引言

        先导化合物优化通常需要同时调节靶点活性、溶解度、膜通透性、代谢稳定性和非特异性结合。某一结构变化可能改善其中一项性质，却使另一项性质偏离适宜范围。例如，碱性胺有利于形成离子相互作用和盐型，但碱性过强可能使分子在生理条件下高度质子化；疏水基团可以增强与靶点疏水口袋的结合，却可能增加亲脂性、血浆蛋白结合和代谢清除。

        含氟3,3-二取代氧杂环丁烷为这类多参数调节提供了一组结构紧凑的分子砌块。2025年，Litskan等采用亲核取代、醇羟基脱氧氟化、羰基脱氧二氟化和氟碘化等方法，将氟原子引入氧杂环丁烷核心或邻近烷基，并制备出带有胺、羧酸和醇等反应接口的系列砌块。部分路线可以在克级规模实施；在作者考察的含胺匹配结构中，以氧杂环丁烷类结构替换偕二甲基、环丙基或环丁叉基后，胺共轭酸的pKₐ〔pKₐ(BH⁺)〕最高下降约3个单位。[1]

        这类砌块的设计价值并不是简单叠加“氧杂环丁烷”和“氟”两个常用结构，而是利用二者不同的电子和空间效应，在有限的结构变化范围内调节：

① 胺的质子化能力；

② 中性形式与离子形式的比例；

③ 分子在水相和脂相之间的分配；

④ 易发生氧化或水解的代谢部位；

⑤ 取代基在空间中的方向及可接近性。

关键词：含氟氧杂环丁烷；3,3-二取代氧杂环丁烷；分子砌块；胺碱性；pKₐ；logP；logD；微粒体稳定性；匹配分子对

1 含氟3,3-二取代氧杂环丁烷的结构基础

1.1 氧杂环丁烷提供极性与受限构象

        氧杂环丁烷是由三个碳原子和一个氧原子组成的四元环醚。与开链醚相比，四元环限制了C—C键和C—O键的自由转动，使连接在环上的取代基具有相对明确的空间方向；与环丁烷等全碳结构相比，环内氧原子提高了局部极性，并可作为氢键受体和路易斯碱。

        氧杂环丁烷环通常呈轻微翘曲而非完全平面构象。受限的C—O—C键角使氧原子的孤对电子较易接近，因此氧杂环丁烷具有较明显的氢键受体能力。但氧杂环丁烷与酮、酯或酰胺在几何形状、电子分布和氢键方向上并不相同，不能将其视为对羰基结构的完全复制。[2,3]

1.2 3,3-二取代结构形成紧凑的季碳连接点

氧杂环丁烷3位位于环内氧原子的对侧。3位二取代后，该碳原子与两个环内亚甲基和两个外侧取代基相连，形成季碳中心。

这一结构具有几项特点：

① 缺少3位C—H键。 3位不容易发生直接C—H氧化，但环上亚甲基和外侧取代基仍可能成为代谢位置。

② 可承载两个外侧功能单元。 一个取代基可用于连接母体分子，另一个取代基可用于调节电子效应、亲脂性或后续反应性。

③ 通常不因3位二取代形成新的手性中心。 在环上其他位置未取代且两条环内路径等价时，3位连接两个不同外侧取代基通常仍不是立体中心；若环的对称性已被其他取代破坏，则需要重新判断。

④ 改变环周围的空间与电子环境。3位二取代可影响氧杂环丁烷的开环反应性，但不能排除酸催化、路易斯酸活化或酶促开环。

1.3 氟原子主要调节电子分布

        脂肪族C—F键中的氟原子具有较强电负性，可沿单键传递诱导吸电子效应。当含氟中心靠近胺基时，胺氮上的电子密度降低，接受质子的能力减弱，表现为胺共轭酸的pKₐ下降。

氟原子的影响取决于多个结构变量：

因此，含氟氧杂环丁烷是一组可通过氟原子位置、数量和连接距离进行比较的结构系列。

2 含氟氧杂环丁烷砌块的构建方法

2.1 根据氟原子位置设计合成路线

原始研究中的含氟结构大致可分为三类：

1. 氟位于氧杂环丁烷外侧的一碳连接单元

代表形式包括氟甲基和二氟甲基。此类结构保留未氟化的氧杂环丁烷环，通过外侧CHF或CHF₂单元调节电子效应和亲脂性。

2. 氟位于较长或支化烷基上

代表形式包括氟乙基、氟异丙基等。改变碳链长度和支化方式，可以比较氟原子与胺、羧酸或其他官能团之间的距离效应。

3. 氟直接位于氧杂环丁烷核心

环上氟原子靠近环内氧和3位外侧取代基，其电子影响通常较为直接。但直接环上氟化也需要考虑消除、开环和区域选择性等问题。

研究者根据目标结构分别采用亲核取代、脱氧氟化、羰基脱氧二氟化和氟碘化等方法，并将所得中间体转化为胺、羧酸和醇类砌块。[1]

2.2 重要反应式

1. 醇羟基脱氧氟化

R–CH(OH)–R′ → R–CH(F)–R′

该反应将醇羟基转化为C—F键，用于构建一氟取代中心。反应是否适用取决于醇的取代程度、邻近官能团以及氧杂环丁烷对反应条件的耐受性。

2. 羰基脱氧二氟化

R–C(=O)–R′ → R–CF₂–R′

该反应将羰基转化为CF₂单元。CF₂的电子分布、氢键性质和亲脂性与原羰基及相应亚甲基均不同。

3. 亲核取代

R–CH₂–X + Nu⁻ → R–CH₂–Nu + X⁻

其中，X表示离去基团，Nu⁻表示亲核试剂。该反应可用于引入含氮、含氧或含硫官能团。

4. 氟碘化及后续转化

3-亚甲基氧杂环丁烷 + 氟源/亲电碘源 → 3-氟-3-(碘甲基)氧杂环丁烷

所得C—I键可继续进行还原或亲核取代。区域选择性取决于底物结构及反应条件。

2.3 砌块可用性不仅取决于能否合成

适用于药物化学研究的砌块还需要满足以下条件：

①合成原料和关键中间体可以稳定获得；

②反应能够在克级规模重复；

③中间体具有可操作的纯化和储存方式；

④胺、羧酸或醇等末端官能团可以进入常用偶联反应；

⑤保护基脱除和后续衍生过程中氧杂环丁烷环保持完整；

⑥路线能够产生一组结构相近、便于比较的衍生物。

        Litskan等的另一项系统研究考察了氧杂环丁烷在氧化、还原、酰化、烷基化、亲核取代、水解、成键和保护基脱除等条件下的稳定性，并报道了超过100种3,3-二取代氧杂环丁烷砌块。该研究表明，许多氧杂环丁烷能够耐受常见合成条件，但具体稳定性仍取决于取代方式和反应环境。[2]

3 含氟氧杂环丁烷如何调节胺碱性

3.1 胺碱性应以共轭酸pKₐ表示

胺在水溶液中存在以下平衡：

BH⁺ ⇌ B + H⁺

其中：

· B表示未质子化的胺；

· BH⁺表示胺的共轭酸；

· pKₐ(BH⁺)表示胺共轭酸解离的pKₐ。

pKₐ(BH⁺)较高，说明胺较容易接受质子，碱性较强；pKₐ(BH⁺)下降，则表示胺碱性减弱。

3.2 环内氧和C—F键共同降低胺氮电子密度

氧杂环丁烷环内氧原子具有诱导吸电子作用。氟原子靠近胺基后，C—F键可进一步降低胺氮的电子密度。

环内氧和邻近C—F键

→ 胺氮电子密度下降

→ 胺接受质子的能力减弱

→ pKₐ(BH⁺)下降

        原始研究考察的含胺匹配结构中，用氧杂环丁烷类结构替换偕二甲基、环丙基或环丁叉基后，胺共轭酸的pKₐ〔pKₐ(BH⁺)〕最高可下降约3个单位。[1]

        胺共轭酸的pKₐ相差3个单位，意味着其酸解离常数Kₐ约相差10³倍。即使结构变化的体积较小，也可能明显改变化合物在特定pH下的质子化比例。

3.3 pKₐ变化会同时影响溶解度和通透性

胺碱性降低后，在相同pH下，未质子化形式B的比例通常增加。这种变化可能带来不同方向的结果。

因此，降低胺pKₐ并不是独立的优化目标。适宜范围需要结合靶点结合方式、溶解度、通透性和细胞内分布共同判断。

4 含氟氧杂环丁烷如何调节亲脂性

4.1 logP与logD反映的性质不同

        对于含胺分子，结构变化可能同时改变本征亲脂性和质子化比例。因此，logP下降并不意味着logD₇.₄一定同步下降。

        例如，氧杂环丁烷可以通过引入环内氧降低中性分子的logP，但如果它同时使胺的pKₐ明显下降，pH 7.4下中性形式比例增加，logD₇.₄可能保持不变或升高。Jeffries等报道的模型研究和药物化学实例均显示，胺碱性变化可以抵消部分由极性增加产生的logP下降。[4]

4.2 氧杂环丁烷通常比相应全碳结构亲水

        将偕二甲基、环丙基或环丁叉基替换为氧杂环丁烷，相当于用环内氧替代部分烃结构。氧原子增加偶极和水合能力，因此许多匹配分子系列表现出较低的logP。

但降低幅度与以下因素有关：

①氧杂环丁烷位于分子的中心还是末端；

②环内氧是否暴露于溶剂；

③分子是否存在分子内氢键；

④附近是否有可电离胺；

⑤固态堆积和晶格能是否发生变化；

⑥全分子的芳香环和烷基比例。

因此，氧杂环丁烷引入后仍需实际测定logP、logD和溶解度，不能仅根据含氧量判断。

4.3 氟化对亲脂性的影响取决于具体结构

Jeffries等对异丙基、环丙基和3-氧杂环丁基模型化合物进行了系统比较。研究显示，氟化并未产生统一方向的亲脂性变化：

①某些单氟化结构的logP低于未氟化母体；

②偕二氟化可能比单氟化结构更亲脂；

③CF₃结构在部分系列中使亲脂性升高；

④氟靠近氧原子时，C—F和C—O偶极的方向会影响水合；

⑤支化结构可能遮蔽C—F键，减少其与水的偶极相互作用；

⑥同样的氟化方式在开链、环丙烷和氧杂环丁烷中可产生不同结果。[4]

5 含氟氧杂环丁烷如何影响代谢稳定性

5.1 可能减少部分氧化代谢的结构因素

含氟3,3-二取代氧杂环丁烷可能通过以下方式改变代谢：

① 3位季碳中心没有C—H键，减少该位置发生直接氧化的可能性；

② 以C—F键替换C—H键，可抑制部分依赖氢原子抽取的氧化过程；

③ 环内氧提高极性并改变分子构象，可能改变其在代谢酶活性位点中的结合方向；

④ 亲脂性下降可能减少部分疏水性酶结合和非特异性微粒体结合；

⑤ 阻断一个代谢位置后，代谢可能转移到分子的其他部位。

        细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）是参与药物氧化代谢的一类重要酶。氟化可以减少某些局部CYP氧化，但不能据此推断整个分子的体外清除率或体内半衰期一定改善。

        原始研究对代表性含氟氧杂环丁烷进行了体外代谢稳定性比较。多个测试结构在相应实验条件下保持较高的母体化合物比例，但不同含氟方式之间仍有差异。[1]

5.2 氧杂环丁烷本身也可能成为代谢位点

        氧杂环丁烷并不是完全代谢惰性的结构。Toselli等发现，部分氧杂环丁烷可以被人微粒体环氧化物水解酶（human microsomal epoxide hydrolase，mEH）催化开环，生成相应的二醇；较小的取代基变化即可明显改变开环程度。[5]

该总体反应可表示为：

氧杂环丁烷 + H₂O → 开链二醇

该反应式表示总体物质变化，不表示完整的酶催化步骤。

mEH介导的开环有时会使代谢清除从CYP氧化转向水解途径，但这种转移是否有利，需要结合以下数据判断：

①母体化合物半衰期；

②体外固有清除率；

③开环二醇的形成速率；

④其他氧化代谢物的比例；

⑤参与代谢的主要酶；

⑥肝细胞和体内药代动力学结果。

5.3 代谢稳定性需要与代谢物鉴定结合

如果只观察母体化合物剩余比例，无法确定清除下降的原因，也无法判断代谢是否转移到新的部位。

较完整的评价通常包括：

6 含氟氧杂环丁烷砌块的选择与验证

6.1 根据具体优化问题选择结构

        在特定γ-分泌酶调节剂系列中，CF₃-氧杂环丁烷取代叔丁基后降低了亲脂性，并改善了亲脂性效率和代谢稳定性。这一结果证明该结构可以作为较极性的叔丁基替代物，但结论限于相应分子系列。[6]

6.2 建立匹配分子系列

匹配分子对是指两个化合物的大部分结构相同，仅改变一个明确的结构单元。为区分环内氧和氟原子各自的作用，可设置以下基础系列：

A. 原有偕二甲基、环丙基或环丁叉基结构；

B. 未氟化氧杂环丁烷；

C. 单氟氧杂环丁烷或氟甲基氧杂环丁烷；

D. 二氟甲基或其他多氟结构。

若氟原子位置可能影响结果，可进一步比较：

· 环上氟与侧链氟；

· 氟甲基与氟乙基；

· 直链与支化含氟烷基；

· CHF、CHF₂和CF₃；

· 伯胺、仲胺和环状胺。

这样的设计能够分别识别：

① 环内氧引起的变化；

② 一个C—F键引起的变化；

③ 氟原子数目增加后的进一步变化；

④ 氟原子与胺之间距离改变后的影响。

6.3 建议采用的评价顺序

第一步：确认化学稳定性

考察砌块和目标化合物在偶联、脱保护、纯化及储存条件下是否发生氧杂环丁烷开环或脱氟。

第二步：测量电离与亲脂性

同步测定：

· pKₐ(BH⁺)；

· logP；

· logD₇.₄；

· 不同pH下的溶解度。

这样可以区分本征亲脂性变化和电离状态变化。

第三步：评价膜通透性与非特异性结合

根据项目需要检测：

①人工膜或细胞单层通透性；

②外排比；

③血浆蛋白结合；

④微粒体非特异性结合。

第四步：评价代谢稳定性

比较：

①人和实验动物肝微粒体稳定性；

②肝细胞清除率；

③主要代谢物；

④CYP和mEH的参与程度。

第五步：重新确认靶点和细胞活性

性质改善并不等于生物活性保留。氧杂环丁烷和C—F键会改变取代基方向、局部偶极和氢键受体能力，因此需要重新检测靶点活性、细胞活性和选择性。

6.4 数据分析时的注意事项

1. pKₐ下降不宜单独判断为有利

胺碱性降低可能改善膜通透性，也可能降低水溶性、成盐能力或靶点所需的离子相互作用。

2. 氟原子数目不能直接预测logP

氟化结果受到位置、构象、支化和邻近官能团影响。CHF、CHF₂和CF₃应分别评价。

3. 体外微粒体稳定性不能代替完整药代动力学评价

体内暴露还受肠道吸收、转运、血浆蛋白结合、肝血流、肾清除和组织分布影响。

4. 代谢软点消失不等于总清除下降

原有氧化代谢减少后，可能出现N-脱烷基化、芳环羟化、其他烷基氧化或氧杂环丁烷开环。

5. 生物电子等排关系不表示性质完全相同

氧杂环丁烷可以在特定结构中替代偕二甲基、小碳环或部分羰基结构，但替换后电子分布、氢键方向、构象和代谢途径均可能发生变化。

7 含氟3,3-二取代氧杂环丁烷砌块设计、合成、理化性质调节与代谢评价相关代表化学品分类及科研应用

说明：以下产品包括原始研究涉及的砌块、与相关反应类型直接对应的试剂，以及可用于条件筛选和性质评价的扩展产品。扩展产品不代表均已在文献[1]的具体底物和反应条件下完成实验验证。

表1 氧杂环丁烷基础母核、非氟化功能砌块与结构对照

表2 含氟氧杂环丁烷核心砌块与功能化连接单元

表3 氟化、氟卤化与氟离子引入相关试剂

表4 碳骨架构建、保护、活化与还原相关试剂

表5 亲脂性、缓冲体系与体外代谢稳定性评价相关试剂

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Litskan E. V., Lynnyk S. V., Shypov R. H., Vashchenko B. V., Hoida A. Ye., Klymenko-Ulianov O. O., Gorlova A. O., Granat D. S., Grygorenko O. O., Volochnyuk D. M., Ryabukhin S. V. Fine-Tuning of Physicochemical Properties of 3,3-Disubstituted Oxetanes Introducing Fluorine Atom(s) on the Building Blocks Level. Chemistry—A European Journal, 2025, 31: e202500940. DOI: 10.1002/chem.202500940.

[2] Litskan E. V., Semenchenko O. V., Lynnyk S. V., Granat D. S., Vashchenko B. V., Hoida A. Ye., Tolmachova D. A., Leha D. O., Grygorenko O. O., Volochnyuk D. M., Ryabukhin S. V. Oxetane as a Part of Modern Medicinal Chemistry Toolbox: The Advanced Synthesis of 3,3-Disubstituted Building Blocks. Organic Chemistry Frontiers, 2025, 12(13): 3775–3785. DOI: 10.1039/D5QO00572H.

[3] Wuitschik G., Carreira E. M., Wagner B., Fischer H., Parrilla I., Schuler F., Rogers-Evans M., Müller K. Oxetanes in Drug Discovery: Structural and Synthetic Insights. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(8): 3227–3246. DOI: 10.1021/jm9018788.

[4] Jeffries B., Wang Z., Troup R. I., Goupille A., Le Questel J.-Y., Fallan C., Scott J. S., Chiarparin E., Graton J., Linclau B. Lipophilicity Trends upon Fluorination of Isopropyl, Cyclopropyl and 3-Oxetanyl Groups. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2020, 16: 2141–2150. DOI: 10.3762/bjoc.16.182.

[5] Toselli F., Fredenwall M., Svensson P., Li X.-Q., Johansson A., Weidolf L., Hayes M. A. Hip To Be Square: Oxetanes as Design Elements To Alter Metabolic Pathways. Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62(16): 7383–7399. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00030.

[6] Mukherjee P., Pettersson M., Dutra J. K., Xie L., Am Ende C. W. Trifluoromethyl Oxetanes: Synthesis and Evaluation as a tert-Butyl Isostere. ChemMedChem, 2017, 12(19): 1574–1577. DOI: 10.1002/cmdc.201700333.

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