引言

        额纹、眉间纹和鱼尾纹通常与反复的面部表情活动有关。皱眉、抬眉或眯眼时，表情肌收缩会牵拉其上方皮肤，使皮肤沿相对固定的方向反复折叠。年轻皮肤具有较好的含水状态和机械恢复能力，表情结束后纹路通常能够较快回弹；随着自然老化和光老化累积，表皮更新减慢，真皮胶原和弹性结构发生改变，原本只在做表情时出现的动态纹会逐渐在面部放松时保留下来。

        多数抗皱成分主要通过促进表皮更新、改善胶原稳态、减少氧化损伤或提高皮肤含水量发挥作用。乙酰基六肽-8则从神经递质释放前的囊泡融合过程切入，尝试降低表情肌收缩信号，因此常被称为“类肉毒肽”或“涂抹式类肉毒素”。

乙酰基六肽-8与A型肉毒毒素都涉及25 kDa突触相关蛋白（synaptosomal-associated protein of 25 kDa，SNAP-25）及其参与的膜融合体系，但两者的分子结构、作用方式和递送途径并不相同。理解这一成分，需要依次回答三个问题：

① 它的六肽结构为什么与SNAP-25有关；

② 它如何影响可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体复合体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor complex，SNARE复合体）；

③ 外用后有多少完整肽能够进入皮肤，并将体外作用转化为皱纹外观改善。

关键词： 乙酰基六肽-8；阿基瑞林；SNAP-25；SNARE复合体；表情纹；透皮递送；A醇；抗皱复配

1 乙酰基六肽-8是什么

1.1 名称与氨基酸序列

        乙酰基六肽-8， Acetyl Hexapeptide-8，常见商品名为 Argireline®，通常称为阿基瑞林。早期研究和部分资料中曾使用“乙酰基六肽-3”这一名称，目前化妆品成分名称通常采用乙酰基六肽-8。

其氨基酸序列为：

Ac–Glu–Glu–Met–Gln–Arg–Arg–NH₂

单字母缩写为：

Ac–EEMQRR–NH₂

其中，Ac表示N端乙酰化，NH₂表示C端酰胺化。其CAS号为616204-22-9，分子式为C₃₄H₆₀N₁₄O₁₂S。[1]

1.2 EEMQRR序列与SNAP-25的关系

        人源SNAP-25由206个氨基酸组成，参与突触小泡对接和膜融合。乙酰基六肽-8中的EEMQRR对应人源SNAP-25 N端第12—17位氨基酸，因此两者之间具有明确的局部一级序列关系。[2]

        这种关系并不意味着乙酰基六肽-8是完整SNAP-25蛋白的缩小形式。完整SNAP-25含有两个较长的SNARE螺旋结构域，可以同时为SNARE复合体提供两条α-螺旋；乙酰基六肽-8只有六个氨基酸，不具备完整蛋白的长度、膜定位方式和高级结构。

1.3 末端修饰和理化性质

        乙酰基六肽-8在N端进行了乙酰化，在C端进行了酰胺化。这两种修饰封闭了肽链两端的游离氨基和羧基，改变了末端电荷状态，也可减少部分外肽酶直接从肽链末端开始水解的机会。

其序列中含有：

①两个谷氨酸残基，侧链含羧基；

②两个精氨酸残基，侧链含胍基；

③一个谷氨酰胺残基，侧链含酰胺基；

④一个甲硫氨酸残基，侧链含硫醚结构。

        在接近皮肤生理条件的环境中，谷氨酸侧链主要表现为负电性，精氨酸侧链主要表现为正电性。虽然分子整体净电荷可接近中性，但其表面仍分布着多个带电基团和氢键位点，具有较强的亲水性和较大的极性表面积。

        乙酰基六肽-8没有棕榈酰基等长链疏水结构。与棕榈酰三肽-1、棕榈酰五肽-4等脂化肽相比，它更容易分散于水相，却较难进入以细胞间脂质为主要通道的角质层。

2 表情肌收缩与SNARE复合体

2.1 神经信号如何引起面部肌肉收缩

        表情肌收缩依赖神经肌肉接头处的信号传递。当运动神经冲动到达神经末梢时，电压依赖性Ca²⁺通道开放，Ca²⁺进入突触前神经末梢。

        细胞内Ca²⁺浓度升高后，装有乙酰胆碱的突触小泡向细胞膜移动，并与突触前膜发生融合。乙酰胆碱释放到神经肌肉接头间隙后，与肌细胞膜上的烟碱型乙酰胆碱受体结合，引起肌细胞膜去极化，继而启动肌纤维收缩。

2.2 SNARE复合体如何推动小泡融合

突触小泡膜和神经细胞膜均为稳定的脂质双层。要使两层膜彼此靠近并形成融合孔，需要SNARE蛋白提供机械牵引力。

神经递质释放涉及的三类核心SNARE蛋白包括：

        这三种蛋白组装后形成平行的四螺旋束：VAMP2和Syntaxin-1各提供一条螺旋，SNAP-25提供两条螺旋。[3]

        SNARE蛋白组装时，螺旋结构逐步收紧，将突触小泡膜拉向神经细胞膜。当两层膜之间的距离足够小，局部脂质重新排列并形成融合孔，小泡中的神经递质便可释放到细胞外。

2.3 表情纹为什么会逐渐固定

        表情肌收缩时，皮肤会沿相对固定的方向反复弯曲。早期纹路主要在做表情时出现，属于动态纹；随着皮肤含水量下降、表皮结构改变以及真皮胶原和弹性结构受损，皮肤恢复原状的能力下降，动态纹便会逐渐转变为静态纹。

3 乙酰基六肽-8如何干预SNARE复合体

3.1 SNAP-25局部模拟与复合体干预

乙酰基六肽-8的原始设计思路，是利用SNAP-25 N端的EEMQRR短序列，干扰神经递质释放所需蛋白复合体的形成。

早期研究显示，乙酰基六肽-8能够降低神经内分泌细胞中Ca²⁺依赖性的儿茶酚胺释放，并抑制或干扰SNARE复合体的组装。[4]

根据这些结果，其可能作用过程为：

乙酰基六肽-8模拟SNAP-25 N端局部序列 → 抑制或干扰SNARE复合体组装 → 降低突触小泡与细胞膜的融合效率 → 减少Ca²⁺依赖性胞吐 → 理论上可能减弱引起表情肌收缩的胆碱能信号 → 减少皮肤反复折叠的程度

3.2 为什么被称为“涂抹式类肉毒素”

        A型肉毒毒素（botulinum neurotoxin type A，BoNT/A）也作用于SNAP-25—SNARE体系。A型肉毒毒素进入胆碱能神经末梢后，其轻链作为锌依赖性蛋白酶，切割SNAP-25靠近C端的区域，使SNAP-25不能正常支持突触小泡融合，从而减少乙酰胆碱释放。[5]

        乙酰基六肽-8与A型肉毒毒素的共同点，是两者均以SNAP-25参与的神经递质释放过程为作用方向；差异在于，乙酰基六肽-8不具有蛋白酶活性，也不会切断SNAP-25。

4 从体外机理到人体抗皱效果

乙酰基六肽-8的研究可分为三个层次：体外作用、皮肤递送和人体皱纹评价。

4.1 皮肤递送受到哪些限制

        角质层由角质细胞和细胞间脂质共同构成。多数外用分子主要经细胞间脂质区域扩散，因此分子体积、脂水分配、氢键能力和电离状态都会影响透皮效率。

        乙酰基六肽-8的相对分子质量约为889，并含有多个带电和强极性基团。这些结构有利于其在水性配方中分散，却不利于其进入排列有序的角质层脂质。

        一项离体皮肤研究将含10%乙酰基六肽-8的水包油乳液，以2 mg/cm²涂布于人尸体皮肤和无毛豚鼠皮肤。作用24小时后，大部分六肽仍停留在皮肤表面并在清洗过程中被去除。[6]

人体皮肤中的检测结果如下：

        该研究说明，在所测试乳液、涂布量和24小时实验条件下，完整乙酰基六肽-8主要分布于皮肤表面和角质层，没有显示出可检测的真皮递送。[6]

        这一结果不能代表所有配方，但表明乙酰基六肽-8的作用效果高度依赖载体和皮肤分布。脂质体、乳化体系、促渗剂或微针等技术可能改变递送，但是否真正提高了完整六肽在活表皮或真皮中的含量，需要通过定量分析确认。

4.2 早期人体外用研究

        2002年的原始研究在体外机制实验之外，还采用面部分侧设计评价了含阿基瑞林（Argireline，乙酰基六肽-8）乳液对眼周皱纹的影响。10名健康女性每日使用两次，持续30天。结果显示，使用含10%阿基瑞林溶液的水包油乳液一侧，皱纹深度指标平均下降约30%；使用不含该成分的基质乳液对照侧，皱纹深度指标平均下降约10%。[4]

4.3 随机安慰剂对照研究

        2013年发表的一项随机、安慰剂对照研究纳入60名受试者，按3∶1分配至乙酰基六肽-8组和安慰剂组。受试者每天两次将产品用于眼周，持续4周。[7]

研究采用主观皱纹分级和皮肤硅胶复制模型进行评价。结果显示：

①乙酰基六肽-8组的主观抗皱总有效率为48.9%，安慰剂组为0%；

②乙酰基六肽-8组的多项皮肤粗糙度参数下降；

③安慰剂组未观察到相同程度的变化。[7]

        其中，48.9%是指阿基瑞林组45名受试者中有22名在研究者进行的总体外观评价中达到3级或4级，即研究预设的有效标准，并不表示皱纹平均减少48.9%。[7]

4.4 现有证据可以支持什么

目前的研究结果可以支持以下判断：

        乙酰基六肽-8可定位为一种具有体外SNARE复合体干预依据和一定人体眼周皱纹改善数据的表情纹管理肽。其实际效果通常较温和，并受到完整肽含量、配方载体、使用时间和皮肤状态等因素影响。

5 乙酰基六肽-8与A醇有什么区别

        A醇即视黄醇，是维生素A类护肤成分。视黄醇进入皮肤后，可经过代谢转化为视黄醛和视黄酸，随后通过核受体调节与表皮分化、胶原合成和细胞外基质稳态有关的基因表达。

        人体研究显示，连续使用视黄醇可增加表皮厚度，提高Ⅰ型胶原α1链基因（COL1A1）和Ⅲ型胶原α1链基因（COL3A1）的表达，并增加Ⅰ型和Ⅲ型前胶原蛋白；使用12周后还观察到面部皱纹改善。[8]

        乙酰基六肽-8和A醇的区别在于两者针对皱纹形成过程中的不同环节。

6 乙酰基六肽-8适合与哪些成分复配

6.1 与玻尿酸复配：改善水合与表面平整度

        玻尿酸即透明质酸，护肤品中常使用透明质酸钠或不同分子量的透明质酸体系。外用后主要通过吸湿、成膜和提高角质层含水量，改善干燥、粗糙和浅表细纹。

        人体研究显示，特定低分子透明质酸产品连续使用后，可提高皮肤含水量、弹性并降低皱纹深度，但研究结果与透明质酸分子量、载体和复配体系有关。[9]

两者的复配逻辑为：

6.2 与维生素C复配：抗氧化与胶原支持

        维生素C具有抗氧化作用，也是胶原合成过程中脯氨酸和赖氨酸羟化反应的重要辅助因子。一项双盲、随机、载体对照研究显示，含5%维生素C的外用乳霜连续使用6个月后，可改善光老化皮肤的临床评分、深部沟纹和部分超微结构指标。[10]

乙酰基六肽-8与维生素C的组合分别针对：

①乙酰基六肽-8：表情相关神经递质释放过程；

②维生素C：氧化应激、光老化和胶原相关反应。

纯L-抗坏血酸

        纯L-抗坏血酸（L-ascorbic acid）通常采用偏酸性的配方环境。同一瓶产品中同时加入纯L-抗坏血酸和乙酰基六肽-8时，需要考察两种成分在目标pH、温度和储存时间下的含量保持率与降解产物。

维生素C衍生物

        抗坏血酸葡糖苷、磷酸抗坏血酸盐和部分乙基化维生素C可在相对温和的配方条件下使用，通常具有较大的含肽配方设计空间。不过，不同衍生物的皮肤转化效率和人体研究结果存在差异，仍需根据具体产品判断。

6.3 与A醇或基质信号肽复配

        A醇可补充表皮更新和胶原调节路径。棕榈酰三肽-1、棕榈酰五肽-4等基质信号肽则主要围绕成纤维细胞反应和细胞外基质稳态开展研究。

与乙酰基六肽-8组合后，可形成：

表情折叠管理 ＋ 表皮更新或基质支持

        这类组合具有作用路径互补性，但多种肽同时存在并不代表一定产生协同作用。评价复合肽产品时，还需要关注各肽的最终浓度、稳定性、载体和成品人体数据。

6.4 与屏障支持成分复配

        烟酰胺、神经酰胺、泛醇、甘油和角鲨烷等成分主要用于提高皮肤含水量、维持屏障和减轻干燥。

        这些成分不会直接增强乙酰基六肽-8的SNARE作用，却有助于改善产品耐受性。对于同时使用A醇、维生素C或果酸的人群，稳定皮肤屏障也有助于维持长期使用频率。

6.5 防晒是抗皱方案的基础

        乙酰基六肽-8主要围绕表情相关折叠展开，不能替代防晒。紫外线可持续促进氧化损伤和真皮基质变化，使动态纹更容易转变为静态纹。

7 乙酰基六肽-8结构构建、SNARE胞吐、透皮评价与抗皱复配相关代表化学品分类及科研应用

说明： 以下产品主要用于乙酰基六肽-8相关科研，包括神经递质释放、多肽合成与检测、抗皱机理及配方稳定性研究。表中产品不代表可直接用于化妆品配方或成品生产，实际应用需根据产品级别、法规要求、安全性资料及配方验证结果确定。

表1 乙酰基六肽-8、相关抗皱肽与神经递质胞吐研究产品

表2 乙酰基六肽-8固相合成、纯化与氧化稳定性评价产品

表3 维生素A类、维生素C类与抗皱耐受性支持产品

表4 玻尿酸、保湿剂、屏障脂质与递送载体研究产品

表5 果酸、低pH兼容性与配方稳定性研究产品

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] National Center for Advancing Translational Sciences. Acetyl Hexapeptide-8 Amide. Global Substance Registration System (GSRS). UNII: L4EL31FWIL. Accessed August 5, 2026.

[2] The UniProt Consortium. SNAP25—Synaptosomal-associated protein 25, Homo sapiens (Human). UniProtKB. Accession: P60880. Accessed August 5, 2026.

[3] Poirier MA, Xiao W, Macosko JC, Chan C, Shin YK, Bennett MK. The synaptic SNARE complex is a parallel four-stranded helical bundle. Nat Struct Biol. 1998;5(9):765–769. doi:10.1038/1799.

[4] Blanes-Mira C, Clemente J, Jodas G, Gil A, Fernández-Ballester G, Ponsati B, Gutierrez L, Pérez-Payá E, Ferrer-Montiel A. A synthetic hexapeptide (Argireline) with antiwrinkle activity. Int J Cosmet Sci. 2002;24(5):303–310. doi:10.1046/j.1467-2494.2002.00153.x.

[5] Blasi J, Chapman ER, Link E, Binz T, Yamasaki S, De Camilli P, Südhof TC, Niemann H, Jahn R. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25. Nature. 1993;365(6442):160–163. doi:10.1038/365160a0.

[6] Kraeling MEK, Zhou W, Wang P, Ogunsola OA. In vitro skin penetration of acetyl hexapeptide-8 from a cosmetic formulation. Cutan Ocul Toxicol. 2015;34(1):46–52. doi:10.3109/15569527.2014.894521.

[7] Wang Y, Wang M, Xiao S, Pan P, Li P, Huo J. The anti-wrinkle efficacy of argireline, a synthetic hexapeptide, in Chinese subjects: a randomized, placebo-controlled study. Am J Clin Dermatol. 2013;14(2):147–153. doi:10.1007/s40257-013-0009-9.

[8] Kong R, Cui Y, Fisher GJ, et al. A comparative study of the effects of retinol and retinoic acid on histological, molecular, and clinical properties of human skin. J Cosmet Dermatol. 2016;15(1):49–57. doi:10.1111/jocd.12193.

[9] Jegasothy SM, Zabolotniaia V, Bielfeldt S. Efficacy of a new topical nano-hyaluronic acid in humans. J Clin Aesthet Dermatol. 2014;7(3):27–29.

[10] Humbert PG, Haftek M, Creidi P, et al. Topical ascorbic acid on photoaged skin: clinical, topographical and ultrastructural evaluation—double-blind study versus placebo. Exp Dermatol. 2003;12(3):237–244. doi:10.1034/j.1600-0625.2003.00008.x.

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