1 引言

         醛糖还原酶（aldose reductase，ALR2）是多元醇通路中的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依赖性酶，人源酶由醛酮还原酶家族1成员B1基因（aldo-keto reductase family 1 member B1，AKR1B1）编码。醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitors，ARIs）的分子设计通常需要协调催化区极性结合、芳香或杂芳香骨架定位、连接臂几何结构及远端取代基的空间匹配。早期研究主要围绕羧酸类、海因类和其他环状酰亚胺结构展开，这些化合物通常以极性基团结合酶的催化区域，并通过芳香或杂芳香片段与邻近疏水区域接触[2]。

         为拓展传统羧酸类和海因类结构之外的化学空间，科研人员在《萘啶衍生物的合成及其醛糖还原酶抑制活性研究》中，以1,8-萘啶为母核，在2位设置乙酰氨基，在7位通过亚甲基分别连接吗啉、哌啶和吡咯烷，合成了三种结构相近的衍生物，并在大鼠晶状体匀浆上清液构成的粗酶体系中测定了其体外抑制活性[1]。三种化合物的半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC₅₀）均处于微摩尔水平，其中吗啉衍生物的IC₅₀为3.5 μmol/L。

         这些结果表明，由2-乙酰氨基-1,8-萘啶母核、7位亚甲基和末端环状胺组成的整体结构在上述粗酶体系中具有初步抑制活性，可作为后续构效关系研究的候选杂芳环骨架。其活性水平同时提示，催化区极性锚定、连接臂长度和方向、末端杂环性质及疏水空间占据仍需进一步优化。本文将围绕1,8-萘啶母核的构建方法、初步抑制活性的结构来源，以及药效团进一步完善的方向展开介绍。

         关键词：1,8-萘啶；醛糖还原酶；ALR2；AKR1B1；醛糖还原酶抑制剂；构效关系；药效团；苄位溴化

2 ALR2的催化反应与抑制剂识别基础

2.1 ALR2在多元醇通路中的反应

         ALR2属于醛酮还原酶家族，可利用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）将多种醛、酮及糖类羰基还原为相应醇类。其在多元醇通路中的代表性反应为[3]：

         D-葡萄糖 + NADPH + H⁺

         —ALR2→ D-山梨醇 + NADP⁺

         在正常葡萄糖代谢条件下，多元醇通路承担的葡萄糖代谢比例较低；在持续高糖条件下，该通路通量可升高，并伴随NADPH消耗、山梨醇形成增加及细胞氧化还原状态变化[3]。

ALR2同时参与多种内源性和外源性羰基化合物的代谢。因此，抑制剂研究除关注酶活强度外，还需要考察组织环境、底物类型和相关醛酮还原酶之间的选择性。

2.2 ALR2活性位点中的关键识别区域

         人源ALR2的结构与定点突变研究表明，酪氨酸48（Tyr48）参与催化质子转移，组氨酸110（His110）参与底物定位和立体选择，赖氨酸77（Lys77）则参与催化区氢键网络的维持[4]。NADP⁺或NADPH的烟酰胺部分位于催化区域附近，也参与形成抑制剂结合所需的局部极性环境[5]。

从已解析的抑制剂复合物结构看，ALR2抑制剂的常见分子识别要素可概括为：

① 极性锚定区域

         通过羧酸盐、环状酰亚胺、羰基、磺酰基或其他极性基团，与Tyr48、His110、NADP⁺及相关结合水形成氢键或静电作用。

② 芳香或杂芳香骨架

         通过疏水作用、范德华作用及芳香相互作用，维持分子在活性位点中的基本方向。

③ 连接臂

         调节极性区域与远端取代基之间的距离、方向和构象自由度。

④ 远端占位基团

         向活性位点邻近的疏水区域或特异性空间延伸，影响结合强度和酶亚型选择性。

         Fidarestat与人源ALR2复合物的晶体结构显示，该化合物同时利用亲水和疏水相互作用定位于活性位点，其氨甲酰基对亲和力及ALR2与醛还原酶之间的选择性具有重要贡献[6]。这说明高活性抑制并不依赖单一官能团，而取决于多个结构区域在三维空间中的协同排列。

3 1,8-萘啶衍生物的分子设计

3.1 1,8-萘啶母核的结构特征

         1,8-萘啶由两个含氮六元芳环稠合形成，具有平面、刚性和共轭程度较高的杂芳环结构。其两个环氮能够改变芳环的电子分布和局部极性，母核两端则可进行差异化官能化。

在ALR2抑制剂设计中，该母核具有以下作用：

         ① 提供具有一定疏水表面积的稠合芳香结构；

         ② 限定2位和7位取代基的相对方向；

         ③ 通过环氮提供潜在氢键受体；

         ④ 为极性基团和远端侧链提供可分别修饰的位置。

         1,8-萘啶在这一系列化合物中主要承担骨架定位作用。它本身并不等同于完整的ALR2药效团，还需要与适当的极性基团、连接臂和远端取代基共同构成有效结合结构。

3.2 目标化合物的四个结构区域

         原研究设计的化合物5—7具有相同的2-乙酰氨基-1,8-萘啶核心，但7位末端杂环不同[1]。其结构可拆分为四个区域。

① 1,8-萘啶母核

         形成刚性杂芳香骨架，并固定两个取代方向。

② 2位乙酰氨基

         提供一个酰胺羰基、一个酰胺N—H及局部极性。

③ 7位亚甲基连接臂

         将萘啶母核与末端杂环分隔，并允许末端环进行有限的构象调整。

④ 末端饱和含氮杂环

         分别采用吗啉、哌啶和吡咯烷，用于比较杂原子组成、环大小、碱性和空间构象对活性的影响。

         三种目标化合物的差异集中在末端杂环，因而能够在共同母核和共同连接方式下进行初步侧链比较。

4 1,8-萘啶衍生物的合成路线

原研究以2,6-二氨基吡啶为起始原料，经四类反应得到目标化合物5—7[1]。合成路线可概括为：

         2,6-二氨基吡啶

         → 2-氨基-7-甲基-1,8-萘啶

         → 2-乙酰氨基-7-甲基-1,8-萘啶

         → 2-乙酰氨基-7-溴甲基-1,8-萘啶

         → 化合物5—7

4.1 稠环构建

         2,6-二氨基吡啶与4,4-二甲氧基-2-丁酮在磷酸中于100 ℃反应6小时，形成2-氨基-7-甲基-1,8-萘啶，报道收率为62%[1]。

         该反应在构建稠合1,8-萘啶环系的同时，保留了2位氨基和7位甲基，为后续双位点修饰提供了结构基础。

4.2 氨基乙酰化

         2-氨基-7-甲基-1,8-萘啶在乙酸酐中于120 ℃反应1小时，得到2-乙酰氨基-7-甲基-1,8-萘啶，报道收率为51%[1]。

         乙酰化降低了外侧氨基的亲核反应性，有利于后续7位甲基的选择性官能化。乙酰氨基同时保留在目标化合物中，构成分子的2位极性区域。

4.3 7位甲基的苄位溴化

         2-乙酰氨基-7-甲基-1,8-萘啶与N-溴代琥珀酰亚胺（N-bromosuccinimide，NBS）在三氯甲烷中加热回流4小时，得到2-乙酰氨基-7-溴甲基-1,8-萘啶，报道收率为24%[1]。

         该步骤将反应性较低的甲基转化为可进行亲核取代的溴甲基。所得溴甲基中间体可与不同胺类亲核试剂反应，是扩展7位侧链结构的通用中间体。

         该步报道收率低于其他步骤。进一步开展衍生物合成时，可围绕NBS用量、反应浓度、温度、自由基引发条件及纯化方法优化溴化过程。

4.4 亲核取代引入末端杂环

         溴甲基中间体分别与吗啉、哌啶和吡咯烷反应，以N,N-二异丙基乙胺（N,N-diisopropylethylamine，DIPEA）为碱，在1,4-二氧六环中室温反应48小时，得到化合物5—7[1]。

反应概式：

         2-乙酰氨基-7-[(环状胺基)甲基]-1,8-萘啶 + 环状胺

         —DIPEA，1,4-二氧六环，室温，48 h→ 2-乙酰氨基-7-环状胺甲基-1,8-萘啶

         末步采用共同中间体与不同环状胺反应，使末端侧链能够独立变化，适合用于构建结构对照系列。

5 体外ALR2抑制活性

5.1 酶源与检测原理

         原研究从体重约250 g的雄性Sprague-Dawley大鼠晶状体制备匀浆，低温离心后取上清液作为醛糖还原酶粗酶源[1]。

         酶活测定利用NADPH在340 nm处具有特征吸收，而其氧化产物NADP⁺在该波长下吸收明显降低的性质。通过监测反应体系在340 nm处吸光度随时间的变化，可以评价NADPH消耗速率及化合物对酶反应的抑制程度。

         每种化合物在多个浓度下测定抑制率，并计算半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC₅₀）。Fidarestat作为同一实验体系中的参照化合物。

5.2 活性结果

         化合物5—7均在该大鼠晶状体粗酶体系中表现出微摩尔级抑制活性，说明由2-乙酰氨基-1,8-萘啶母核、7位亚甲基和末端环状胺组成的整体结构具有初步抑制活性 [1]。

         三种化合物的IC₅₀处于同一数量级，说明由共同母核、2位乙酰氨基、单碳连接臂和末端环状胺组成的整体结构与微摩尔级抑制活性相容。吗啉衍生物5的IC₅₀低于哌啶衍生物6和吡咯烷衍生物7，显示含氧六元杂环在这一结构系列中具有进一步研究价值。

         与Fidarestat相比，化合物5—7的IC₅₀约高40—100倍。这一差异说明1,8-萘啶系列已经具备基础抑制能力，但其催化区极性结合和邻近空间占据仍有进一步优化余地。

6 初步活性的结构来源

6.1 刚性杂芳环维持基本分子方向

         1,8-萘啶是化合物5—7的共同结构。其稠合芳环具有较低的构象自由度，可固定2位乙酰氨基与7位侧链之间的相对方向。

         该母核还具有一定芳香表面积，可与ALR2活性位点中的疏水或芳香残基形成范德华作用和疏水接触。两个环氮则增加了杂芳环的电子不对称性，并提供潜在氢键受体。

         因此，1,8-萘啶在这一系列中同时承担空间定位和局部极性调节作用。

6.2 乙酰氨基与环氮形成基础极性区域

         2位乙酰氨基含有羰基氧和酰胺N—H，分别可作为氢键受体和氢键供体。1,8-萘啶的环氮也可参与直接或水介导的氢键作用。

         这些极性原子使分子具有与ALR2催化区相互作用的可能，但其实际贡献仍取决于空间距离、氢键方向、去溶剂化能和结合构象。后续通过改变2位基团，可以确定该区域更适宜的电离状态和氢键排列。

6.3 单碳连接臂兼顾定位与局部调整

         7位亚甲基将萘啶母核与末端环分隔。单碳连接臂不会引入过多旋转键，同时允许末端杂环在结合区域内进行一定程度的构象调整。

         这一连接方式支持微摩尔级活性，说明母核与末端环之间的基本距离处于可接受范围。不同长度和不同刚性的连接臂仍需进一步比较，以确定有利于两个结构区域同时结合的几何关系。

6.4 吗啉侧链同时改变多项分子性质

化合物5中的吗啉环比哌啶和吡咯烷多一个醚氧，可增加一个氢键受体。醚氧的引入还会同时影响：

         ① 末端叔胺的碱性；

         ② 测定条件下的质子化比例；

         ③ 侧链的水溶性和溶剂化状态；

         ④ 六元环的构象及杂原子空间分布；

         ⑤ 进入结合区域时的去溶剂化代价。

         化合物5表现出的相对较低IC₅₀，可能来自上述因素的共同作用。进一步设计相同环大小、相近碱性但杂原子组成不同的匹配化合物，有助于区分氢键、质子化和构象因素的具体贡献。

7 现有活性数据的局限与后续验证要求

7.1 现有数据能够说明的范围

         原研究中的三种化合物具有相同的2-乙酰氨基-1,8-萘啶母核和7位亚甲基连接方式，仅末端杂环分别为吗啉、哌啶和吡咯烷。三种化合物均在大鼠晶状体匀浆上清液构成的粗酶体系中表现出微摩尔级抑制活性，说明由1,8-萘啶母核、2位乙酰氨基、7位亚甲基和末端环状胺组成的整体结构在该体系中具有初步抑制活性。

但是，现有数据仍不能确定以下问题：

         ① 2位乙酰氨基、1,8-萘啶母核和7位连接基团各自对活性的独立贡献；

         ② 化合物对重组人源AKR1B1是否仍具有抑制活性，以及其可能的结合方式；

         ③ 吗啉衍生物数值上较低的IC₅₀究竟来自醚氧、碱性、环构象、质子化状态还是溶剂化差异；

         ④ 化合物对其他醛酮还原酶和NADPH依赖性酶是否具有足够选择性；

         ⑤ 微摩尔级酶抑制活性能否转化为细胞内多元醇通路抑制作用。

         因此，现阶段可以将该系列视为具有初步活性的1,8-萘啶型候选骨架，但不宜依据三种化合物直接确定其具体结合模式或完整药效团。

7.2 后续评价应由粗酶初筛转向分层验证

后续研究可按照以下层级推进：

         ① 使用重组人源AKR1B1复测IC₅₀，确认对人源靶酶的直接抑制活性；

         ② 测定抑制常数Kᵢ及抑制类型，更准确地表征抑制强度并判断抑制机制；

         ③ 比较对相关醛酮还原酶亚型的选择性，排除广泛的非特异性抑制；

         ④ 测定溶解度、酸解离常数、脂水分配、化学稳定性和膜通透性，判断活性变化是否受到理化性质影响；

         ⑤ 通过定点突变、复合物晶体结构或其他实验支持的结构方法验证实际结合方式，分子对接仅用于提出待验证的结合假设；

         ⑥ 在高糖细胞或组织模型中检测山梨醇积累及相关多元醇通路指标，评价化合物的细胞内有效性。

         上述评价可依次联系粗酶抑制、人源靶点活性、酶选择性、结合机制和细胞内作用，为后续构效关系判断提供可靠依据。

8 1,8-萘啶型ALR2抑制剂的结构优化方向

         现有三种化合物只比较了末端杂环，尚不足以确定其他结构区域的作用。后续可将分子拆分为2位极性区域、7位连接基团、1,8-萘啶母核和末端侧链四个部分，优先建立单一变量的结构对照，再组合其中表现较好的变化。

8.1 优化2位极性区域

         2位乙酰氨基可能参与催化区极性相互作用，也会影响分子的电子分布、溶解性和构象。由于原研究中的三种化合物均保留该基团，其具体贡献尚未得到单独验证。

可建立以下结构对照：

         ① 将乙酰氨基脱乙酰化为游离氨基，判断乙酰基及酰胺羰基的作用；

         ② 保留酰胺结构，改变酰基的体积、电子性质和取代形式；

         ③ 以脲、氨基甲酸酯或磺酰胺替代乙酰氨基，比较氢键供体和受体的数量与方向；

         ④ 引入适当的弱酸性含羰基结构，探索可电离极性区域对催化区结合的影响；

         ⑤ 设置缺少特定氢键供体或受体的对照结构，区分氢键作用与空间体积效应。

         ALR2抑制剂的极性区域通常需要在Tyr48、His110和辅酶NADP⁺附近形成方向适宜的相互作用[4-6]。因此，2位优化不仅应比较IC₅₀，还应结合Kᵢ、pKa和溶解度，综合判断活性变化与抑制强度、电离状态和溶解性之间的关系。

8.2 优化7位连接距离和方向

原研究采用一个亚甲基连接1,8-萘啶母核与末端环状胺：

         1,8-萘啶—CH₂—N（环状胺）

         该连接方式与微摩尔级抑制活性相容，但尚未经过连接距离、柔性和取代方向的系统比较。

可考察以下连接方式：

         ① 将母核与末端含氮基团直接连接；

         ② 分别采用一个、两个或三个碳原子的饱和连接链；

         ③ 在连接链中引入氧或氮原子，调节极性、碱性和构象；

         ④ 采用酰胺等具有明确方向性的连接结构；

         ⑤ 采用烯基或其他构象受限的连接方式，减少可旋转键数量。

         连接臂比较时，应尽量保持2位极性基团和末端杂环不变。对于酰胺连接，还应分别比较—CO—NH—和—NH—CO—等方向，因为两者具有不同的氢键排列和偶极方向。

8.3 调节1,8-萘啶母核的电子与空间性质

         1,8-萘啶母核提供刚性杂芳香骨架和两个潜在氢键受体，但现有研究尚未证明两个环氮是否直接参与结合，也未确定母核其他位置对附加取代基的容纳程度。

在保持2位和7位主要取代方向的基础上，可考察：

         ① 引入氟、氯等体积较小的卤素，调节电子性质和局部空间占据；

         ② 引入甲基，比较局部疏水性和空间填充效应；

         ③ 引入甲氧基、羟基或其他小型极性基团，改变电子分布和氢键性质；

         ④ 以喹啉或其他萘啶异构体作为骨架对照，比较环氮数量和排列方式的影响。

         母核变化还可能影响脂溶性、溶剂化状态、代谢稳定性和整体结合构象。取代位置可由结构模型提供初步依据，但其作用必须通过实际合成、酶活和理化性质数据确认。

8.4 优化末端杂环与远端占位结构

         原研究只比较了吗啉、哌啶和吡咯烷三种可质子化饱和含氮杂环。吗啉衍生物的IC₅₀在数值上较低，但三种杂环同时存在杂原子组成、环大小、碱性、构象和溶剂化等差异，不能将活性差异单独归因于吗啉环中的醚氧。

后续可设置以下对照：

         ① 比较吗啉、硫代吗啉、哌嗪及其他环大小相近而杂原子不同的结构；

         ② 比较中性杂环、弱碱性杂环和不同pKa的环状叔胺；

         ③ 在侧链上引入羟基、酰胺或脲基，考察附加极性位点的作用；

         ④ 引入小型苯基或杂芳基，探索侧链能否延伸至邻近疏水结合区域；

         ⑤ 对远端芳香结构进行小步取代，比较卤素、羟基或其他小型基团对疏水接触、极性和分子体积的影响。

         远端结构的扩展应同时考察酶抑制活性、溶解度、质子化状态、分子体积和酶选择性，不宜仅通过增加疏水性提高表观活性。

8.5 分阶段建立构效关系

         其他杂芳环型ALR2抑制剂研究表明，极性区域、芳香骨架和远端取代基的协同优化可以显著提高抑制活性[7,8]。但不同骨架具有不同的结合方向和电子性质，其具体取代方式不能直接套用于1,8-萘啶系列。

该系列可按照以下顺序推进：

         ① 分别改变2位极性区域、7位连接基团、母核取代和末端侧链，建立单一结构变量的对照系列；

         ② 结合人源AKR1B1活性和关键理化性质，筛选具有明确构效变化的结构；

         ③ 将不同区域中表现较好的变化进行组合，判断其作用是协同、相加还是相互抵消；

         ④ 对代表性化合物开展分层酶学、选择性和结合方式验证；

         ⑤ 根据实验结果进一步缩小结构范围，形成可重复验证的1,8-萘啶型ALR2抑制剂构效关系。

         这一研究方式能够将极性锚定、母核定位、连接几何和远端占位分别比较，再评价其组合效果，避免仅依据少量化合物推断具体药效团。

9 1,8-萘啶型醛糖还原酶抑制剂骨架构建、酶活评价与药效团优化相关代表化学品分类及科研应用

         说明：以下产品按1,8-萘啶母核与原始合成路线、反应条件与分离纯化、醛糖还原酶活性及多元醇通路研究、侧链与结构扩展及抑制剂对照四类整理。产品特色与应用根据各产品在本文主题中的实验角色分别表述。除原研究明确使用的原料、试剂和对照化合物外，部分产品为依据本文研究方向列出的扩展、分析或对照产品，不代表均已用于原始研究。不同产品的结构、纯度、级别和实验用途存在差异，不代表可在相同反应或检测条件下直接替代。

表1 1,8-萘啶母核、原始合成原料与侧链导入相关产品

表2 苄位官能化条件、反应溶剂与分离纯化相关产品

表3 醛糖还原酶活性、辅酶与多元醇通路研究相关产品

表4 侧链扩展、药效团母体与醛糖还原酶抑制剂对照产品

         注：以上为阿拉丁代表性科研产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

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