引言

        Suzuki–Miyaura 偶联以芳基卤化物或芳基伪卤化物与有机硼试剂为主要偶联伙伴，典型反应结果是形成新的 C–C 键。2024 年，Onnuch、Ramagonolla 和 Liu 报道了氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联，在原有两个偶联伙伴之间引入一个 NH 单元，使 Ar–X + Ar′–B 的连接结果由 Ar–Ar′ 转变为 Ar–NH–Ar′。[1] 这一变化涉及的核心是改变 Pd 催化体系中若干成键过程之间的竞争关系，使两个连续的 C–N 成键过程能够取代原有的直接 C–C 成键。[1]

        原研究将这一净转化称为 形式氮烯插入（formal nitrene insertion）。这里的“插入”描述总体原子连接关系，即在 Ar 与 Ar′之间形式上增加一个 NH 单元。机理研究显示，两个 C–N 键可以按照不同顺序建立，并由不同路径汇聚到同一个二芳胺产物。[1]

1. Suzuki–Miyaura偶联中的C–C成键路径

1.1 氧化加成、转金属化与还原消除

经典 Pd 催化 Suzuki–Miyaura 偶联可用三个主要基元过程概括：[8]

氧化加成

Ar–X + LₙPd(0) → LₙPd(II)(Ar)(X)

转金属化

LₙPd(II)(Ar)(X) + Ar′–B → LₙPd(II)(Ar)(Ar′)

还原消除

LₙPd(II)(Ar)(Ar′) → Ar–Ar′ + LₙPd(0)

        实际转金属化物种受到有机硼结构、碱、溶剂和 Pd 配位环境影响，上式表示反应的总体连接关系，而不是所有 Suzuki–Miyaura 体系共有的唯一微观机制。[8]

        现代 Pd/膦催化体系能够高效完成 Ar–X 氧化加成、芳基硼转金属化以及后续 C–C 还原消除。对于氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联，这种成熟的反应效率反而构成主要竞争路径：Ar′一旦及时进入 Pd 配位球并与 Ar 直接还原消除，反应就返回普通的 Ar–Ar′产物。[1] 原论文在反应设计阶段即提出，NH 引入需要适度降低原生 Suzuki–Miyaura 路径的竞争优势，同时保留形成第二个 C–N 键所需的催化活性。[1]

1.2 NH桥联改变两端芳基的连接方式

两类反应的净变化可以表示为：

传统 Suzuki–Miyaura 偶联

Ar–X + Ar′–B → Ar–Ar′

氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联

Ar–X + Ar′–B + NH源 → Ar–NH–Ar′

原研究采用 O-(二苯基膦酰基)羟胺〔O-(diphenylphosphinyl)hydroxylamine〕作为形式 NH 来源，缩写为 DPPH，结构可表示为：

H₂N–O–P(=O)Ph₂

Ar–NH–Ar′的形成要求两个来源不同的芳基分别与氮建立 C–N 键。反应选择性因而同时涉及 Ar–Ar′直接 C–C 成键、Ar–N 成键、Ar′–N 成键以及相同芳基重复进入氮中心等多条竞争路径。

2. Ar–NH–Ar′三组分连接中的竞争反应

2.1 高效的传统Suzuki路径构成首要竞争反应

        氨基化反应的第一个矛盾来自普通 Suzuki–Miyaura 反应本身。若转金属化与 C–C 还原消除保持较高竞争优势，DPPH 尚未进入关键成键步骤，Ar 和 Ar′已经转化为 Ar–Ar′。

        反过来，对 Suzuki 路径的抑制也不能使 Pd 中心丧失后续反应能力。第一个 C–N 键形成后，体系仍要引入另一个碳片段并建立第二个 C–N 键。原研究据此提出三组彼此制约的反应性要求：[1]

        这一体系的选择性由多条路径的相对速率共同决定。目标反应的建立不等同于单独提高某一个“胺化步骤”的速度；原生 C–C 路径、新的 C–N 路径以及试剂分解等过程之间的竞争需要处于合适范围。

2.2 NH源需要兼顾迁移反应性与催化相容性

        DPPH 中的 N–O–P(O)Ph₂结构使其能够参与芳基向氮迁移及后续 Pd 介导的 C–N 成键。原研究还测试了其他已知能够促进芳基硼酸亲电胺化的含氮试剂，但这些试剂并不能在三组分体系中获得相同效果。[1]

        这一区别说明，两组分 Ar–B + NH源能够发生胺化，并不足以保证同一氮源能够完成 Ar–X + NH源 + Ar′–B 三组分交叉偶联。三组分反应同时受到 Pd 配位、氧化加成、芳基迁移、转金属化和还原消除等过程约束。

3. 膦配体对C–C/C–N成键竞争的调节

3.1 配体改变主要产物的连接类型

        原研究以 4-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯和 4-(三氟甲基)苯硼酸为模型偶联伙伴比较不同 Pd/膦体系。配体变化导致目标氨基化产物与普通 Suzuki–Miyaura 产物的比例出现显著差异。[1]

        同一组 Ar–X、Ar′–B 和 DPPH，仅改变 Pd 周围的膦配体环境，就可以使主要产物由 Ar–Ar′转向 Ar–NH–Ar′。配体在这里承担的作用已经超过一般意义上的“提高催化活性”，而是改变 C–C 与 C–N 两类成键过程之间的竞争关系。[1]

3.2 大位阻配体对化学选择性的影响

        2024 年原始研究通过产物分布直接证明了 t-BuBrettPhos 对氨基化选择性的显著影响，但没有把这一现象归结为唯一确定的微观结构原因。[1]

        2026 年的后续密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）研究进一步分析了配体效应。一项计算研究提出，大位阻 t-BuBrettPhos 可通过关键 Pd 中间体的几何预组织降低有利于 C–N 成键构型所需的角度畸变，而较小的 RuPhos 更有利于竞争性 C–C 偶联。[4] 另一项独立 DFT 研究同样认为配体是 C–N/C–C 选择性的主要决定因素，但对稳定 C–N 成键过渡态的具体相互作用给出了不同的微观解释。[5]

3.3 碱与硼试剂形式共同参与路径调节

        芳基三氟甲磺酸酯的代表条件采用 t-BuBrettPhos Pd G3、K₃PO₄ 和 2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）；芳基溴化物和氯化物体系则需要调整碱条件，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）能够支持部分反应，KOH 的适用范围更广。[1]

        硼酸频哪醇酯（Ar–Bpin）也能够参与反应，在模型体系中配合 KOH 可获得较好的转化。另一方面，较强碱与部分极性溶剂组合会增加芳基三氟甲磺酸酯水解生成酚的竞争过程。[1]

        碱在该体系中并非单一功能试剂。硼物种活化、含氮物种去质子化、Pd 配体交换以及亲电体稳定性均可能受到碱和溶剂组合影响，因此不同 Ar–X 与 Ar–B 类型需要相应的条件平衡。

4. 两种C–N成键顺序

2024 年原始研究没有把氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联限定为单一催化循环，而是提出并通过实验支持两类成键次序：亲电体优先（electrophile-first）和亲核体优先（nucleophile-first）。[1]

4.1 亲电体优先：Ar–X一侧先建立C–N键

亲电体优先路径从 Ar–X 对 Pd(0) 的氧化加成开始：

Ar–X + LPd(0)

→ LPd(II)(Ar)X

        DPPH 随后进入 Pd 配位环境并发生去质子化。原论文提出，Pd(II) 上的芳基可能向配位的氮中心发生 1,2-芳基迁移，形成含 Ar–NH 单元的 Pd 配合物：

LPd(II)(Ar)X + DPPH

→ LPd(II)(NHAr)(OPOPh₂)

第一个 C–N 键由芳基亲电体 Ar–X 一侧建立。随后 Ar′–B 转金属化进入 Pd 配位球，再通过 C–N 还原消除生成Ar–NH–Ar′。[1]

        原研究采用氧化加成后形成的 Pd 配合物进行化学计量实验。在不加入芳基硼酸的条件下，该 Pd 配合物与 DPPH 和碱反应，检测到 3% 的苯胺6d和25%的二芳胺7d。这些结果证明来源于芳基亲电体的 C–N 键可以在另一硼酸偶联伙伴介入之前形成，因此为 electrophile-first 路径提供了直接的化学可行性证据。[1]

        2025 年，Li 和 Liu 将氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联扩展到一级和二级烷基硼酸酯，实现 C(sp²)–NH–C(sp³) 连接。该体系的实验和 DFT 结果进一步支持了亲电体来源芳基先形成 C–N 键的可行性，并提出 LPd(Ar)NHX 中间体可能经双迁移型重排完成这一过程。[3]

4.2 亲核体优先：Ar′–B一侧先参与C–N成键

另一种顺序从芳基硼试剂一侧开始。

原研究发现，在部分底物组合中，即使不存在 Pd，芳基硼试剂与 DPPH 也能够形成一定量芳胺。由此存在一条形式上较直接的路径：

Ar′–B + NH源

→ Ar′–NH₂

Ar′–NH₂随后与 Ar–Pd 物种发生 Buchwald–Hartwig 型芳基化[1]：

Ar′–NH₂ + Ar–Pd

→ Ar–NH–Ar′

        实验同时显示，硼酸酯一侧形成的总 C–N 键数量会随 Pd 负载量提高而增加，目标三组分产物与单芳基胺副产物的比例也相应变化。这说明硼端 C–N 成键并不完全由 不依赖Pd的芳基硼亲电胺化解释。[1]

        原论文据此提出 Pd参与的亲核体优先路径：芳基 Pd(II)、芳基硼酸与 DPPH 可形成联合反应体系，金属中心的 Lewis 酸作用提高氮中心的亲电反应性，促进芳基从 B 向 N 迁移。该具体配位结构属于机理模型，但 Pd 负载量实验支持“Pd能够促进硼端 C–N 成键”这一实验结论。[1]

4.3 多路径汇聚而非固定成键次序

两种路径可以概括为：

路径 I：亲电体优先

Ar–X

→ Ar–Pd

→ Ar–N–Pd

→ 引入 Ar′–B

→ Ar–NH–Ar′

路径 II：亲核体优先

Ar′–B

→ Ar′–N

→ 与Ar–Pd体系结合

→ Ar–NH–Ar′

        原始实验能够确认两类初始 C–N 成键顺序均具有可行性。[1] 原论文也明确指出，多种竞争机理可能同时运行。后续针对不同模型体系的实验和理论研究进一步表明，主导路径可以受到碳亲核试剂类型、配体和具体底物结构影响。[3-5]

机理证据可以分为三个层次：

5. 芳基硼试剂向氮迁移的化学基础

        亲核体优先路径包含一个与经典 Suzuki–Miyaura 转金属化不同的关键概念：芳基硼试剂中的 Ar′不一定先从 B 转移至 Pd，也可能在适当条件下直接向亲电氮中心迁移。

        Kiyokawa、Kawanaka 和 Minakata 于2024年报道的氨基-λ³-碘烷亲电胺化为这一反应模式提供了独立的结构化学依据。[2] 该体系所用氮源与氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联中的 DPPH 不同；其价值在于证明 B–N配位—1,2-芳基迁移—C–N成键这一基本反应模式具有明确的实验和计算基础。[2]

5.1 B–N配位使待迁移芳基与氮进入同一反应单元

氨基-λ³-碘烷中的氨基首先与芳基硼酸的 B 中心建立 B–N 配位，形成四配位硼酸盐型中间体：

Ar–B(OH)₂ + 氨基-λ³-碘烷 → B–N配位中间体

随后芳基由 B 向 N 发生1,2-迁移，新 C–N 键形成。[2]

这说明有机硼试剂不仅可以承担“向 Pd 转移有机基团”的传统角色；在具有适当亲电性的氮中心和合适配位结构存在时，也能够作为 Ar→N迁移供体。

5.2 Cs⁺显著改变1,2-芳基迁移的计算能垒

该研究以苯硼酸为模型进行 DFT 计算。没有 Cs₂CO₃ 参与时，由 B–N 配位中间体经 TS1′发生1,2-芳基迁移的计算自由能垒为 39.1 kcal/mol；加入 Cs₂CO₃ 后，氮去质子化并形成 Cs⁺参与的稳定配位结构 INT2，对应迁移过程经 TS1 的自由能垒下降至 12.0 kcal/mol。[2]

计算中的 TS1 同时表现出 C–B 键和 N–I 键断裂以及 C–N 键形成，支持协同1,2-芳基迁移模型。[2]

B–N配位能够建立芳基向亲电氮迁移的几何条件；适当的碱和Lewis酸性阳离子可以显著改变迁移过程的能量需求。

6. NH插入后的结构变化、合成应用与适用条件

6.1 Ar–Ar′向Ar–NH–Ar′转化改变连接结构

普通 Suzuki–Miyaura 偶联与氨基化偶联产生的骨架分别为：

Ar–Ar′和Ar–NH–Ar′

两者连接键、局部几何、电子离域方式和分子间相互作用均发生改变。

二芳胺中的N–H可作为氢键供体；氮的氢键受体能力和碱性受芳基电子效应影响，而分子整体极性还需结合具体取代基和构象判断。[1]

6.2 已有Suzuki偶联伙伴可以直接转化为NH插入类似物

这一反应的合成价值集中体现在保留两端碳片段而改变连接方式。

Sonidegib 的已知合成依赖一对 Suzuki–Miyaura 偶联伙伴。原研究直接采用同一组伙伴，在加入 DPPH 的氨基化偶联条件下获得 NH 插入类似物4aj，产率 33%。Etoricoxib 合成所用的一组相关偶联伙伴则形成改造后的中间体4ak，在1 mmol规模得到 50% 产率。[1]

研究还对含芳基氯结构的复杂药物进行后期官能化，由 Loratadine 和 Fenofibrate 分别获得 NH 插入产物4al和4am，产率为 58% 和 75%。[1]

6.3 官能团兼容性与主要限制因素

原研究覆盖芳基三氟甲磺酸酯、芳基溴化物、芳基氯化物以及部分芳基对甲苯磺酸酯，并测试了多类杂芳基和官能团。硝基、腈、酰胺、酮、酯以及多种邻位取代基能够进入相应反应。[1]

底物范围同时暴露出几类具有明确化学原因的限制：

①部分高度缺电子、邻位含杂原子或多氟取代的芳基硼酸容易发生竞争性原脱硼。 原论文中两个困难底物由硼酸改成对应 Bpin 后，产物分别提高至79%和45%。[1]

②伪卤素直接连接于部分五元杂环时偶联困难。 原论文将这一现象与催化剂失活、较慢还原消除和碱促进的环碎裂等已知问题联系起来。[1]

③含伯醇底物的代表例仅得到36%产率。 可能的竞争过程包括 O-芳基化以及 Pd(II) 烷氧基物种的 β-H 消除。[1]

④较强碱条件下部分芳基三氟甲磺酸酯存在水解生成酚的竞争反应。 碱和溶剂需要与具体亲电体稳定性共同匹配。[1]

这些限制再次指向同一反应特征：氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联不是单一基元步骤的效率问题，而是 C–C偶联、两次C–N成键、脱硼、亲电体分解和催化剂失活之间的竞争结果。

7. 桥联组分插入的反应设计原则

7.1 合成变量从“砌块结构”扩展到“砌块连接方式”

传统交叉偶联扩展结构多样性时，经常通过改变 Ar–X 或 Ar′–B 的取代方式获得新的产物：

Ar₁–X + Ar₂–B

Ar₃–X + Ar₂–B

Ar₁–X + Ar₄–B

氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联增加了另一类变量：

Ar₁–X + Ar₂–B

→ Ar₁–Ar₂

→ Ar₁–NH–Ar₂

两端主要片段保持不变，改变的是它们之间的连接单元。[1]

2025年的进一步研究已经把这一概念由芳基硼试剂扩展至一级和二级烷基硼酸酯，使传统 C(sp²)–C(sp³) Suzuki 连接转变为 C(sp²)–NH–C(sp³) 连接。[3]

这类设计尤其适合已有大量标准化卤代物和有机硼砌块的合成体系，因为新的结构空间并不完全依赖增加新的两端砌块种类。

7.2 反应优化可以针对竞争路径的相对速率

RuPhos 与 t-BuBrettPhos 产生明显不同的 C–C/C–N 选择性，说明目标反应开发并不一定表现为“把所有步骤同时加速”。

一般的动力学关系是：目标产物比例取决于目标路径与竞争路径的相对速率。

对于已经高度高效的成熟偶联反应，引入新的桥联组分时，一种有效策略是降低原生偶联路径的竞争优势，同时维持新路径完成后续成键所需的催化活性。

氨基化 Suzuki–Miyaura 体系中[1,4,5]：

①配体主要改变 Pd 中间体的反应性与 C–C/C–N 竞争；

②碱改变硼试剂、NH源及 Pd 配位体系的状态；

③DPPH提供能够进入两次 C–N 成键的 NH 单元；

④底物电子和位阻因素决定不同基元过程的相对可行性。

这种反应设计方式把优化对象从“单个过渡态”扩展到整个竞争反应网络的通量分配。

7.3 多条成键顺序可以汇聚到同一目标结构

亲电体优先与亲核体优先路径均能够达到 Ar–NH–Ar′。不同底物不一定依赖完全相同的第一个 C–N 键形成方式。[1]

这种机理特征也改变了反应优化时可利用的信息。普通 Suzuki 副产物反映 C–C 路径竞争；单芳基胺反映某一侧 C–N 成键后未能继续交叉偶联；原脱硼产物反映有机硼稳定性不足。不同副产物的相对比例能够提供竞争步骤发生位置的信息。

对多组分偶联而言，多个能够汇聚到同一产物的路径并不等同于机理失控。关键在于这些路径能否共同维持交叉选择性，并使不产生目标结构的支路受到限制。

7.4 桥联组分已由NH扩展到O和CO+NH

氨基化反应之后，同一研究方向继续发展了不同桥联组分。

2025年，Jiang、Kwan、Ping和Liu报道了Suzuki–Miyaura偶联伙伴之间的形式氧插入，将Ar–X和Ar′–B转化为二芳醚Ar–O–Ar′。该反应采用N-甲基吗啉N-氧化物（NMO）氧化芳基硼试剂，原位生成芳氧基硼酸酯中间体；机理研究表明，不依赖Pd的有机硼氧化步骤与后续Pd催化步骤之间存在协同作用。[6]

2026年，Zhou、Raykowski等进一步报道羰基化氨基 Suzuki–Miyaura 偶联，以 Mo(CO)₆ 提供 CO、DPPH提供 NH，在传统 Suzuki 偶联伙伴之间连续引入 CO与NH，直接形成二级酰胺。[7]

这一系列反应形成了共同的结构设计关系[1,6,7]：

亲电偶联伙伴 + 亲核偶联伙伴 + 桥联组分 → 两端片段之间新的连接形式

NH插入：

Ar–X + Ar′–B + DPPH → Ar–NH–Ar′

O插入：

Ar–X + Ar′–B + NMO → Ar–O–Ar′

CO + NH双插入：

Ar/Vinyl–X + Ar′/Vinyl–B + Mo(CO)₆ + DPPH → 二级酰胺

        这些后续结果进一步说明：一个成熟交叉偶联体系的反应结果并非只能通过更换亲电体或亲核体来扩展。通过引入桥联组分并重新组织氧化加成、迁移、转金属化和还原消除等基元过程的先后与竞争关系，同一类成熟砌块可以进入新的连接拓扑。

8. 氨基化 Suzuki–Miyaura 偶联相关代表化学品：NH转移、催化调控、反应介质及偶联伙伴

表1. NH转移试剂与结构差异化联芳基膦配体

表2. 碱与溶剂：按反应功能和介质性质细分

表3. 有机硼偶联伙伴：按电子性质、杂芳基结构和硼酸酯形式细分

表4. 芳基亲电偶联伙伴：按离去基类型与芳环电子性质细分

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参考文献

[1] Onnuch P.; Ramagonolla K.; Liu R. Y. Aminative Suzuki–Miyaura coupling. Science, 2024, 383(6686), 1019–1024. DOI: 10.1126/science.adl5359.

[2] Kiyokawa K.; Kawanaka K.; Minakata S. Amino-λ³-iodane-Enabled Electrophilic Amination of Arylboronic Acid Derivatives. Angewandte Chemie International Edition, 2024, 63, e202319048. DOI: 10.1002/anie.202319048.

[3] Li S. Z.; Liu R. Y. Aminative Suzuki–Miyaura Coupling: Tackling Alkyl Nucleophiles and Addressing the Viability of the Electrophile-First Mechanism. Angewandte Chemie International Edition, 2025, 64(52), e18260. DOI: 10.1002/anie.202518260.

[4] Jiang H.; Lyu Z.; Zhou Y.; Cheng G.-J. Mechanistic insights into the three-component aminative Suzuki-Miyaura coupling reaction: reaction sequence and chemoselectivity control. Journal of Catalysis, 2026, 460, 116981. DOI: 10.1016/j.jcat.2026.116981.

[5] Lu X.; Zhang D. DFT Insights into Pd-Catalyzed Aminative Suzuki–Miyaura Coupling for Diarylamine Synthesis. Inorganic Chemistry, 2026, 65(13), 7523–7534. DOI: 10.1021/acs.inorgchem.6c01063.

[6] Jiang Y.; Kwan E. E.; Ping Y.; Liu R. Y. Synthesis of Diaryl Ethers by Formal Oxygen Insertion Between Suzuki–Miyaura Coupling Partners. ACS Catalysis, 2025, 15(15), 13588–13594. DOI: 10.1021/acscatal.5c03249.

[7] Zhou J.; Raykowski D.; Kowalski Z.; Li S.; Ping Y.; Luo Y.; Kwan E. E.; Liu R. Y. Carbonylative Aminative Suzuki–Miyaura Coupling: Pd-Catalyzed Synthesis of Amides from Vinyl/Aryl Halides and Boronic Acids. Journal of the American Chemical Society, 2026, 148(28), 30112–30120. DOI: 10.1021/jacs.6c06565.

[8] Miyaura N.; Suzuki A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457–2483. DOI: 10.1021/cr00039a007.

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