创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是由外力作用于头部后引起的脑组织结构和功能损害，其病理过程并不止于受伤瞬间的机械破坏，而是由原发性损伤逐步发展为继发性损伤。继发性损伤涉及能量代谢障碍、兴奋性毒性、钙超载、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、血脑屏障破坏和轴突损伤等多个环节，是TBI后神经功能缺损持续进展的重要机制。

        关键词：创伤性脑损伤；TBI；弥漫性轴索损伤；神经炎症；血脑屏障；GFAP；UCH-L1；NfL；S100B

1 创伤性脑损伤的基本概念

1.1 TBI的定义

        创伤性脑损伤是指头部受到撞击、加速-减速、旋转、爆震或穿透性外力后，脑组织发生结构性损伤和功能障碍。其表现范围较宽，可从轻度脑震荡、短暂意识障碍、头痛和认知功能下降，到严重脑挫裂伤、颅内血肿、脑水肿、昏迷和长期神经功能障碍。

        TBI的病理特点是动态演变。原发性损伤发生在外力作用瞬间，主要由机械性撕裂、挫裂、剪切和血管破裂引起；继发性损伤则在数分钟至数天甚至更长时间内持续发展，由分子、细胞和炎症级联反应共同推动。

1.2 原发性损伤与继发性损伤

（1）原发性损伤

        原发性损伤是外力直接造成的脑组织损害，包括脑挫裂伤、颅内出血、弥漫性轴索损伤、脑血管损伤、局部组织撕裂和神经纤维束牵拉。其严重程度与外力方向、强度、作用时间、头部运动方式和脑组织受力分布有关。

（2）继发性损伤

        继发性损伤是在原发性损伤基础上发生的连续病理过程。机械损伤后，神经元、胶质细胞、血管内皮细胞和免疫细胞相继被激活，释放谷氨酸、ROS、炎症因子和损伤相关分子模式，引起兴奋性毒性、氧化应激、血脑屏障破坏、脑水肿和多种细胞死亡。

（3）神经功能缺损

        TBI后的神经功能缺损可来自多个层面：神经元死亡导致信息处理能力下降，轴突损伤导致神经网络连接中断，少突胶质细胞和髓鞘损伤导致传导效率下降，血脑屏障破坏和炎症反应则会进一步扩大损伤范围。

表1 TBI原发性损伤与继发性损伤的区别

2 TBI的主要病理损伤类型

2.1 局灶性脑损伤

（1）脑挫裂伤

        脑挫裂伤多发生于受力冲击部位或对冲部位，常累及额叶、颞叶等易受力区域。局部组织可出现出血、坏死、水肿和神经元丢失。脑挫裂伤周围区域常存在继发性炎症和血脑屏障破坏，是损伤扩大和神经功能障碍的重要来源。

（2）颅内出血

        TBI可引起硬膜外血肿、硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血和脑实质出血。出血不仅产生占位效应，还可通过血红蛋白降解产物、铁负荷、氧化应激和炎症反应加重脑组织损伤。

（3）脑水肿

        脑水肿包括细胞毒性水肿和血管源性水肿。细胞毒性水肿多由能量代谢障碍和离子泵失效引起，血管源性水肿则与血脑屏障破坏和血浆成分渗出有关。脑水肿可增加颅内压，压迫脑组织和脑血管，进一步降低脑灌注。

2.2 弥漫性轴索损伤

（1）轴索剪切损伤

        弥漫性轴索损伤是TBI中常见且关键的损伤形式。由于轴突纤维束较长，对牵拉、旋转和剪切力高度敏感，头部快速加速-减速或旋转时，轴突可发生拉伸、微管断裂和轴浆运输障碍。

（2）轴突肿胀与断裂

        轴浆运输受阻后，轴突内蛋白和细胞器堆积，形成轴突肿胀。若损伤持续发展，轴突可发生继发性断裂。轴突连接受损会破坏脑区间信息传递，即使影像学未显示明显局灶性出血，也可能出现认知、注意、记忆和情绪调节异常。

（3）NfL与轴突损伤

        神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL/NFL）是轴突骨架的重要组成部分。轴突损伤后，NfL可释放至脑脊液和血液中，因此被认为是反映急性和慢性神经轴突损伤的重要生物标志物。

2.3 神经血管单元损伤

（1）血脑屏障破坏

        TBI后脑微血管内皮细胞、紧密连接蛋白、基底膜、周细胞和星形胶质细胞足突均可受损。血脑屏障通透性升高后，血浆蛋白、炎症细胞和水分进入脑实质，导致血管源性水肿和炎症扩散。

（2）微循环障碍

        外伤后血管痉挛、微血栓形成、内皮肿胀和局部低灌注均可造成微循环障碍。微循环障碍会加重局部缺氧、能量代谢不足和继发性神经元损伤。

（3）胶质细胞反应

        星形胶质细胞和小胶质细胞在TBI后迅速活化。星形胶质细胞参与血脑屏障修复、谷氨酸清除和胶质瘢痕形成；小胶质细胞参与免疫监视、吞噬细胞碎片和炎症因子释放。胶质反应既有保护作用，也可能因过度激活而加重神经炎症。

3 TBI继发性损伤的分子机制

3.1 兴奋性毒性

（1）谷氨酸异常释放

        TBI后，机械损伤和能量代谢障碍可导致神经元去极化，促使谷氨酸大量释放。同时，星形胶质细胞对谷氨酸的摄取能力下降，使细胞外谷氨酸浓度持续升高。

（2）谷氨酸受体过度激活

        过量谷氨酸可持续激活NMDA受体和AMPA受体，引起Ca²⁺和Na⁺内流。受体过度激活使正常兴奋性神经传递转变为细胞毒性信号，导致细胞内钙超载、线粒体损伤和酶系统异常激活。

（3）钙超载

        细胞内Ca²⁺过量可激活钙蛋白酶、磷脂酶、核酸内切酶和一氧化氮合酶，导致细胞骨架降解、膜脂损伤、DNA损伤和NO异常生成。钙超载也是轴突损伤、线粒体损伤和细胞死亡之间的重要连接点。

3.2 线粒体功能障碍与能量代谢紊乱

（1）ATP生成下降

        神经元高度依赖线粒体氧化磷酸化。TBI后，线粒体膜电位下降、呼吸链受损和钙超载会导致ATP生成减少。ATP不足使离子泵功能下降，进一步引起膜去极化、细胞水肿和神经递质释放异常。

（2）ROS生成增加

        线粒体受损后，电子传递链发生电子泄漏，产生超氧阴离子等ROS。ROS可氧化脂质、蛋白和核酸，破坏细胞结构，并放大神经炎症和细胞死亡信号。

（3）代谢失衡

        TBI后脑组织可出现糖代谢紊乱、乳酸堆积、NAD⁺/NADH比例变化和局部酸中毒。代谢环境恶化会影响神经元兴奋性、酶活性和细胞修复能力，使损伤从局部向周围组织扩展。

3.3 氧化应激与脂质过氧化

（1）自由基来源

        TBI后的ROS和RNS来源包括受损线粒体、NADPH氧化酶、炎症细胞呼吸爆发、一氧化氮合酶异常激活和血红蛋白降解产物。多来源自由基共同推动氧化应激持续存在。

（2）脂质过氧化

        脑组织富含多不饱和脂肪酸，容易受到ROS攻击。脂质过氧化会破坏细胞膜、线粒体膜和髓鞘结构，并产生MDA、4-HNE等反应性产物，进一步修饰蛋白并放大损伤。

（3）抗氧化防御下降

        GSH、SOD、CAT、GPx、Trx和Prx等抗氧化系统可缓冲氧化压力。TBI后若ROS生成超过清除能力，抗氧化防御失衡，神经元和胶质细胞更容易进入凋亡、坏死或铁死亡过程。

3.4 神经炎症

（1）小胶质细胞活化

        TBI后，小胶质细胞可识别细胞碎片、ATP外泄、HMGB1等损伤相关信号并迅速活化。活化小胶质细胞释放TNF-α、IL-1β、IL-6、NO和ROS，参与清除损伤组织，同时也可能加重神经元损伤。

（2）外周免疫细胞浸润

        血脑屏障破坏后，中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞可进入脑组织。外周免疫细胞释放蛋白酶、细胞因子和自由基，进一步加重局部炎症和血管损伤。

（3）炎症的双向作用

        神经炎症并非完全有害。适度炎症有助于清除坏死组织和启动修复，持续或过度炎症则会造成继发性损伤。TBI研究中需要关注炎症发生时间、细胞类型、空间分布和表型转换。

3.5 血脑屏障破坏与脑水肿

（1）紧密连接破坏

        炎症因子、MMP活化、ROS和机械拉伸可破坏ZO-1、Occludin、Claudin-5等紧密连接相关结构，使血脑屏障通透性增加。

（2）血管源性水肿

        血脑屏障破坏后，血浆蛋白和水分渗入脑实质，形成血管源性水肿。水肿增加局部压力，压迫微血管并降低脑灌注，进一步放大缺血缺氧损伤。

（3）颅内压升高

        严重TBI中，脑水肿、出血和血流调节异常可共同导致颅内压升高。颅内压升高会降低脑灌注压，使继发性缺血风险增加。

3.6 细胞死亡方式

（1）坏死

        严重机械损伤和急性能量耗竭可导致细胞膜破裂和坏死。坏死细胞释放DAMPs，进一步激活小胶质细胞和外周免疫细胞。

（2）凋亡

        线粒体损伤、DNA损伤和死亡受体信号可激活Caspase级联反应，导致神经元和胶质细胞凋亡。凋亡常见于损伤周边区域和继发性损伤阶段。

（3）焦亡

        炎症小体激活可促进Caspase-1、IL-1β、IL-18和GSDMD相关信号，诱导炎症性细胞死亡。焦亡可将细胞死亡与炎症放大连接起来。

（4）铁死亡

        铁死亡与铁稳态紊乱、GSH耗竭、GPx4功能下降和脂质过氧化有关。TBI后出血、铁释放和氧化应激均可能增加铁死亡风险。

表2 TBI继发性损伤机制与关键读出

4 TBI生物标志物研究的重要性

4.1 为什么需要TBI生物标志物

（1）病理机制复杂

        TBI损伤同时涉及神经元、轴突、星形胶质细胞、少突胶质细胞、血管内皮和免疫细胞。单一影像学检查或单一症状难以完整反映损伤类型和进展程度，因此需要能够反映不同细胞来源和病理环节的生物标志物组合。

（2）轻度TBI识别困难

        轻度TBI或脑震荡患者可能没有明显结构性影像改变，但仍可能存在轴突损伤、代谢异常和神经炎症。血液或脑脊液生物标志物有助于从分子层面捕捉神经损伤信号。

（3）预后评估需求

        TBI后症状持续时间、认知恢复、运动功能恢复和长期神经退行性风险差异较大。动态检测生物标志物可帮助研究损伤负荷、恢复轨迹和后续风险。

4.2 生物标志物的样本来源

（1）脑脊液

        脑脊液与中枢神经系统环境更接近，生物标志物浓度变化较敏感，适合机制研究和重症TBI研究。但脑脊液采集具有侵入性，不适合所有研究场景。

（2）血液

        血液样本包括血清和血浆，采集方便，适合急性期动态监测和大样本研究。由于血脑屏障、外周组织来源和蛋白清除动力学影响，血液标志物结果需要结合时间窗和临床背景解释。

（3）多指标联合

        TBI不是单一细胞类型损伤。联合检测GFAP、UCH-L1、S100B、NfL、Tau等标志物，可从星形胶质细胞损伤、神经元胞体损伤、轴突损伤和血脑屏障破坏等不同角度评估TBI。

5 TBI及急性神经元损伤相关生物标志物

5.1 GFAP

        GFAP是星形胶质细胞中间丝蛋白，主要反映星形胶质细胞损伤和胶质反应。TBI后星形胶质细胞受损或活化，GFAP可释放至脑脊液和血液中。GFAP在识别脑实质损伤、评估损伤严重程度和辅助判断影像学阳性风险方面具有研究价值。

5.2 UCH-L1

        UCH-L1主要表达于神经元胞体和轴突，是泛素-蛋白酶体系统相关蛋白。神经元损伤后，UCH-L1可释放至体液中，常用于反映急性神经元胞体损伤。GFAP与UCH-L1联合检测可从胶质细胞和神经元两个角度评估TBI损伤。

5.3 S100B

        S100B主要来源于星形胶质细胞，也可受血脑屏障破坏和外周组织来源影响。TBI后S100B升高可提示胶质细胞损伤或血脑屏障通透性增加，但其特异性受骨骼肌、脂肪组织和外周损伤影响，因此更适合与其他脑特异性标志物联合解释。

5.4 NfL/NFL

        NfL是轴突神经丝的重要结构蛋白，轴突损伤后可进入脑脊液和血液。由于弥漫性轴索损伤在TBI中非常常见，NfL被认为是急性和亚急性轴突损伤的重要标志物。其水平变化还可能与持续性症状、运动性脑震荡后恢复和长期神经退行性风险研究相关。

5.5 Tau蛋白

        Tau蛋白与轴突微管稳定有关。TBI后轴突损伤和微管破坏可导致Tau释放，重复性轻度TBI和慢性创伤性脑病研究中也常关注Tau相关改变。Tau标志物需要结合检测方法、样本时间点和磷酸化状态进行解释。

5.6 NSE与MBP

        NSE主要反映神经元损伤，但溶血等因素可影响其检测结果。MBP是髓鞘相关蛋白，可用于少突胶质细胞和髓鞘损伤研究。二者可作为补充指标，用于完善神经元和白质损伤评价。

表3 TBI相关生物标志物及研究意义

6 TBI生物标志物的时间窗与结果判读

6.1 急性期

        TBI发生后数小时内，UCH-L1、GFAP等标志物可较早升高，提示神经元和星形胶质细胞损伤。急性期检测更适合评估损伤存在与初始严重程度，但结果容易受到采样时间、血脑屏障状态和外周损伤的影响。

6.2 亚急性期

        亚急性期中，NfL、Tau等轴突相关标志物可能更能反映持续性轴突损伤和轴浆运输障碍。此阶段的标志物变化对于评估症状持续、认知功能异常和白质损伤具有研究价值。

6.3 慢性期

        慢性期TBI研究更关注神经退行性改变、持续性炎症、突触重塑异常和重复性损伤累积。NfL、Tau、炎症因子和影像学白质指标可共同用于评估长期神经损伤和恢复状态。

6.4 联合判读原则

        TBI生物标志物不能脱离损伤类型、时间窗和样本类型单独解释。GFAP偏向胶质细胞和结构性脑损伤，UCH-L1偏向神经元急性损伤，NfL偏向轴突损伤，S100B受外周来源影响较大。多指标联合比单一标志物更适合反映TBI的多因素病理机制。

表4 TBI生物标志物的时间窗特点

7 TBI机制研究中的实验模型与评价指标

7.1 常用实验模型

（1）控制性皮质撞击模型

        控制性皮质撞击模型通过设定撞击速度、深度和持续时间造成局灶性脑损伤，适合研究脑挫伤、局部出血、皮层神经元死亡、炎症和功能恢复。

（2）液压冲击模型

        液压冲击模型通过瞬时压力波作用于脑组织，可模拟局灶性和弥漫性混合损伤，适合研究脑水肿、轴突损伤、炎症反应和认知障碍。

（3）重物坠落模型

        重物坠落模型操作相对简单，可模拟闭合性头部外伤和脑震荡样损伤。模型结果受坠落高度、重量、接触面积和固定方式影响较大，需要严格标准化。

（4）爆震损伤模型

        爆震模型用于模拟冲击波导致的TBI，常用于军事医学和爆炸相关脑损伤研究。该模型更强调压力波、血管损伤、轴突损伤和神经炎症。

7.2 组织学评价

        TBI组织学评价可包括HE染色、Nissl染色、TUNEL、免疫组化和免疫荧光。NeuN用于观察神经元存活，GFAP用于星形胶质细胞反应，Iba1用于小胶质细胞活化，MBP用于髓鞘损伤，APP或NfL可用于轴突损伤评估。

7.3 分子和功能评价

        分子指标可包括ROS、MDA、4-HNE、GSH/GSSG、ATP、线粒体膜电位、炎症因子、凋亡蛋白、铁死亡相关蛋白和血脑屏障相关蛋白。行为学评价可结合运动协调、学习记忆、焦虑样行为、感觉功能和认知功能测试。

表5 TBI研究常用评价模块

表6 创伤性脑损伤研究相关生物标志物、胶质反应、轴突损伤和血脑屏障评价产品

8 常见研究问题与结果判读

8.1 TBI为什么不能只看影像学改变？

        部分轻度TBI或脑震荡可能缺乏明显结构性影像异常，但仍存在轴突损伤、代谢紊乱和神经炎症。影像学更适合显示宏观结构损伤，生物标志物和功能检测可补充分子和细胞层面的损伤信息。

8.2 为什么轴突损伤在TBI中很重要？

        轴突纤维束较长，对旋转和剪切力敏感。轴突损伤会破坏脑区之间的信息连接，即使神经元胞体未立即死亡，也可能出现认知、注意、记忆和反应速度下降。NfL、Tau和APP等指标有助于评价轴突损伤。

8.3 GFAP和UCH-L1有什么区别？

        GFAP主要反映星形胶质细胞损伤和胶质反应，UCH-L1主要反映神经元损伤。两者联合使用可从胶质细胞和神经元两个维度评价TBI，但结果仍需结合采样时间、损伤类型和其他检测指标判断。

8.4 S100B为什么不能单独作为特异性指标？

        S100B虽然对脑损伤较敏感，但也可能受到外周组织损伤、血脑屏障通透性变化和样本背景影响。因此S100B更适合与GFAP、UCH-L1、NfL等指标联合解释，而不宜单独作为脑损伤类型判断依据。

8.5 NfL为什么适合轴突损伤研究？

        NfL是轴突骨架蛋白，轴突损伤后可释放到脑脊液和血液中。由于弥漫性轴索损伤是TBI的重要病理类型，NfL可用于反映急性、亚急性甚至慢性阶段的轴突损伤负荷。

8.6 TBI炎症反应一定是有害的吗？

        不一定。早期炎症可清除坏死组织并启动修复，但持续或过度炎症会加重神经元损伤、血脑屏障破坏和脑水肿。研究中应结合时间点和细胞类型分析炎症作用，而不能简单将炎症标志物升高等同于损伤加重。

8.7 为什么需要多指标联合评价TBI？

        TBI同时涉及神经元、轴突、胶质细胞、血管和免疫系统。单一指标只能反映某一病理侧面，多指标联合可更完整解释损伤类型、损伤阶段和恢复趋势。较合理的评价体系应包括组织学、分子标志物、血脑屏障、炎症、氧化应激和行为学功能。

        创伤性脑损伤的核心特点是原发性机械损伤与继发性分子级联反应相互叠加。轴突损伤、神经元损伤、胶质细胞反应、血脑屏障破坏、氧化应激和神经炎症共同决定TBI后的病理进展和功能结局。GFAP、UCH-L1、S100B、NfL和Tau等生物标志物为TBI研究提供了从细胞来源和损伤类型角度解析病理过程的工具，但更可靠的判断仍依赖多指标、多时间点和多层级评价体系。

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