引言

         在有机分子中引入含氟基团，通常需要同时考虑三个问题：含氟片段能否方便制备和保存，能否在预定位置形成新的化学键，以及反应产物能否继续用于后续合成。

3,3-二氟烯丙基锍盐（3,3-difluoroallyl sulfonium salts，DFASs）将这几项功能集中在同一类试剂中。DFASs能够转移包含偕二氟亚甲基和碳碳双键的碳片段，在铜催化条件下与有机锌试剂形成碳—碳键，也能在水相条件下与酪氨酸的酚羟基或半胱氨酸的巯基形成氧—碳键或硫—碳键。[1,3,4]

         DFASs反应后保留的碳碳双键，以及预先引入烯丙基骨架β位或其取代基中的炔基、叠氮基等官能团，还可参与点击连接、自由基加成和其他化学转化。DFASs的作用不仅是引入CF₂单元，还包括安装一个能够继续衍生化的含氟连接结构。

1 DFASs是什么

         DFASs不是单一化合物，而是一系列具有3,3-二氟烯丙基锍盐骨架的试剂。其结构可以分为三个相互关联的部分。

1.1 锍盐部分：提供活化和离去能力

         锍盐中的硫原子带正电荷，并与含氟烯丙基骨架相连。这种结构提高了相连碳骨架的亲电反应性，使有机金属试剂、酚氧物种或硫亲核物种能够与其发生反应。

         成键过程中，含氟烯丙基片段转移到底物上，含硫部分以中性硫醚形式离去。改变硫原子上的取代基，可以调节锍盐的反应活性和区域选择性。[3,4]

1.2 CF₂部分：建立含氟连接

DFASs转移的不是氟离子，而是一个完整的偕二氟烯丙基片段。根据反应底物和反应条件不同，在文献报道的主要或目标区域异构体中，可以形成：

         ·碳—CF₂键；

         · 氧—CF₂键；

         · 硫—CF₂键。

         CF₂单元会改变连接位置附近的电子分布、构象和疏水性质，但具体影响取决于分子的整体结构和修饰位置，需要通过后续实验评价。

1.3 碳碳双键和β位取代基：保留后续转化位置

         DFASs反应后通常保留碳碳双键。该双键可继续参与复分解、双羟化、氧化和自由基加成等反应。

         DFASs的烯丙基骨架β位还可以引入芳基、烷基等取代基，并可在β位或其取代基中预置炔基、叠氮基或其他功能结构。由此得到的产物既含有CF₂单元，也带有可用于下一步连接的官能团。[1,3,4]

1.4 代表性3,3-二氟烯丙基锍盐（DFASs）结构及其功能模块。

         以三氟甲磺酸(3,3-二氟烯丙基)(甲基)(对甲苯基)锍（CAS 2839167-38-1）为例，该化合物由带正电的3,3-二氟烯丙基锍阳离子和三氟甲磺酸根反离子组成。锍阳离子包含可转移的3,3-二氟烯丙基片段；反应后，该片段中的CF₂单元用于形成含氟连接，碳碳双键通常得以保留，可继续参与官能团转化或生物偶联。三氟甲磺酸根主要用于平衡锍阳离子的电荷，通常不转移到底物中。

2 DFASs如何构建C—C键

         2022年的研究首先建立了DFASs与有机锌试剂的铜催化交叉偶联反应。研究使用由3,3,3-三氟丙烯制备的DFASs，与芳基锌、一级烷基锌、二级烷基锌和三级烷基锌试剂反应，得到相应的偕二氟烯丙基化产物。[1]

这一反应可以概括为：

         有机锌试剂提供芳基或烷基片段 → DFASs提供偕二氟烯丙基片段 → 铜催化促进两个碳片段偶联 → 形成新的C—CF₂键

         该方法能够用于构建C(sp²)—CF₂R和C(sp³)—CF₂R型结构。前者表示CF₂单元与芳基等sp²杂化碳相连，后者表示CF₂单元与烷基等sp³杂化碳相连。

2.1 铜催化控制成键位置

         DFASs的烯丙基骨架存在多个可能受到亲核进攻的位置。铜催化体系促进有机锌试剂与DFASs之间的碳片段偶联，并有助于实现较高的区域选择性。

原始研究显示，多类芳基和烷基有机锌试剂均可参与反应，说明该方法能够覆盖不同杂化状态和不同位阻的碳片段。[1]

2.2 偕二氟烯丙基化产物仍可继续转化

偶联产物中的碳碳双键并未在反应中被消耗，可继续进行：

         ① 烯烃复分解；

         ② 双羟化；

         ③ 氧化；

         ④ 其他针对烯烃的官能团转化。

         因此，这一步反应同时完成了C—CF₂键构建和烯烃反应位点安装，为后续延长碳链、构建环状结构或引入杂原子官能团提供了条件。[1]

3 反应模式与加料顺序如何调控BCP或环丁烷的形成

         双环[1.1.1]戊烷（bicyclo[1.1.1]pentane，BCP）是由五个碳原子组成的笼状张力环骨架。[1.1.1]螺桨烷具有特殊的桥头碳—碳键，受到亲核试剂、自由基或金属有机物种进攻后，可转化为BCP衍生物。

         2024年的研究将[1.1.1]螺桨烷、DFASs和有机金属试剂组合，通过采用分步反应或一锅三组分反应，并调控加料顺序，分别得到偕二氟烯丙基化BCP和偕二氟烯丙基化环丁烷。[2]

3.1 分步反应保留BCP骨架

         在分步路线中，格氏试剂或有机锌试剂先加成到[1.1.1]螺桨烷的桥头碳—碳键，形成BCP型有机金属中间体。该中间体再与DFASs发生铜催化交叉偶联，在BCP桥头位置引入偕二氟烯丙基。

         由于BCP骨架在DFASs参与之前已经形成，后续反应主要完成桥头碳与含氟片段之间的偶联。

3.2 一锅三组分反应主要形成环丁烷

         在一锅反应中，有机锌试剂、[1.1.1]螺桨烷和DFASs在铜催化下于同一反应体系中按优化顺序反应。论文将这一过程描述为铜催化三组分卡宾转移反应。该路线形成两个新的碳—碳键和一个季碳中心，并主要得到偕二氟烯丙基化环丁烷。[2]

         原始研究和反应条件筛选表明，加料顺序会明显改变BCP和环丁烷的生成比例。作者认为，这可能是因为不同加料顺序会改变有机锌试剂、铜物种和[1.1.1]螺桨烷首先形成的中间体，从而使反应进入不同的成键过程。

         这项研究说明，相同的基本反应物并不一定生成相同骨架。中间体的形成顺序和催化剂接触各反应物的先后次序，也是控制产物结构的重要条件。[2]

4 DFASs为什么还能用于多肽修饰

         小分子交叉偶联通常需要无水有机溶剂和有机金属试剂，而多肽含有氨基、羧基、羟基、硫醇、酰胺和杂环等多种官能团。多肽修饰还要考虑水相溶解性、酸碱稳定性和氨基酸侧链之间的竞争反应。

         DFASs具有较强的亲电反应性，因此在适当的碱性条件下，不需要有机金属试剂和金属催化剂，也能与酪氨酸的酚羟基或半胱氨酸的巯基发生反应。[3,4]

不过，两类氨基酸侧链的酸性和亲核性不同，所需反应条件及适用范围也不相同。

         酪氨酸侧链含有酚羟基。2024年的研究使用DFASs，在碱性碳酸盐缓冲液和二甲基亚砜组成的混合介质中，对含酚分子和多肽中的酪氨酸残基进行O-偕二氟烯丙基化。优化条件中的缓冲液pH为11.6，反应不需要金属催化剂。[3]

5.1 位点选择性来自酚羟基的反应性

         碱性缓冲液促进酚羟基去质子化，生成亲核性较强的酚氧物种。该物种与DFASs反应后，主要形成氧原子与CF₂碳相连的区域异构体。

         在论文测试的底物中，色氨酸、组氨酸、蛋氨酸和苏氨酸等残基能够耐受反应条件，含二硫键的环肽也获得了相应的酪氨酸修饰产物。[3]

         研究还考察了熊果苷、七叶苷和含核苷结构的含酚分子。发生反应的是这些分子中的酚羟基，而不是糖环或核苷上的普通醇羟基。因此，这部分结果说明该反应能够耐受糖和核苷结构，不是对糖或核苷羟基进行普遍的选择性氟烷基化。

5.2 反应条件对底物提出了限制

         pH 11.6有利于酚羟基活化，但对于含碱敏感官能团或构象敏感的多肽，需要分别评价反应时间、消旋、水解和活性保持情况。

         原始研究还指出，游离半胱氨酸、游离赖氨酸侧链和未保护的N端胺在当前条件下不适用。这些亲核基团可能与DFASs发生竞争反应或影响产物组成。因此，该方法更适合于不含游离竞争性巯基和胺基的含酪氨酸底物。[3]

6 半胱氨酸的S-偕二氟烯丙基化

         半胱氨酸侧链含有巯基，其硫原子通常比酚羟基中的氧原子具有较强亲核性。另一项2024年研究利用这一差异，在室温、含水弱碱性条件下，实现了未保护多肽中半胱氨酸残基的S-偕二氟烯丙基化。[4]

         典型条件使用水与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜组成的混合溶剂，并加入少量碳酸钠。反应形成硫原子与CF₂碳相连的产物，同时保留烯烃和DFASs β位上的其他官能团。

6.1 化学选择性来自巯基较强的亲核性

         在竞争实验中，酪氨酸、组氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、蛋氨酸和谷氨酰胺等残基没有明显抑制半胱氨酸修饰。

         未保护谷胱甘肽、含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的环肽以及β-淀粉样肽片段等底物，也获得了相应的S-偕二氟烯丙基化产物。[4]

         这里的选择性主要来源于半胱氨酸巯基及其去质子化形式的亲核性，而不是DFASs对特定肽序列的识别。

6.2 锍盐取代基调节区域选择性

         早期条件会同时生成两种区域异构体。研究人员改变DFASs硫原子上的取代基后，目标产物的区域选择性明显提高。

         论文作者将这一现象归因于硫取代基对锍盐离去能力的调节，并提出反应主要沿S_N2′型烯丙位亲核取代路径进行。[4]

         此外，研究人员认为，DFASs烯丙基骨架β位的芳基可活化偕二氟烯烃，从而有利于硫亲核物种进攻；β位可引入不同取代基，并可在相应取代基中预置炔基、叠氮基等功能基团，也可引入溴代基团或烷基，用于调节产物结构和后续连接方式。

6.3 两种多肽修饰的主要差异

7 偕二氟烯丙基为什么适合继续进行化学转化

         DFASs转移后留下的不是惰性含氟取代基，而是同时含有CF₂单元和碳碳双键的结构。部分DFASs还在β位预先带有炔基或叠氮基。因此，第一次反应可以完成位点选择性安装，第二步再利用不同官能团连接其他分子。

7.1 利用β位官能团进行点击连接

         含炔基或叠氮基的DFASs完成酪氨酸或半胱氨酸修饰后，可通过叠氮—炔环加成连接糖、荧光团、生物素或药物分子。

         酪氨酸研究利用含炔基DFASs连接了叠氮化糖，并制备了荧光标记的依托泊苷衍生物。半胱氨酸研究则使用含叠氮基的修饰肽，通过无铜应变促进叠氮—炔环加成连接荧光团和喜树碱衍生物。[3,4]

7.2 利用偕二氟烯丙基双键进行自由基加成

         偕二氟烯丙基中的双键可作为自由基受体。酪氨酸和半胱氨酸研究均使用氧化还原活性酯，在蓝光照射和汉斯酯参与下，将含生物素、氨基酸、胆汁酸或糖结构的碳片段加到该双键上。[3,4]

         偕二氟烯丙基中的双键可在文献报道的条件下接受自由基加成，为含氟修饰产物提供第二种连接方式。

7.3 两类连接反应可以依次进行

         当同一修饰产物同时带有叠氮基和偕二氟烯丙基双键时，可以先在叠氮基位置进行点击连接，再在双键位置进行自由基加成。

半胱氨酸研究以此构建了肽—糖—生物素嵌合偶联物。两个反应分别使用不同官能团，第一步完成后仍保留第二步所需的反应位置，从而在同一条肽链上依次接入两类功能分子。[4]

8 DFASs反应的选择性由什么决定

         DFASs可以形成C—C、O—C或S—C键，是因为试剂结构、反应物性质和反应条件共同改变了成键过程。

8.1 反应物决定成键原子

         ①有机锌试剂提供碳亲核片段，形成C—C键。

         ②酚氧物种以氧原子进攻，形成O—C键。

         ③半胱氨酸硫亲核物种以硫原子进攻，形成S—C键。

8.2 催化剂和pH决定反应方式

         铜催化剂用于组织有机锌试剂与DFASs之间的碳片段偶联。酪氨酸和半胱氨酸修饰不需要金属催化剂，而是通过碱调节酚羟基或巯基的去质子化程度和亲核性。

8.3 锍盐取代基影响活性和区域选择性

         硫原子上的取代基会改变锍盐的离去能力。半胱氨酸研究表明，这一变化可显著影响两种区域异构体的比例。

8.4 β位及其取代基影响结构多样性和后续用途

         β位芳基可以改变烯烃的电子性质，β位或其取代基中预置的炔基和叠氮基可用于点击连接，其他取代基则可调整产物的空间结构和疏水性。

8.5 反应模式与加料顺序影响张力环反应路径

         在[1.1.1]螺桨烷反应中，先形成BCP型有机金属中间体，产物主要保留BCP骨架；让三种反应物在铜催化条件下共同反应，则主要形成环丁烷。反应模式和加料顺序可能通过改变先形成的中间体分布，影响最终骨架。[2]

9 现有研究的适用范围与局限性

         DFASs为研究CF₂单元对分子性质的影响提供了合成方法，但现有研究没有证明偕二氟烯丙基化会统一提高多肽的膜通透性、代谢稳定性或生物活性。不同结果取决于修饰位置、肽序列、分子构象及连接基团，需要针对具体产物进行实验验证。

10 DFASs相关有机金属偶联、张力环构建、多肽选择性修饰与后续连接化学品分类及科研应用

         说明：以下产品涵盖有机锌与格氏试剂制备、铜催化偕二氟烯丙基化、[1.1.1]螺桨烷骨架转化、酪氨酸和半胱氨酸选择性修饰，以及点击连接和自由基后续转化。相关产品主要用于有机合成、反应条件筛选、多肽修饰、机理研究或分析对照，不代表均已作为底物直接用于原始研究中的每一项反应。

表1 铜催化交叉偶联、有机金属试剂与张力环构建相关产品

表2 酪氨酸、半胱氨酸选择性修饰及生物活性底物相关产品

表3 碱性缓冲体系与有机反应介质相关产品

表4 点击连接与自由基后续转化相关产品

         注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Feng, X.-T.; Ren, J.-X.; Gao, X.; Min, Q.-Q.; Zhang, X. 3,3-Difluoroallyl Sulfonium Salts: Practical and Bench-Stable Reagents for Highly Regioselective gem-Difluoroallylations. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210103. DOI: 10.1002/anie.202210103.

[2] Feng, X.-T.; Min, Q.-Q.; Zeng, X.; Zhao, H.-Y.; Zhang, X. Controllable Diverse Construction of gem-Difluoroallylated Bicyclo[1.1.1]pentanes and Cyclobutanes from [1.1.1]Propellane via Copper Catalysis. ACS Catal. 2024, 14, 5879–5887. DOI: 10.1021/acscatal.4c00281.

[3] Zhou, M.; Ren, J.-X.; Feng, X.-T.; Zhao, H.-Y.; Fu, X.-P.; Min, Q.-Q.; Zhang, X. Late-Stage gem-Difluoroallylation of Phenol in Bioactive Molecules and Peptides with 3,3-Difluoroallyl Sulfonium Salts. Chem. Sci. 2024, 15, 2937–2945. DOI: 10.1039/D3SC06302J.

[4] Ren, J.-X.; Zhou, M.; Feng, X.-T.; Zhao, H.-Y.; Fu, X.-P.; Zhang, X. Site-Selective S-gem-Difluoroallylation of Unprotected Peptides with 3,3-Difluoroallyl Sulfonium Salts. Chem. Sci. 2024, 15, 10002–10009. DOI: 10.1039/D4SC02681K.

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