引言

        氨基吡啶、氨基吡咯、氨基呋喃和氨基噻吩等氨基杂芳烃广泛存在于药物分子和生物活性化合物中。合成这类结构时，碳—氮键形成方法本身已经较为丰富，实际困难常来自目标杂芳环能否在所需位置获得合适的反应前体。

        2024年，Javier Corpas、Alessandro Ruffoni、Daniele Leonori等在 Nature Catalysis 报道了一种脱饱和胺化方法：以含羰基的饱和杂环作为杂芳环前体，先通过羰基与胺缩合形成关键C–N键，再利用光氧化还原催化和钴肟催化逐步脱饱和，构建3-和4-氨基化吡啶以及3-氨基化吡咯、呋喃、噻吩和吡唑等结构[1]。论文将这一合成设计建立在作者此前发展的环己酮脱饱和胺化基础之上[2]。

这一方法中的结构控制可以概括为两个连续步骤：

羰基位置确定外源胺的C–N成键位置；随后脱饱和建立杂芳环的π共轭体系。

由此，部分原本需要在芳香杂环上解决的区域选择性问题，可以提前到饱和羰基前体阶段处理。

1. 杂芳烃胺化中的区域选择性从哪里产生

1.1 吡啶的C3、C4胺化受到前体制备限制

        杂芳烃胺化常采用亲核芳香取代（nucleophilic aromatic substitution，S_NAr）或过渡金属催化C–N交叉偶联。这些反应通常要求杂芳环在目标位置预先带有卤素或其他可参与反应的官能团。

        吡啶的环氮降低了芳环的π电子亲核性。原论文指出，吡啶C2位可以通过Chichibabin反应或卤化后进行S_NAr实现胺化，而C3和C4位的硝化、卤化等前官能团化相对困难。因此，在这类目标结构的合成中，区域结构合适的杂芳基前体制备本身可能成为限制步骤[1]。

        富电子五元杂芳环表现出另一种区域偏好。吡咯、呋喃和噻吩的卤化等反应通常倾向C2位，C3位反应性较低；相应C3官能团化前体的制备以及后续C–N偶联也具有一定难度[1]。

        不同杂芳环面对的具体电子效应并不相同，但最终都会影响可获得的取代模式。

脱饱和胺化把区域结构的设定安排在杂芳环形成之前，使羰基所在位置与最终氨基取代位置形成直接对应关系。

2. 羰基如何预设最终的氨基取代位置

2.1 C–N键在芳构化之前形成

以N-叔丁氧羰基（tert-butoxycarbonyl，Boc）保护的4-哌啶酮与吗啉反应为例。

4-哌啶酮的羰基碳对应最终吡啶骨架的C4位。酮与吗啉发生缩合后形成烯胺，外源胺氮与原羰基碳之间的C–N键已经建立。后续反应在环上连续形成新的π键，最终得到4-吗啉基吡啶；缩合阶段形成的C–N连接关系在芳构化过程中得到保留[1]。

4-氨基化吡啶的结构转换可以表示为：

4-哌啶酮 + 胺

↓ 羰基—胺缩合

C4位烯胺

↓ 连续脱饱和

4-氨基化吡啶

3-哌啶酮采用相同的结构对应关系：

3-哌啶酮 + 胺

↓ 羰基—胺缩合

C3位烯胺

↓ 连续脱饱和

3-氨基化吡啶

这里包含两个功能不同的化学过程：

①羰基缩合负责形成外源胺与环骨架之间的C–N键，并确定该键所在的环位置；

②脱饱和反应负责形成新的π键，使饱和杂环转变为芳香杂环。

因此，目标氨基的位置在烯胺形成时已经确定，后续芳构化主要完成环骨架电子结构的转换。

2.2 从环己酮到杂环酮的合成设计

        Leonori团队在2020年报道过以环己酮作为芳环前体的苯胺合成。环己酮首先与伯胺或仲胺缩合形成烯胺，再通过两轮光氧化还原和钴介导的氢原子转移完成脱饱和，最终形成苯胺[2]。

        2024年的研究将含杂原子的饱和环酮用于相同类型的逆合成设计，使羰基缩合与杂芳环构建直接衔接。杂环氮以及N-保护基改变了自由基中间体的电子结构，因此氨基吡啶形成时的第二次脱饱和过程与此前环己酮合成苯胺的机理出现了明显差异[1,2]。

3. 4-氨基化吡啶的芳构化机理

        4-氨基化吡啶的形成需要在已经生成的烯胺骨架上建立两个新的不饱和键。原论文的实验、循环伏安和计算结果支持两次脱饱和经历不同的反应过程：第一次涉及钴介导的氢原子转移，第二次涉及钴介导的单电子氧化[1]。

3.1 第一步：缩合生成可被光氧化的烯胺

N-Boc-4-哌啶酮与吗啉在弱布朗斯特酸作用下形成富电子烯胺96。

论文测得该烯胺的氧化电位为约+0.65 V，相对于饱和甘汞电极（saturated calomel electrode，SCE）。激发态铱光催化剂具有相匹配的氧化能力，因此能够通过单电子转移氧化烯胺，得到烯胺自由基阳离子97[1]。

随后，自由基阳离子97在C2位去质子化，形成具有扩展π电子离域的自由基中间体98。

这一阶段实现了从普通烯胺到具有自由基反应性的中间体的转换，为第一次脱饱和提供了条件。

3.2 第二步：钴介导氢原子转移形成二烯胺

自由基中间体98不能按照作者此前苯胺合成中的方式跨C2—N区域进行脱饱和。原论文将这一差异与环氮上的Boc保护联系起来。

计算显示，中间体98在C4位具有较明显的自旋密度。作者据此提出，钴肟催化剂从C5位发生氢原子转移（hydrogen atom transfer，HAT），从C5—H键移除氢原子，同时建立C4=C5双键，形成二烯胺99[1]。

这一阶段的主要结构变化为：

烯胺96

→ 光诱导单电子氧化

→ 自由基阳离子97

→ C2去质子化

→ 自由基98

→ 钴介导HAT

→ 二烯胺99

按照作者提出的机理，HAT后形成钴氢物种。作者在密闭Young管中进行反应，并在反应后立即采用氢核磁共振波谱检测到H₂，支持所提出的钴介导脱氢和放氢路径[1]。

至此，环上形成了第一处新的不饱和键，但骨架尚未达到吡啶的芳香状态。

3.3 第三步：第二次光氧化产生待芳构化自由基

二烯胺99继续接受第二轮光氧化，形成自由基阳离子100。随后C6位去质子化，生成自由基101[1]。

此时的结构与第一次脱饱和前已经不同。中间体101缺少适合再次进行相同钴介导HAT的可抽取氢原子，因此后续芳构化采用另一条氧化途径。

这一步是理解整个机理的关键：两次建立不饱和度的过程具有不同的电子转移方式。

3.4 第四步：钴介导单电子氧化并发生Boc转移

        作者首先通过密度泛函理论（density functional theory，DFT）考察了自由基101直接发生N-Boc键裂解的可能性。该计算路径可以生成CO₂和叔丁基自由基，后者预期进一步产生异丁烯。

        实验检测没有观察到与这一过程相符的异丁烯；反应粗产物中则检测到近化学计量生成的N-Boc-吗啉103。这一结果提示Boc基团经历了从吡啶前体向游离吗啉的转移[1]。

结合循环伏安和计算结果，作者提出以下过程：

自由基101

↓ Co(II)介导单电子转移

N-Boc-吡啶鎓中间体102

↓ Boc向游离胺转移

4-氨基化吡啶 + N-Boc-胺

        这里的单电子转移（single-electron transfer，SET）使Co(II)承担氧化剂作用。论文的电化学和DFT计算表明该电子转移在热力学上可行[1]。

        因此，钴肟在4-氨基化吡啶形成过程中依次参与两类反应：

这种双重作用是该反应机理区别于此前环己酮脱饱和合成苯胺的重要特征[1,2]。

上述机理属于论文提出并由实验与计算共同支持的反应模型。H₂和N-Boc-吗啉获得了实验检测，部分自由基和吡啶鎓中间体则根据电化学、计算及产物分析进行推断[1]。

4. N-保护基对4-哌啶酮脱饱和胺化反应性的影响

        4-哌啶酮环氮的取代状态对脱饱和胺化反应具有明显影响。作者首先考察了未保护4-哌啶酮与胺的反应，在所筛选的光氧化还原催化剂、钴肟催化剂和添加剂条件下均未获得目标C4氨基化吡啶。采用N-叔丁氧羰基保护的4-哌啶酮后，目标反应可以有效进行[1]。

        保护基筛选进一步显示，不同N取代形式的反应性存在明显差异。N-Cbz、N-Fmoc和N-Ac保护的4-哌啶酮可以发生一定程度的目标转化，而N-Ts、N-Bn、N-t-Bu和N-Me取代底物的反应效果较低[1]。

        这些对照实验表明，环氮取代基并非单纯用于底物保护，其结构会影响4-哌啶酮进入脱饱和胺化过程的能力。N-Boc底物表现出的反应性也成为后续机理研究的重要实验基础。

5. 不同杂环前体的脱饱和芳构化路径

        4-哌啶酮体系的机理研究表明，六元环形成吡啶需要连续两个脱饱和阶段。3-哌啶酮沿用这一基本过程，但第一次去质子化的位置及二烯胺中间体的共轭方式发生变化；相应3-氧代五元饱和杂环形成烯胺后，经一次光氧化—去质子化—氢原子转移过程即可完成芳构化[1]。

5.1 C3-胺化吡啶的两阶段脱饱和

        3-哌啶酮与胺缩合形成烯胺104。论文测得104的氧化电位约为+0.23 V（相对于饱和甘汞电极，SCE），经光诱导单电子氧化形成自由基阳离子105。计算结果显示，105在C4位和C6位去质子化的计算pK_a分别为10.7和15.7，因此C4位去质子化在计算上更有利，生成自由基106[1]。

        随后，自由基106经钴介导的氢原子转移（HAT）脱饱和，形成交叉共轭二烯胺107。该结构是3-哌啶酮体系与4-哌啶酮体系在第一次脱饱和阶段的主要差异之一，其形成与羰基位置改变后自由基阳离子的去质子化位点有关[1]。

这一阶段可表示为：

烯胺104

↓ 光诱导单电子氧化

自由基阳离子105

↓ C4位去质子化

自由基106

↓ 钴介导HAT

交叉共轭二烯胺107

        二烯胺107仍未形成完整的吡啶芳香体系。论文提出，107继续接受光氧化形成中间体108，随后去质子化生成自由基109；109再经钴介导氧化形成吡啶鎓中间体110，随后发生Boc基团转移并生成C3-胺化吡啶。作者同时获得了H₂生成和Boc转移的实验依据，用于支持这一机理路径[1]。

        因此，3-哌啶酮与4-哌啶酮形成胺化吡啶时均经历两阶段脱饱和。3-哌啶酮体系需要重点关注的是第一次光氧化后优先发生C4位去质子化，并由此形成交叉共轭二烯胺107；后续氧化、去质子化、钴介导氧化和Boc转移则与论文对C4-胺化吡啶提出的第二阶段芳构化过程相对应[1]。

5.2 C3-胺化五元杂芳环的脱饱和芳构化

        3-氧代饱和五元杂环可以用于构建C3-胺化吡咯、呋喃、噻吩和吡唑。论文以N-Boc-吡咯烷-3-酮及相应含氧、含硫和含氮饱和杂环前体验证了这一反应类型[1]。

        作者提出，这些五元杂环首先与胺缩合形成烯胺112。烯胺经光氧化形成自由基阳离子113，随后在C3位去质子化形成自由基114；钴肟催化剂进一步通过HAT完成脱饱和，并形成芳香杂环[1]。

其主要反应过程为：

3-氧代饱和五元杂环 + 胺

↓ 羰基—胺缩合

烯胺112

↓ 光诱导单电子氧化

自由基阳离子113

↓ C3位去质子化

自由基114

↓ 钴介导HAT

C3-胺化五元杂芳环

        五元杂环在烯胺形成时已经建立一处C=C键，后续HAT脱饱和再形成一处新的不饱和键，即可形成相应的五元芳香体系。因此，论文提出的五元杂环芳构化过程不包含胺化吡啶体系中的第二轮光氧化、钴介导氧化及Boc转移步骤[1]。

5.3 不同杂环前体的芳构化过程

        3-哌啶酮和4-哌啶酮均需要两阶段脱饱和才能形成六元吡啶芳香体系，但第一次去质子化的位置及形成的二烯胺结构不同。论文研究的3-氧代五元杂环在形成烯胺后，经一次光氧化、C3位去质子化和钴介导HAT即可达到相应芳香状态[1]。

6. 羰基化学还能预先设置其他取代基

饱和杂环酮的作用不限于与胺发生缩合。羰基及其邻位还可以通过烯醇盐反应、共轭加成等方法进行结构修饰。

原论文利用这一特点制备了不同取代的哌啶酮前体，再进行脱饱和胺化。例如，作者通过共轭加成获得C2取代哌啶酮，并进一步制备C2,C4-二取代氨基吡啶；对于电子丰富五元杂环，也通过饱和前体的官能团化获得C3,C4等取代模式[1]。

相应的合成顺序为：

饱和杂环酮

↓ 羰基相关反应设置其他取代基

取代杂环酮

↓ 与胺缩合

含目标C–N键的烯胺

↓ 脱饱和

多取代氨基杂芳烃

这种顺序使两个结构问题可以分别处理：

①羰基所在位置确定外源胺连接的位置；

②羰基前体的其他官能团化反应用于安排环上附加取代基。

最终的脱饱和将这些已经建立的连接关系保留到芳香杂环中。

这也是饱和杂环酮作为合成前体的重要价值：杂芳环的取代结构可以在芳香性形成以前逐步建立。

7. 与还原胺化的关系：同一C–N成键步骤可以连接不同骨架转化

哌啶酮和胺也是药物化学中常见的还原胺化起始物。

还原胺化过程中，羰基与胺缩合后发生还原，产物保持饱和骨架：

哌啶酮 + 胺 → 缩合 → 还原 → 饱和胺

脱饱和胺化使用相同类型的羰基—胺缩合建立C–N键，但后续反应方向转为连续脱饱和：

哌啶酮 + 胺 → 缩合 → 脱饱和 → 氨基化吡啶

        原论文采用N-Boc-哌啶酮和一个复杂胺实例说明了这一关系：文献中的还原胺化可由这组原料得到饱和叔胺，而脱饱和胺化则由相同类型的起始砌块得到相应氨基吡啶[1]。

        两条反应路线共享羰基—胺C–N成键步骤，区别发生在其后的骨架转化方向。对于基于酮和胺构建分子库的合成工作，这意味着同一类起始砌块可以分别用于获得饱和含氮骨架和芳香含氮骨架。

8. 反应效率还受到烯胺形成能力影响

羰基与胺缩合是整个脱饱和反应的起点，因此烯胺能否有效形成会直接影响后续光氧化和脱饱和。

论文在考察C3系列二取代氨基吡啶时发现，这些底物的反应收率总体低于C4氨基吡啶系列。作者认为，C3-哌啶酮较慢的烯胺形成可能是影响反应效率的原因之一；其原因与底物优先形成较稳定但反应性较低的烯醇互变异构体有关[1]。

这一结果说明，采用这类脱饱和胺化进行合成设计时，可以依次考虑三个化学问题：

1. 饱和杂环酮能否有效与目标胺形成烯胺；

2. 形成的烯胺是否具有适合光氧化的氧化还原性质；

3. 自由基中间体能否通过相应的HAT或SET过程完成所需脱饱和。

这三个过程分别对应C–N键建立、自由基生成和芳香性形成，共同决定最终转化效率。

9. 脱饱和胺化合成氨基杂芳烃相关代表化学品分类及科研应用

表1. 饱和杂环酮及杂芳环前体

表2. 光氧化还原—钴催化体系及反应条件试剂

表3. 环状胺类底物与药物化学砌块

表4. 伯胺、芳胺及非环状胺类底物

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Corpas J, Caldora H P, Di Tommaso E M, Hernandez-Perez A C, Turner O, Azofra L M, Ruffoni A, Leonori D. A general strategy for the amination of electron-rich and electron-poor heteroaromatics by desaturative catalysis. Nature Catalysis, 2024, 7: 593–603. DOI: 10.1038/s41929-024-01152-1.

[2] Dighe S U, Juliá F, Luridiana A, Douglas J J, Leonori D. A photochemical dehydrogenative strategy for aniline synthesis. Nature, 2020, 584: 75–81. DOI: 10.1038/s41586-020-2539-7.

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