1. 引言

         亚砜亚胺（sulfoximine）、磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamide）等含氮 S(VI) 官能团近年来受到药物化学和有机合成领域的持续关注。与传统的砜和磺酰胺相比，这些结构在硫原子上引入了额外的氮取代位点，并可能产生硫中心手性，因此能够提供不同于传统 S(VI) 官能团的结构和立体化学特征。[1,2]

         合成这些结构的一个关键问题，是如何有效建立 C–S 键，同时保留后续调节硫氧化层级和氮取代方式的可能性。

         N-亚磺酰基胺（N-sulfinylamine，通式 R¹–N=S=O）为这一问题提供了一类重要的 S(IV) 试剂。Sulfinylamine 已知超过一个世纪，其中心硫具有明显的亲电反应性，同时 N=S=O 单元又能够参与自由基加成和环加成反应。[2]

近年来发展的多种合成方法显示，同一个 N=S=O 单元可以通过三类具有不同电子过程的反应建立新的碳–硫连接：

         1. 碳亲核体或有机金属物种参与的两电子加成；

         2. 碳自由基参与的单电子自由基加成；

         3. 与张力小环发生的形式环加成。

         三类反应虽然机理不同，却经常汇合于 sulfinamide 型 S(IV) 产物，并可进一步转化为磺酰胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰亚胺酰卤等 S(VI) 化合物。[1]

本文重点围绕以下两个问题展开讨论：

         碳片段以什么电子状态与 N=S=O 反应，以及得到的 S(IV) 结构如何继续转化为所需的 S(VI) 官能团。

2. N-Sulfinylamine及相关含氮硫官能团的结构基础

2.1 N-Sulfinylamine与Sulfinamide不是同一种结构

         N-亚磺酰基胺和亚磺酰胺的英文名称非常接近，但二者的原子连接方式不同。

N-sulfinylamine：

         R¹–N=S=O

         其特征是连续的 N=S=O 单元。硫直接与氮形成多重键，并没有预先连接碳取代基。

Sulfinamide：

         R²–S(=O)–NR¹R³

         其特征是硫已经具有 C–S 键、S=O 键和 S–N 键。

因此，在本文讨论的多数反应中，可以将两者的关系理解为：

         N-sulfinylamine 是形成 C–S 键的起始硫试剂，而 sulfinamide 是碳片段加到硫之后得到的一类 S(IV) 产物。

         这一结构差别是理解后续反应的基础。[2]

2.2 几类相关含氮硫官能团

3. N=S=O单元为什么能够参与不同类型的成键反应

         Sulfinylamine 可以被视为二氧化硫 SO₂ 的单氮类似物，其 N=S=O 单元具有明显的键极化。[2]

         在 R¹–N=S=O 中，氧和氮对电子密度具有较强吸引作用，使中心硫表现出较明显的亲电特征。因此，富电子碳物种可以从硫端发生加成。

         但这并不能完全解释 sulfinylamine 的反应多样性。真正重要的是：N=S=O 在不同电子条件下可以用不同方式重新分配电子。

         N=S=O所提供的是一个共同的结构基础：硫能够接受新的碳片段，而 S=N 单元能够在成键过程中调整键级和电子分布。

4. 两电子加成：利用硫的亲电性形成C–S键

4.1 直接亲核加成的基本过程

         对于有机锂、格氏试剂和有机锌等具有明显碳亲核性的试剂，N-sulfinylamine 可以直接接受碳片段。

其净成键过程可概括为：

         R²–M + R¹–N=S=O → R²–S(=O)–N(M)–R¹ → 水解/质子化 → R²–S(=O)–NH–R¹

其中：

         · R² 表示新引入的碳片段；

         · R¹ 表示原来连接在 sulfinylamine 氮原子上的取代基；

         · M 表示 Li、MgX、ZnX 等金属组分。

         从电子变化上看，碳亲核中心向硫形成 C–S 键，同时原 N=S 键的键级下降，形成新的 sulfinamide 骨架。[2,12]

         需要区分的是，这一表示适用于理解直接有机金属加成的净电子变化；对于 Ni、Cu、Pd 等催化体系，碳片段通常先进入金属催化循环，其真实成键过程还包括转金属化、迁移插入或还原等步骤，并不是游离碳负离子的简单加成。

4.2 有机硼试剂：通过金属催化控制芳基转移

         2021 年，Lo 和 Willis 报道了 Ni(II) 催化芳基和杂芳基 boroxine 与 N-sulfinyltritylamine（TrNSO）的反应，直接生成 N-Tr sulfinamide。[3]

该反应的重要意义在于，它将传统的高反应性有机锂或格氏碳源转变为较温和的有机硼碳源。

         反应中，芳基首先进入镍催化循环，再向 N=S=O 单元转移。这样能够减少高浓度强碱性碳负离子的存在，因此更容易容忍部分敏感官能团。

所得 sulfinamide 并不是合成终点。Willis 团队进一步通过氧化氯化生成 sulfonimidoyl chloride 中间体，再分别进行：

         ①与胺反应生成磺酰亚胺酰胺；

         ②水解生成一级磺酰胺；

         ③氟化生成磺酰亚胺酰氟。[3]

         这说明 N-sulfinylamine 加成的价值不仅在于形成 sulfinamide，还在于先建立所需 C–S 键，再从 S(IV) 中间体进入不同的 S(VI) 结构。

4.3 不对称催化：C–S成键同时建立硫手性

         Sulfinamide 的 S(IV) 硫中心通常呈三角锥型。当硫上的取代环境不对称时，可以形成稳定的硫手性中心。

         2024 年，Shi、Yuan、Li、Yang 和 Zhang 等报道了 Cu 催化芳基 boroxine 对 sulfinylamine 的不对称加成。计算研究表明，芳基迁移插入是决定对映选择性的关键步骤，手性配体与 sulfinylamine 之间的非共价相互作用参与控制反应构型。[4]

         同年，Xi、Fang、Wang 和 Shi 等发展了 Ni 催化芳基硼酸与 sulfinylamine 的不对称 2,3-加成，也可获得 S-手性 sulfinamide。[5]

这类反应解决的核心问题不是单纯提高 C–S 成键效率，而是将：

         C–S键形成 + 硫中心立体化学控制

         合并在同一催化过程中。

         对于最终需要单一硫构型的亚砜亚胺或磺酰亚胺酰胺，硫手性的构建因此可以提前到 sulfinamide 阶段。

4.4 芳基卤化物：由常见C–X键直接形成C–S键

         2024 年，Wei、Moseley、Bär、Sempere 和 Willis 报道了 Pd 催化芳基及烯基（拟）卤化物与 N-sulfinylamine 的反应。[6]

         该方法能够直接使用芳基卤化物或烯基拟卤化物，而不需要先把底物转换成有机锂、格氏试剂或有机硼化合物。研究显示，反应可兼容含质子性和亲电性官能团的底物，并可用于复杂芳基骨架和天然产物衍生物的修饰。[6]

         从路线设计角度看，两类催化方法分别对应不同原料条件：

5. 自由基加成：为什么碳自由基优先形成C–S键

         两电子反应要求碳片段能够表现出亲核性，而自由基方法改变了这一要求。

羧酸、烷基三氟硼酸盐等原料可以先转化为碳自由基，再由 N-sulfinylamine 捕获，因此能够覆盖许多不适合转化为强碱性有机金属试剂的烷基结构。[7–10]

5.1 自由基加成的基本过程

自由基过程可概括为：

         R²• + R¹–N=S=O → R²–S(=O)–N•–R¹ → R²–S(=O)–NH–R¹

         第一步形成 C–S 键，并产生以氮端为主要自由基中心的 sulfinamidyl radical。随后该自由基经过还原、质子转移或氢原子转移等过程转化为 sulfinamide；具体终止步骤取决于所采用的催化体系。

这与两电子加成有一个本质差异：

         ①两电子加成中，碳向硫提供的是一对电子；

         ②自由基加成中，新 C–S 键通过单电子自由基过程建立。

5.2 为什么自由基加到硫，而不是氮

         这是理解 sulfinylamine 自由基化学的关键问题。

         R¹–N=S=O 同时含有硫和氮，碳自由基理论上可以形成 C–S 键，也可以形成 C–N 键。

         Larionov 团队对脱羧 sulfinamidation 的机理研究给出了非常有价值的解释。[8]

计算结果显示：

         碳自由基加到氮所得结构在热力学上可以更加有利，但加到硫的反应路径具有明显较低的动力学势垒。[8]

         畸变/相互作用活化应变分析显示，氮位加成需要 sulfinylamine 发生更大的几何畸变，而且自由基靠近较拥挤的氮端时具有更明显的 Pauli 排斥。

相比之下，从硫端进攻：

         ①sulfinylamine 所需的结构变形较小；

         ②位阻排斥较弱；

         ③反应片段间的稳定相互作用更加有利。[8]

         因此，这里的选择性是由哪条成键路径更快决定。

         Larionov 团队通过自由基钟实验测得，烷基自由基与所研究 sulfinylamine 的加成速率常数达到约 2.8 × 10⁸ M⁻¹ s⁻¹，表明 sulfinylamine 对烷基自由基具有很高的捕获速率。[8]

         这一结果解释了 sulfinylamine 能够在复杂自由基体系中有效竞争并形成 C–S 键的原因。

5.3 羧酸脱羧：从常见羧酸直接获得烷基sulfinamide

         2023 年，Andrews、Kalepu、Palmer、Poole、Christensen 和 Willis 报道了可见光促进的羧酸脱羧 sulfinamidation。[7]

         该反应采用吖啶（acridine）光催化剂和约 400 nm 光照。羧酸通过光诱导过程产生烷基自由基，随后被 sulfinylamine 捕获生成 sulfinamide。[7]

简化过程为：

         R²–CO₂H → R²• + CO₂ → 与 R¹–N=S=O 加成 → sulfinamide

         在相关吖啶催化体系中，羧酸脱羧被认为涉及质子耦合电子转移，即 PCET（proton-coupled electron transfer）。[7]

         该路线的意义在于：羧酸既常见又具有很高的结构多样性。脱去羧基碳之后，原羧酸骨架可以直接转化为新的 C(sp³)–S 键。

         因此，自由基路线扩大的是可用于形成C–S键的碳源类型，而不仅仅是改变反应条件。

5.4 三氟硼酸盐：稳定前体产生碳自由基

         2024 年，Yan、Wang、Zhang、Zhao、Tang 和 Li，以及 Das、Mondal、Dhibar、Ruth 和 Sahoo 分别报道了有机三氟硼酸钾与 sulfinylamine 的光催化反应。[9,10]

         其中烷基三氟硼酸盐可以经过单电子氧化产生烷基自由基，再与 N=S=O 发生 C–S 成键。Sahoo 团队报道的体系可兼容酮、酯、酰胺、腈和卤素等官能团，并可进一步将所得 sulfinamide 转化为不同的 S(VI) 化合物。[10]

与传统有机锂或格氏反应相比，两类方法处理的是不同电子状态的碳：

         有机锂/格氏试剂：碳亲核体 → 两电子C–S成键

         烷基BF₃K：碳自由基 → 单电子C–S成键

         当分子中同时存在羰基、腈、卤素等不适合强亲核试剂的结构时，自由基途径因而具有不同的官能团兼容性。

6. 形式环加成：利用N=S单元同时构建C–S和C–N键

         前两类反应主要解决的是“如何向硫引入一个碳片段”。形式环加成则进一步利用了 N=S 单元中的硫和氮两个原子。

         2021 年，Oliver、Loch、Augustin、Steinbach、Sharique、Tambar、Jones、Bannwarth 和 Werz 报道了 N-sulfinylamine 与给体–受体型环丙烷、环丁烷的（3+2）和（4+2）环加成反应，分别构建含相邻 S、N 原子的五元和六元杂环。[11]

6.1 给体–受体小环为什么容易参与反应

         给体–受体型小环通常写作 D–A cyclopropane/cyclobutane，其中 D–A 表示 donor–acceptor，即给体–受体。

这类底物具有两个重要特点：

         1. 环丙烷或环丁烷具有环张力；

         2. 给体和受体取代基使特定 C–C 键发生明显极化。

         在该研究采用的 GaCl₃ 体系中，Lewis 酸可活化 D–A 小环，同时对 sulfinylamine 的亚磺酰基具有较强配位作用，从而促进后续开环和成键过程。

         N=S 单元随后参与新的 C–S 和 C–N 键形成，使原来的线性 sulfinylamine 被直接嵌入杂环。[11]

6.2 为什么称为“形式环加成”

该反应按照进入产物的原子数，可以写作形式（3+2）或（4+2）环加成：

         D–A环丙烷 + N=S → 五元含S/N杂环

         D–A环丁烷 + N=S → 六元含S/N杂环

         这里的“形式环加成”并不意味着所有新键在一个经典协同周环过渡态中同时形成。

         该研究的实验和计算结果支持 Lewis 酸促进小环活化、开环以及后续成键的分步过程，不同底物中的具体离子转移和成键顺序可能存在差异。[11]

因此，这一类反应与普通亲核加成的根本差别是：

         N-sulfinylamine不仅提供硫原子形成C–S键，同时利用氮原子形成C–N键，从而直接构建含相邻S、N原子的环状骨架。

         当目标本身包含此类五元或六元含硫氮杂环时，这种反应能够减少“先安装硫官能团、再构建环”的步骤。

7. 从Sulfinamide的S(IV)结构进入S(VI)官能团

两电子加成和自由基加成虽然使用不同的碳源，却经常得到同一类核心结构：

         R²–S(=O)–NHR¹

         即 sulfinamide。

         这个 S(IV) 结构已经完成最关键的 C–S 键构建，但硫仍可以继续氧化和官能团化。因此，sulfinamide 常被用作进入多种 S(VI) 官能团的前体。[3,7,10,12]

7.1 N取代基决定后续转化方式

         常用 sulfinylamine 的差别不仅在硫反应性，也在于氮原子连接的取代基。

         TIPS-NSO 的代表性价值在于能够与格氏、有机锂或有机锌试剂反应，并在脱硅后得到一级 sulfinamide。Ding、Zhang、Davies 和 Willis 随后利用高价碘试剂和胺，将一级 sulfinamide 转化为 NH-磺酰亚胺酰胺。[12]

这一设计把磺酰亚胺酰胺中的两个重要组成部分分开引入：

         1. C–S 键首先通过 sulfinylamine 加成建立；

         2. 第二个氮取代基随后由胺引入。

         这使磺酰亚胺酰胺的取代组合更加灵活。

7.2 t-BuO-NSO实现共同中间体的分流转化

         在 Willis 团队 2023 年报道的脱羧反应中，使用 N-sulfinyl-O-(tert-butyl)hydroxylamine（t-BuO-NSO） 捕获烷基自由基，可以得到共同的 N-烷氧基 sulfinamide 中间体。[7]

这个中间体可以根据后续亲核试剂发生不同转化：

         N-烷氧基sulfinamide

         → NaOH 处理 → 一级磺酰胺

         → 胺处理 → 磺酰亚胺酰胺

         实验结果表明，同一种羧酸因此可以先经过同一个 C–S 成键步骤，再由后续条件决定进入哪一类 S(VI) 官能团。[7]

这里体现了一个重要的合成思想：

         C–S键的建立与最终S(VI)官能团的确定可以分为两个阶段。

         第一阶段解决“哪个碳片段连接到硫”；第二阶段再决定共同 S(IV) 中间体转化为磺酰胺还是磺酰亚胺酰胺。

8. 从碳源到S(VI)目标结构的路线选择

         理解三类反应以后，路线选择可以直接从碳源和目标结构出发。

8.1 根据碳源选择C–S成键方式

8.2 根据目标结构进一步筛选

①目标为普通线性 sulfinamide

         重点比较两电子加成与自由基加成，依据现有碳源和官能团兼容性进行选择。

②目标含S-手性中心

         可以考虑 Cu 或 Ni 催化的不对称芳基加成，并进一步确认后续氧化或取代是否能够保持所需的立体化学信息。[4,5]

③目标为烷基 S(VI) 官能团

         若碳片段来自羧酸或 BF₃K，自由基路线可以避免把 sp³ 碳预先转化为高反应性的有机金属试剂。[7–10]

④目标为含相邻S/N原子的五元或六元环

         D–A 环丙烷或环丁烷的形式环加成能够同时构建环和两根杂原子连接键。[11]

⑤目标为磺酰胺或磺酰亚胺酰胺

         除第一步 C–S 成键外，还需要同时考虑 sulfinylamine 的 N 取代基以及 sulfinamide 后续氧化、胺化或脱保护方式。[3,7,12]

8.3 路线选择的核心顺序

         面对具体目标分子，可以依次判断四个问题：

1，碳片段目前以什么形式存在？

         是芳基卤化物、有机硼试剂、羧酸、三氟硼酸盐，还是有机金属试剂。

2，这个碳片段更适合通过两电子过程还是单电子过程形成C–S键？

         这直接决定选择亲核加成还是自由基反应。

3，目标是否需要同时形成C–S和C–N键？

         如果目标本身是含邻位 S/N 的环状结构，形式环加成可能比先形成线性 sulfinamide 再闭环更直接。

4，最终需要哪一种S(VI)官能团？

         这决定 sulfinamide 后续应采用氧化、胺化、氟化、脱保护或其他转化，也会反过来影响初始 sulfinylamine 试剂的选择。

9. N-亚磺酰基胺成键与含氮 S(VI) 官能团合成相关代表化学品

表1. 核心 N-亚磺酰基胺试剂及制备原料

表2. N-亚磺酰基胺成键反应催化体系相关试剂

表3. Sulfinamide向S(VI)官能团转化相关试剂

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Wei, M.-K.; Willis, M. C. The Catalytic Synthesis of Aza-Sulfur Functional Groups. Synthesis 2025, 57, 1429–1440. DOI: 10.1055/s-0043-1775106.

[2] Davies, T. Q.; Willis, M. C. Rediscovering Sulfinylamines as Reagents for Organic Synthesis. Chem. Eur. J. 2021, 27, 8918–8927. DOI: 10.1002/chem.202100321.

[3] Lo, P. K. T.; Willis, M. C. Nickel(II)-Catalyzed Addition of Aryl and Heteroaryl Boroxines to the Sulfinylamine Reagent TrNSO: The Catalytic Synthesis of Sulfinamides, Sulfonimidamides, and Primary Sulfonamides. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15576–15581. DOI: 10.1021/jacs.1c08052.

[4] Shi, Y.; Yuan, Y.; Li, J.; Yang, J.; Zhang, J. Catalytic Asymmetric Synthesis of Sulfinamides via Cu-Catalyzed Asymmetric Addition of Aryl Boroxines to Sulfinylamines. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 17580–17586. DOI: 10.1021/jacs.4c03473.

[5] Xi, L.; Fang, X.; Wang, M.; Shi, Z. Asymmetric 2,3-Addition of Sulfinylamines with Arylboronic Acids Enabled by Nickel Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 17587–17594. DOI: 10.1021/jacs.4c04050.

[6] Wei, M.-K.; Moseley, D. F.; Bär, R. M.; Sempere, Y.; Willis, M. C. Palladium-Catalyzed Addition of Aryl Halides to N-Sulfinylamines for the Synthesis of Sulfinamides. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 19690–19695. DOI: 10.1021/jacs.4c06726.

[7] Andrews, J. A.; Kalepu, J.; Palmer, C. F.; Poole, D. L.; Christensen, K. E.; Willis, M. C. Photocatalytic Carboxylate to Sulfinamide Switching Delivers a Divergent Synthesis of Sulfonamides and Sulfonimidamides. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21623–21629. DOI: 10.1021/jacs.3c07974.

[8] Dang, H. T.; Porey, A.; Nand, S.; Trevino, R.; Manning-Lorino, P.; Hughes, W. B.; Fremin, S. O.; Thompson, W. T.; Dhakal, S. K.; Arman, H. D.; Larionov, O. V. Kinetically-Driven Reactivity of Sulfinylamines Enables Direct Conversion of Carboxylic Acids to Sulfinamides. Chem. Sci. 2023, 14, 13384–13391. DOI: 10.1039/D3SC04727J.

[9] Yan, M.; Wang, S.-F.; Zhang, Y.-P.; Zhao, J.-Z.; Tang, Z.; Li, G.-X. Synthesis of Sulfinamides via Photocatalytic Alkylation or Arylation of Sulfinylamine. Org. Biomol. Chem. 2024, 22, 348–352. DOI: 10.1039/D3OB01782F.

[10] Das, S.; Mondal, P. P.; Dhibar, A.; Ruth, A.; Sahoo, B. Unifying N-Sulfinylamines with Alkyltrifluoroborates by Organophotoredox Catalysis: Access to Functionalized Alkylsulfinamides and High-Valent S(VI) Analogues. Org. Lett. 2024, 26, 3679–3684. DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01270.

[11] Oliver, G. A.; Loch, M. N.; Augustin, A. U.; Steinbach, P.; Sharique, M.; Tambar, U. K.; Jones, P. G.; Bannwarth, C.; Werz, D. B. Cycloadditions of Donor–Acceptor Cyclopropanes and -butanes using S=N-Containing Reagents: Access to Cyclic Sulfinamides, Sulfonamides, and Sulfinamidines. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 25825–25831. DOI: 10.1002/anie.202106596.

[12] Ding, M.; Zhang, Z.-X.; Davies, T. Q.; Willis, M. C. A Silyl Sulfinylamine Reagent Enables the Modular Synthesis of Sulfonimidamides via Primary Sulfinamides. Org. Lett. 2022, 24, 1711–1715. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00347.

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