FGFR3 (IIIc) Fc Chimera Protein | 无动物源,无载体,Fc标签,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE),见COA | 用于FGFR3 IIIc亚型结合和配体选择性研究 | |
受体蛋白 | Recombinant Human FGFR4 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,高性能,His标签,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE) | 用于FGFR4结合和FGF19/FGF21分支研究 | |
受体检测抗体 | Recombinant FGFR2 Antibody | ExactAb™, Validated, 重组, 1.5 mg/mL | 用于FGFR2蛋白检测 | |
受体检测抗体 | Recombinant FGFR3 Antibody | 重组, ExactAb™, 已验证, 高性能, 见COA | 用于FGFR3蛋白检测 | |
受体检测抗体 | Recombinant FGFR4 Antibody | ExactAb™, 重组, 已验证, 见COA | 用于FGFR4蛋白检测 |
表6 FGF/FGFR阻断抗体与抑制剂产品表
类别 | 货号 | 产品名称 | 级别和纯度 | 适用研究方向/用途 |
FGFR2阻断抗体 | Aprutumab (anti-FGFR2) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于FGFR2阻断和FGFR2依赖性验证 | |
FGFR2阻断抗体 | Bemarituzumab (anti-FGFR2) | 无动物源, 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), Lot by Lot | 用于FGFR2靶向阻断和治疗性抗体对应研究 | |
FGFR3阻断抗体 | LY3076226 (anti-FGFR3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于FGFR3阻断和FGFR3依赖性研究 | |
FGFR3阻断抗体 | Vofatamab (anti-FGFR3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于FGFR3通路阻断和抗体比较研究 | |
FGFR4阻断抗体 | U3-1784 (anti-FGFR4) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于FGFR4阻断和FGF19-FGFR4轴研究 | |
泛FGFR抑制剂 | AZD4547,新型FGFR抑制剂 | Moligand™, ≥99% | 用于经典FGFR抑制和通路依赖性验证 | |
泛FGFR抑制剂 | BGJ398 (NVP-BGJ398),FGFR抑制剂 | Moligand™, ≥98% | 用于FGFR通路抑制和小分子对照研究 | |
泛FGFR抑制剂 | CH5183284 (Debio-1347),FGFR抑制剂 | Moligand™, ≥99% | 用于FGFR激酶抑制和敏感性比较 | |
泛FGFR抑制剂 | Futibatinib,FGFR 抑制剂 | Moligand™, ≥98% | 用于不可逆FGFR抑制研究 | |
泛FGFR抑制剂 | LY2874455,FGF / FGFR抑制剂 | Moligand™, ≥99% | 用于FGF-FGFR整体轴干预研究 | |
泛FGFR抑制剂 | PD-161570,FGFR抑制剂 | ≥98%(HPLC) | 用于FGFR抑制和历史基准化合物对照 | |
泛FGFR抑制剂 | PD-166866,FGFR酪氨酸激酶抑制剂 | ≥98%(HPLC) | 用于FGFR酪氨酸激酶抑制研究 | |
FGFR1/3抑制剂 | PD173074,FGFR1和FGFR3抑制剂 | Moligand™, ≥99% | 用于FGFR1/FGFR3偏向性干预研究 | |
FGFR4选择性抑制剂 | BLU-9931,FGFR4 抑制剂 | Moligand™, ≥97% | 用于FGFR4选择性抑制研究 | |
FGFR4选择性抑制剂 | 罗比替尼(FGF401) | Moligand™, ≥98% | 用于FGFR4经典选择性抑制验证 | |
变构抑制剂 | SSR128129E,变构FGFR抑制剂 | ≥98% | 用于FGFR变构抑制和机制比较研究 | |
泛FGFR抑制剂 | FGFR-IN-1 | ≥99% | 用于FGFR通路快速抑制验证 | |
FGFR2选择性干预 | FGFR2-IN-1 | ≥99% | 用于FGFR2选择性抑制研究 | |
FGFR3选择性干预 | FGFR3-IN-5 |
| 用于FGFR3选择性抑制研究 | |
FGFR4选择性干预 | FGFR4-IN-1 | ≥99% | 用于FGFR4选择性抑制研究 | |
靶向降解工具 | PROTAC FGFR2 degrader 1 |
| 用于FGFR2蛋白降解和非单纯抑制模式研究 | |
寡核苷酸干预 | IONIS-FGFR4Rx |
| 用于FGFR4转录后干预研究 |
表7 FGF/FGFR通路定量检测试剂表
类别 | 货号 | 产品名称 | 级别和纯度 | 适用研究方向/用途 |
人源配体ELISA | 人碱性成纤维细胞生长因子(FGF2/bFGF)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGF2/bFGF分泌定量 | |
人源配体ELISA | 人成纤维细胞生长因子10(FGF-10)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGF10定量检测 | |
人源配体ELISA | 人成纤维细胞生长因子18(FGF-18)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGF18定量检测 | |
人源配体ELISA | 人成纤维细胞生长因子19(FGF-19)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGF19定量检测 | |
人源配体ELISA | 人成纤维细胞生长因子21(FGF-21)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGF21定量检测 | |
人源配体ELISA | 人成纤维细胞生长因子23(FGF-23)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGF23定量检测 | |
人源受体ELISA | 人成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGFR1定量检测 | |
人源受体ELISA | 人成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGFR2定量检测 | |
人源受体ELISA | 人成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGFR3定量检测 | |
人源受体ELISA | 人成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于FGFR4定量检测 | |
小鼠配体ELISA | 小鼠成纤维生长因子21(FGF21)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于小鼠FGF21定量检测 | |
小鼠配体ELISA | 小鼠成纤维细胞生长因子23(FGF-23)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于小鼠FGF23定量检测 | |
大鼠配体ELISA | 大鼠成纤维细胞生长因子21(FGF-21)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于大鼠FGF21定量检测 | |
大鼠配体ELISA | 大鼠成纤维细胞生长因子23(FGF-23)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于大鼠FGF23定量检测 |
FGF通路的核心,并不只是FGF与FGFR结合,而是配体亚群、受体异构体、HSPG或Klotho辅助识别系统以及多条下游信号轴共同构成的分层网络。
更多相关文章,详见下方:
[3] NF-κB 通路怎么定位、抑制剂怎么选:把炎症转录输出压到“可控区间”(附表A–F)
[4] 代谢信号通路
[5] Wnt信号通路
[6] Hedgehog信号通路
[7] JAK-STAT 细胞信号通路
[8] PD-1/PD-L1 信号通路
参考文献
[1] Cotton LM, O'Bryan MK, Hinton BT. Cellular signaling by fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) in male reproduction. Endocr Rev. 2008 Apr;29(2):193-216.
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