1. 文献来源与研究对象

1.1 原始文献

本文讨论的研究为Gill等发表于 Chemistry—A European Journal 的论文：

Synthesis of α-Aryl and α-Heteroaryl 4-Silyloxy Piperidines via a One-Pot Negishi Cross-Coupling Approach [1]。

从论文题名和题录信息可以确认，研究目标是通过一锅Negishi交叉偶联，合成α-芳基或α-杂芳基取代的4-硅氧基哌啶。文章将重点说明这类合成所涉及的反应设计、基本机理及各步骤之间的化学关系。

1.2 目标结构

目标产物包含两个具有不同功能的结构单元：

①哌啶α位，即氮原子相邻的碳原子，与芳基或杂芳基形成新的C(sp³)–C(sp²)键；

②哌啶4位保留硅氧基，可在后续反应中转化为羟基或其他含氧官能团。

        哌啶是药物分子中常见的饱和含氮杂环。对美国批准药物结构的统计研究表明，哌啶在含氮杂环药物中具有较高的出现频率[2]。其价值不仅来自环内氮原子，还来自环上取代基在空间方向、碱性、极性和构象方面的调节作用。

2. 合成难点：如何把一个C–H键转化为C–C键

        在哌啶α位引入芳基，不能直接理解为普通的芳基取代。起始结构中，目标位置只有一根C–H键，并不存在可以直接参与交叉偶联的离去基团或有机金属基团。

整个转化可以简化为：

哌啶α-C–H

     ↓  α位锂化

哌啶α-C–Li

     ↓  Li/Zn转金属化

哌啶α-C–Zn

     ↓  Pd催化Negishi偶联

哌啶α-C–Ar

其中：

· Ar表示芳基或杂芳基；

· Pd表示钯；

· Li/Zn转金属化表示碳片段由锂转移到锌。

这条路线需要连续解决三个问题：

① 从哌啶环上多个C–H键中选择α位；

② 将高度活泼的有机锂中间体转化为适合交叉偶联的有机锌物种；

③ 在钯催化下形成C(sp³)–C(sp²)键，同时减少烷基钯中间体的竞争反应。

三步之间具有明确的先后关系：前一步建立反应位置，第二步调节中间体反应性，第三步完成碳片段连接。

3. α位锂化：建立反应位置

3.1 Boc基团的作用

        Boc是叔丁氧羰基（tert-butoxycarbonyl）的缩写。Boc基团首先将哌啶氮转化为氨基甲酸酯，避免游离N–H消耗有机锂试剂，并减少氮位副反应。

        在α-锂化过程中，通常认为Boc氨基甲酸酯的羰基氧可与锂配位，并与电子效应、溶剂及有机锂聚集状态共同促进氮邻位C–H键的定向去质子化。

Boc基团的作用可以理解为同时影响两个因素：

①羰基和氮原子改变α-C–H键附近的电子环境；

②羰基氧与锂的配位改变碱接近底物的空间方式。

因此，α位选择性并非单纯来自碱性强弱，而是由底物结构、锂碱、溶剂和聚集状态共同决定。

3.2 有机锂不是简单的单体

有机锂试剂常被写成RLi，但在溶液中可能以二聚体、四聚体或更复杂的混合聚集体存在。其结构会随以下条件变化：

①溶剂的配位能力；

②锂盐和添加剂的种类；

③反应浓度；

④温度；

⑤底物中的含氧或含氮配位位点。

Boc氨基甲酸酯能够为α位锂化提供有利的配位和电子环境，而实际活性聚集体需要核磁共振、动力学或计算研究确认。

3.3 α-锂化建立C2位碳亲核中间体

α-锂化将哌啶氮原子邻位的C2–H键转化为2-锂代哌啶中间体。若以RLi表示有机锂碱，该过程可简化表示为：

N-Boc-4-硅氧基哌啶 + RLi

                ↓

N-Boc-2-锂代-4-硅氧基哌啶 + RH

其中，RLi表示有机锂碱，RH表示其夺取质子后形成的相应烃。

        该步骤首先确定后续官能团化发生在哌啶C2位，并生成可继续进行金属转移的碳亲核中间体。这里的“2-锂代哌啶”是便于表示反应位置的简化写法；实际有机锂物种可能以溶剂配位聚集体或混合锂盐形式存在，其结构受溶剂、温度、配体和盐浓度影响。

4. Li/Zn转金属化：从2-锂代中间体到有机锌偶联组分

4.1 为什么需要转化为有机锌物种

        α-锂化在哌啶C2位建立了碳亲核中心，但2-锂代哌啶具有较强的碱性和亲核性。这样的反应性有利于C–H键去质子化和亲电试剂捕获，却不利于在复杂底物存在下进行受控的钯催化交叉偶联。

        Negishi交叉偶联通常以有机锌化合物作为碳亲核组分[3,4]。有机锌物种的碱性和直接亲核反应倾向通常低于相应有机锂，同时仍能在钯催化循环中将碳片段转移至钯中心。

锂—锌转金属化连接了两个反应性要求不同的阶段：

C2位选择性锂化 → 形成2-锂代哌啶 → 锂—锌转金属化 → 形成可参与Negishi偶联的有机锌物种

α-锂化负责确定芳基化位置，锂—锌转金属化则使该碳中心转化为适合后续钯催化偶联的形式。

4.2 ZnCl₂完成锂—锌转金属化

在原研究所采用的反应序列中，2-锂代哌啶经ZnCl₂处理，转化为相应的有机锌物种。

该过程可简化表示为：

N-Boc-2-锂代-4-硅氧基哌啶

                ↓ ZnCl₂

相应的2-有机锌哌啶中间体

用形式化学式表示为：

Pip–C2–Li + ZnCl₂ → Pip–C2–ZnCl + LiCl

其中，Pip表示N-Boc-4-硅氧基哌啶片段；Pip–C2–ZnCl用于表示碳片段已经由锂转移至锌，并不表示溶液中只存在这一种单体结构。

        该转化保留了C2碳片段参与后续成键的能力，同时降低了有机锂直接发生强碱性或强亲核反应的倾向。随后，有机锌物种在钯催化循环中进行锌—钯转金属化，使C2碳片段与芳基或杂芳基片段形成新的C(sp³)–C(sp²)键。

5. Negishi交叉偶联：形成C(sp³)–C(sp²)键

        Negishi交叉偶联是有机锌化合物与有机电亲试剂在钯或镍催化下形成碳—碳键的反应。本研究采用钯催化，使哌啶C2位有机锌中间体与芳基或杂芳基卤化物偶联，形成新的C(sp³)–C(sp²)键。

        原研究未直接鉴定钯催化循环中的各中间体；以下过程是依据经典Pd(0)/Pd(II)型Negishi偶联机理作出的概括说明。

5.1 氧化加成：芳基片段进入钯中心

低价钯物种首先与芳基或杂芳基卤化物反应：

LₙPd(0) + Ar–X → LₙPd(II)(Ar)(X)

其中：

· L表示配体；

· Ar表示芳基或杂芳基；

· X表示卤素。

        在氧化加成过程中，Ar–X中的碳—卤键断裂，芳基和卤素分别与钯形成化学键，使钯由低氧化态转变为较高氧化态。

这一步的反应效率受到多项因素影响，包括碳—卤键类型、芳环电子性质、取代基空间位阻以及钯配体的电子和空间性质。对于杂芳基卤化物，环内氮等杂原子还可能与钯配位，从而改变活性钯物种的组成和反应速度。

5.2 锌—钯转金属化：哌啶C2位碳片段转移至钯

前一步生成的哌啶C2位有机锌物种将碳片段转移至钯中心：

LₙPd(II)(Ar)(X) + Pip–C2–ZnCl

                 ↓

LₙPd(II)(Ar)(C2–Pip) + 含锌盐副产物

其中，Pip表示N-Boc-4-硅氧基哌啶片段。

完成这一步后，芳基片段和哌啶C2位碳片段同时连接在钯中心，为后续C–C键形成做好准备。

这里需要区分路线中出现的两次转金属化：

前一次转金属化用于调节有机金属中间体的反应性，后一次转金属化则是催化成键过程的一部分。

5.3 还原消除：生成C2–Ar键

当芳基和哌啶C2位碳片段同时连接在钯中心后，两者发生还原消除：

LₙPd(II)(Ar)(C2–Pip)

          ↓

Ar–C2–Pip + LₙPd(0)

        还原消除形成目标C(sp³)–C(sp²)键，得到C2位芳基化或杂芳基化的4-硅氧基哌啶，同时再生低价钯物种，使其能够进入下一轮催化循环。

        原论文认为，该反应经历立体保持的锂→锌→钯转金属化和立体保持的交叉偶联。作者通过单晶X射线衍射确认了多种代表性产物的2,4-顺式构型，结果与这一立体保持过程一致。

5.4 杂芳基偶联为什么需要重新优化催化体系

        芳基卤化物与杂芳基卤化物虽然都能参与氧化加成，但二者对催化体系的要求并不完全相同。杂芳环中的氮原子可能与钯配位，形成反应性较低的配位物种；杂芳环的电子性质也会影响氧化加成、转金属化和还原消除之间的速率关系。

        原研究首先使用三(二亚苄基丙酮)二钯与SPhos组成的催化体系。该条件能够用于部分芳基溴化物，但与3-溴吡啶反应时未得到目标产物。随后，作者筛选了不同钯源和膦配体，并提高Negishi偶联阶段的温度，最终使3-吡啶基及多种其他含氮杂芳基能够参与偶联。

这一结果说明，杂芳基底物的引入并不是对芳基偶联条件的简单延伸，而需要重新协调：

① 杂芳基卤化物的氧化加成；

② 杂原子与钯的竞争配位；

③ 有机锌向钯的碳片段转移；

④ 钯中心上C(sp³)–C(sp²)键的还原消除。

        从一般二级烷基锌偶联机理看，β-氢消除可能与目标还原消除竞争；配体可通过改变这些过程的相对速率，影响目标偶联与潜在异构化副反应的比例[5]。

6. 一锅操作：三个反应阶段如何连续衔接

6.1 一锅反应是顺序操作，而不是同时加料

        一锅反应是指多个反应阶段在同一反应容器中依次进行，中间体不经分离便直接进入下一步。它并不表示锂化试剂、ZnCl₂、芳基卤化物和钯催化剂在反应开始时同时加入。

原研究以叔丁基二甲基硅基保护的N-Boc-4-羟基哌啶为底物，依次完成C2位锂化、锂—锌转金属化和Negishi交叉偶联：

N-Boc-4-硅氧基哌啶

          │ 仲丁基锂、TMEDA

          │ 甲苯，−78 ℃

          ▼

2-锂代哌啶中间体

          │ 加入ZnCl₂的THF溶液

          │ −78 ℃至室温

          ▼

C2位有机锌物种

          │ 加入芳基或杂芳基卤化物

          │ 钯催化剂、膦配体，升温

          ▼

C2位芳基化或杂芳基化哌啶

        其中，TMEDA为N,N,N′,N′-四甲基乙二胺。原研究先在−78 ℃下进行锂化，再加入ZnCl₂的THF溶液完成转金属化，最后加入芳基或杂芳基卤化物及钯催化体系。主要底物范围研究中的Negishi偶联阶段采用氯化烯丙基钯二聚物、RuPhos和100 ℃条件。

这种顺序使芳基或杂芳基卤化物在有机锂已经转化为有机锌物种后才进入体系，减少其直接接触强碱性、强亲核性有机锂中间体的机会。

6.2 甲苯如何衔接低温锂化与升温偶联

        早期相关方法在乙醚中进行锂化，随后需要更换为四氢呋喃，以便在较高温度下完成Negishi偶联[7]。该操作增加了溶剂移除、重新配液和敏感有机金属中间体转移等步骤。原研究因此寻找一种既支持低温锂化，又允许后续升温偶联的反应介质，最终选择甲苯作为主体溶剂。ZnCl₂以THF溶液形式加入，因此体系中会带入少量THF，但不需要移除甲苯或进行溶剂置换。

甲苯在这一反应序列中的作用主要体现在：

6.3 一锅操作需要协调哪些条件

        三个阶段在同一容器中连续进行时，前一步加入的试剂和生成的盐类都会保留在反应体系中。锂化阶段加入的TMEDA、转金属化形成的锂盐以及过量或配位状态不同的锌组分，都可能影响后续钯催化剂的配位环境和反应速度。因此，一锅条件需要同时协调以下因素：

① 加料顺序：先完成锂化和锂—锌转金属化，再加入芳基或杂芳基电亲试剂及催化组分。

② 温度程序：低温用于形成并保持2-锂代中间体；转金属化阶段逐渐升至室温；Negishi偶联阶段再升至催化反应所需温度。

③ 溶剂适用性：主体溶剂既要支持低温有机锂化学，也要允许后续在较高温度下进行钯催化偶联。

④ 催化体系耐受性：钯催化剂和膦配体需要在TMEDA、锂盐、锌盐及混合溶剂环境中保持足够活性。

        这些条件并非彼此独立。例如，升温有利于杂芳基偶联，却可能降低有机锂中间体的构型稳定性；因此，需要先在低温下完成锂化和转金属化，再进行高温钯催化反应。原研究的实验顺序正是通过阶段性加料和温度调整，将这两类反应条件分隔开来。

        一锅操作没有减少锂化、转金属化和交叉偶联这三个化学阶段，其主要作用是避免分离敏感的2-锂代和有机锌中间体，并减少溶剂移除、物料转移及重新配液等操作。对于本文所讨论的反应，这种连续操作还使甲苯能够同时承担低温锂化主体溶剂和高温Negishi偶联介质的作用。

7. 2,4-顺式选择性如何建立和保持

        当4-取代哌啶的C2位引入芳基或杂芳基时，会形成C2与C4取代基之间的相对立体关系。该研究所得交叉偶联产物均以2,4-顺式异构体为主，作者将这种选择性解释为：C2位选择性锂化首先建立立体信息，随后Li→Zn→Pd金属转移和交叉偶联使这一立体信息得到保持。

7.1 C2位锂化建立顺式立体关系

4-硅氧基取代的N-Boc哌啶主要以椅式构象存在。在作者采用的立体化学模型中，锂化从4-硅氧基处于赤道位的构象出发，在C2位发生赤道向锂化：

4-硅氧基处于赤道位的N-Boc哌啶

                  ↓ C2位赤道向锂化

2,4-顺式关系的2-锂代哌啶

        这种锂化方式使新形成的C2–Li键与C4位硅氧基具有顺式关系。随后若金属转移和交叉偶联均不改变C2位构型，最终即可得到2,4-顺式芳基化产物。

        论文前期的亲电捕获实验也支持立体选择性在锂化阶段已经建立：不同亲电试剂捕获得到的2,4-二取代哌啶均以顺式异构体为主。对于需要升温后才能有效捕获的亲电试剂，非对映选择性有所降低，作者将其归因于2-锂代中间体在较高温度下构型稳定性下降。

7.2 Li→Zn→Pd过程中保持C2位构型

C2位立体信息建立后，碳片段依次经历两次转金属化和一次C–C键形成：

C2–Li

  ↓  锂—锌转金属化

C2–Zn

  ↓  锌—钯转金属化

C2–Pd

  ↓  构型保持的交叉偶联

C2–Ar

作者将交叉偶联产物的高2,4-顺式非对映选择性解释为：

① Li→Zn转金属化保持C2位构型；

② Zn→Pd转金属化继续保持C2位构型；

③ 钯催化成键过程中，C2–Pd键向C2–Ar键转化时未发生明显构型翻转或消旋。

        代表性芳基和杂芳基产物的2,4-顺式构型通过单晶X射线衍射得到确认。这些结果与构型保持的Li→Zn→Pd金属转移和交叉偶联模型一致。

7.3 成键时的构象与产物优势构象不同

用于解释锂化选择性的起始构象中，4-硅氧基处于赤道位；但芳基化产物形成后，哌啶环可以发生构象翻转。

单晶结构和核磁共振分析表明，除位阻较大的均三甲苯基产物外，多数2,4-顺式产物中的C2芳基与C4叔丁基二甲基硅氧基主要采用1,3-双轴构象。作者认为，这一构象可能受到以下因素共同影响：

① C2芳基处于轴向时，可减小其与N-Boc基团之间的A¹,³型空间排斥；

② 硅氧基氧的孤对电子与芳环之间可能存在稳定化相互作用；

③ 芳基与叔丁基二甲基硅基中的烷基之间可能存在色散作用。

8. 4-硅氧基保护与杂芳基底物范围

8.1 4-硅氧基保护羟基并支持后续转化

游离羟基含有O–H键，会与有机锂试剂发生酸碱反应：

Pip–OH + RLi → Pip–OLi + RH

这一反应会消耗有机锂试剂，因此4-羟基哌啶需要先转化为硅醚，再进行C2位锂化：

Pip–OH → Pip–O–SiR₃

硅醚保护具有两项直接作用：

① 避免羟基在锂化阶段消耗有机锂试剂；

② 在交叉偶联完成后，可通过脱硅重新获得4-羟基，或继续进行含氧官能团转化。

        原研究考察了三异丙基硅基和叔丁基二甲基硅基保护的底物。两者均可进行C2位锂化，但在初步Negishi偶联中，三异丙基硅基底物的产物难以与未反应起始物分离。叔丁基二甲基硅基底物在该体系中表现出较好的收率、非对映选择性和纯化便利性，因此被用于后续催化条件优化和底物范围研究。该结果属于本反应体系中的实验比较，不表示叔丁基二甲基硅基在所有有机锂反应中都优于三异丙基硅基。

8.2 杂芳基范围及其局限

        该方法不仅适用于普通芳基溴化物，还覆盖了多类含氮杂芳基，包括不同取代位置的吡啶、嘧啶、喹啉、受保护的氮杂吲哚和吡唑衍生物。多数交叉偶联产物保持较高的2,4-顺式非对映选择性，说明C2位立体信息在不同杂芳基偶联过程中能够得到较好保持。

        杂芳基底物之间的反应结果并不一致。不同吡啶、嘧啶和喹啉底物能够获得中等至良好的结果，而未保护的氮杂吲哚和甲基吡唑底物收率较低；论文还列出了若干未能获得目标产物的芳基或杂芳基溴化物。这表明，优化后的钯催化体系扩大了含氮杂芳基的适用范围，但含有未保护N–H基团或特定配位结构的底物仍可能受到限制。

9. α-C–H锂化—Li/Zn转金属化—Negishi偶联相关代表化学品分类与科研应用

说明：下表包括原研究直接使用的试剂和底物，也包括用于条件比较或扩展筛选的相关产品；扩展产品不代表已在Gill等人的一锅Negishi偶联条件下获得实验验证。

表1 氮保护、硅醚保护与脱保护相关化学品

表2 α位锂化、Li/Zn转金属化与反应溶剂

表3 钯催化前体与二烷基联芳基膦配体

表4 芳基与杂芳基偶联底物

注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Gill M T, Tomczyk L A, Gomez-Angel A R, Firth J D, Blakemore D C, Humphrey J M, Lira R, O’Brien P. Synthesis of α-Aryl and α-Heteroaryl 4-Silyloxy Piperidines via a One-Pot Negishi Cross-Coupling Approach[J]. Chemistry—A European Journal, 2025, 31(31): e202500863. DOI: 10.1002/chem.202500863.

[2] Vitaku E, Smith D T, Njardarson J T. Analysis of the Structural Diversity, Substitution Patterns, and Frequency of Nitrogen Heterocycles among U.S. FDA Approved Pharmaceuticals[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24): 10257–10274. DOI: 10.1021/jm501100b.

[3] Sase S, Jaric M, Metzger A, Malakhov V, Knochel P. One-Pot Negishi Cross-Coupling Reactions of In Situ Generated Zinc Reagents with Aryl Chlorides, Bromides, and Triflates[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2008, 73(18): 7380–7382. DOI: 10.1021/jo801063c.

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[6] Yang Y, Niedermann K, Han C, Buchwald S L. Highly Selective Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Secondary Alkylzinc Reagents with Heteroaryl Halides[J]. Organic Letters, 2014, 16(17): 4638–4641. DOI: 10.1021/ol502230p.

[7] Seel S, Thaler T, Takatsu K, Zhang C, Zipse H, Straub B F, Mayer P, Knochel P. Highly Diastereoselective Arylations of Substituted Piperidines[J]. Journal of the American Chemical Society, 2011, 133(13): 4774–4777. DOI: 10.1021/ja201008e.

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