免疫炎症疾病涉及免疫稳态破坏、异常自身免疫及持续性组织损伤，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和特应性皮炎等。诱发型动物模型通过化学刺激、自身抗原、免疫佐剂或器官损伤重现关键病理环节，可用于解析炎症发生机制及开展体内干预研究。

        关键词：免疫炎症；动物模型；炎症性肠病；类风湿性关节炎；EAE；特应性皮炎；胰腺炎；疾病造模

1 免疫炎症疾病及其发病基础

1.1 免疫炎症疾病的主要类型

        免疫介导的炎症性疾病（Immune-mediated Inflammatory Diseases，IMID）是由先天免疫、适应性免疫和组织微环境长期失衡形成的一组慢性疾病，典型类型包括炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、银屑病、特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）、部分结缔组织疾病及多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）。胰腺炎、急性肺损伤、肝脏炎症、腹膜炎等并不都属于经典IMID，但其病理过程中同样存在先天免疫激活、炎症细胞募集和组织损伤，也是诱发型免疫炎症模型的重要研究对象。

1.2 免疫炎症疾病的共同发病机制

（1）屏障损伤与先天免疫激活

        肠上皮、皮肤和肺泡上皮等组织屏障受损后，病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）暴露增加，可被TLR、NLR等模式识别系统感知。NF-κB、MAPK及炎症小体信号被激活，促进TNF、IL-1β、IL-6及趋化因子释放，并推动髓系细胞募集。

（2）适应性免疫异常

        自身耐受破坏或持续抗原刺激可形成异常T细胞和B细胞反应。CIA中的Ⅱ型胶原相关自身免疫、EAE中的髓鞘抗原特异性T细胞反应，以及不同结肠炎模型中的Th1、Th17或Th2偏向，分别代表不同类型的适应性免疫异常。

（3）炎症信号持续放大

        TNF-NF-κB、IL-6-JAK/STAT3、IL-23/IL-17及IL-4/IL-13-STAT6等网络参与不同炎症疾病。免疫细胞、组织细胞和炎症介质之间形成反馈环路后，短暂的保护性炎症可转变为持续性病理反应。

（4）慢性炎症与组织重塑

        长期炎症最终表现为器官特异性结构损伤。RA可形成软骨破坏和骨侵蚀，MS涉及脱髓鞘及神经损伤，慢性IBD伴随反复黏膜损伤和异常修复，慢性胰腺炎则逐渐出现腺泡细胞减少和纤维化。

表1 主要免疫炎症疾病的病理特征

2 炎症性肠病及其诱导模型

2.1 IBD的免疫病理基础

        IBD主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。肠上皮屏障受损后，微生物及其组分更容易进入黏膜组织，激活巨噬细胞、树突状细胞等固有层免疫细胞，随后T细胞和细胞因子网络维持炎症，使黏膜进入持续性的“损伤—炎症—异常修复”循环。DSS、TNBS和Oxazolone分别从屏障损伤、半抗原致敏及不同T细胞免疫偏向模拟IBD的部分病理过程。

2.2 DSS诱导结肠炎

（1）屏障损伤与炎症启动

        葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium，DSS）主要损伤结肠上皮和黏膜屏障。屏障通透性增加后，肠腔微生物相关成分进入固有层，促进髓系细胞募集和炎症介质释放，可出现腹泻、便血、结肠缩短、隐窝损伤及炎性细胞浸润。

（2）模型定位

        DSS模型建立相对直接，可根据处理周期形成急性、慢性或反复发作型结肠炎，适用于肠屏障、先天免疫、黏膜损伤和修复研究。其疾病起始依赖人工化学性屏障损伤，与人类IBD中遗传易感、微生物群和长期适应性免疫异常共同参与的自然病程存在差异。

2.3 TNBS诱导结肠炎

        2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）属于半抗原型化学致敏剂，可修饰组织蛋白并形成新的免疫原性结构，诱导T细胞介导的肠道炎症。经典模型常表现出较明显的Th1/Th17相关免疫特征，并形成较深层的肠壁炎症和组织损伤，适用于持续性T细胞相关肠炎研究。模型严重程度较易受到局部给药操作、动物遗传背景和诱导条件影响。

2.4 Oxazolone诱导结肠炎

        Oxazolone同样属于半抗原型致敏剂，其结肠炎通常表现出较突出的Th2/NKT相关免疫特征，并伴随IL-4、IL-13等炎症程序增强。该模型适用于Th2相关黏膜免疫研究，免疫偏向相对明确，但不能代表IBD全部病理类型。

表2 DSS、TNBS与Oxazolone模型比较

3 类风湿性关节炎及其诱导模型

3.1 RA的免疫病理基础

（1）滑膜免疫炎症

        RA以持续性滑膜炎为核心。自身反应性T细胞、B细胞、巨噬细胞及滑膜成纤维样细胞共同形成炎症微环境，TNF、IL-1、IL-6等炎症介质促进滑膜组织持续活化和增生。

（2）骨软骨结构破坏

        持续炎症可增强RANKL相关破骨细胞分化，并改变软骨基质稳态，使滑膜炎进一步发展为软骨破坏和骨侵蚀。常用诱发型模型包括佐剂性关节炎和胶原诱导关节炎，分别突出强免疫刺激和自身抗原免疫。

3.2 佐剂性关节炎

        完全弗氏佐剂（Complete Freund's Adjuvant，CFA）可形成强烈且持续的免疫刺激，诱导关节肿胀、滑膜炎和炎性细胞浸润，并可出现不同程度的软骨及骨组织损伤。佐剂性关节炎发病相对较快，适合炎症介质、免疫细胞募集和关节组织损伤研究，自身抗原特异性低于CIA。

3.3 胶原诱导关节炎

（1）自身抗原免疫

        胶原诱导关节炎（Collagen-induced Arthritis，CIA）以Ⅱ型胶原（Collagen Type II，CII）作为抗原，在佐剂辅助下形成针对关节软骨相关结构的免疫反应。胶原特异性T细胞和抗体均参与疾病发展。

（2）模型特征

        CIA可形成滑膜增生、炎性细胞浸润和骨软骨破坏，自身免疫特征较AIA突出，适用于RA免疫机制和结构损伤研究。动物品系、胶原来源、乳化状态及免疫程序均可影响发病率和疾病严重程度。

表3 佐剂性关节炎与CIA模型比较

4 多发性硬化症及EAE模型

4.1 MS的免疫病理基础

        MS的主要病理特征包括中枢神经系统炎症、血脑屏障异常、脱髓鞘及神经功能障碍。外周髓鞘抗原反应性T细胞进入中枢神经系统后，与小胶质细胞、巨噬细胞等共同形成炎症环境，Th1和Th17相关免疫程序参与病变形成。实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）通过髓鞘抗原免疫模拟其中部分免疫炎症和脱髓鞘过程。

4.2 MOG35-55诱导EAE

        MOG35-55是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的免疫原性片段，可诱导髓鞘抗原特异性T细胞反应。在C57BL/6等背景中通常与CFA联合免疫，并根据模型体系配合百日咳毒素。动物可逐渐出现尾部张力下降、后肢无力、步态异常和瘫痪，并伴随中枢神经系统炎症及脱髓鞘，常用于持续性或单相EAE研究。

4.3 PLP139-151诱导EAE

        PLP139-151来源于髓鞘蛋白脂蛋白，可在SJL等特定遗传背景的小鼠中诱导EAE，并形成较典型的复发-缓解型疾病过程。该体系能够覆盖免疫激活、缓解及再次复发等阶段，适用于疾病复发相关免疫机制研究，动物遗传背景依赖性较强。

表4 MOG35-55与PLP139-151 EAE模型比较

5 特应性皮炎与皮肤炎症模型

5.1 AD的免疫病理基础

（1）皮肤屏障异常

        皮肤屏障完整性下降后，外源抗原、微生物产物和刺激物更容易进入表皮和真皮，引起角质形成细胞及局部免疫系统活化。屏障异常既可参与炎症启动，也可维持慢性皮肤炎症。

（2）Th2炎症放大

        树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞共同参与局部炎症，IL-4、IL-13等Th2相关细胞因子可进一步影响部分屏障蛋白表达，使屏障损伤与免疫炎症形成反馈环路。

5.2 DNFB诱导皮炎模型

        1-氟-2,4-二硝基苯（DNFB）属于接触致敏性半抗原，可与皮肤蛋白结合形成免疫原性复合物。经过致敏和重复刺激后，可产生红斑、表皮增厚、炎性细胞浸润及慢性瘙痒等表现，适用于接触超敏和AD样慢性皮肤炎症研究。该体系主要模拟化学致敏相关皮肤免疫反应，与人类AD复杂的遗传性屏障异常仍有差异。

5.3 PMA诱导皮肤炎症

        Phorbol 12-myristate 13-acetate（PMA）可激活PKC相关信号，并增强MAPK、NF-κB等炎症网络，快速引起白细胞募集、组织水肿和炎症介质释放。PMA适合研究炎症启动和局部信号放大，但缺少典型抗原致敏及AD屏障免疫背景，更适合作为皮肤炎症模型。

表5 DNFB与PMA皮肤炎症模型比较

6 急性与慢性胰腺炎诱导模型

6.1 胰腺炎的炎症发生机制

（1）急性腺泡细胞损伤

        急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）通常以腺泡细胞异常刺激和损伤为起点，可伴随细胞内Ca²⁺稳态紊乱、异常消化酶活化、线粒体损伤及DAMP释放。中性粒细胞和单核/巨噬细胞随后募集至胰腺组织，参与局部炎症放大。

（2）慢性组织重塑

        急性损伤持续或反复发生后，可逐渐出现腺泡细胞减少、胰腺星状细胞活化、细胞外基质沉积及纤维化，病理状态转向慢性胰腺炎（Chronic Pancreatitis，CP）。

6.2 雨蛙素诱导急性胰腺炎

        雨蛙素（Caerulein）是一种具有胆囊收缩素样活性的十肽，可通过CCK受体相关信号造成胰腺腺泡细胞过度刺激。短期重复刺激可形成胰腺水肿、腺泡细胞损伤和炎性细胞浸润，模型重复性较好，适用于急性腺泡损伤和早期炎症研究。其病变通常具有较强可逆性，与部分重症坏死性人类AP存在差异。

6.3 反复雨蛙素诱导慢性胰腺炎

        持续或周期性重复雨蛙素刺激可使胰腺由反复急性损伤逐渐进入慢性炎症和组织重塑状态，形成腺泡细胞减少、间质活化及纤维化。该模型适用于慢性炎症和胰腺纤维化研究，病理程度与刺激周期、频率和动物背景密切相关。

6.4 其他胰腺炎诱导体系

        胆汁盐模型主要模拟胆源性胰腺损伤，可形成较明显的组织坏死和炎症；L-精氨酸等碱性氨基酸主要通过代谢应激和腺泡细胞毒性造成胰腺损伤。不同体系分别强调腺泡过度刺激、胆源性损伤或代谢毒性，需要根据目标病理类型选择。

表6 常见胰腺炎模型比较

7 其他常见诱发型免疫炎症模型

7.1 银屑病样皮炎与过敏性气道炎症

        咪喹莫特可通过TLR7相关先天免疫激活和IL-23/IL-17轴建立银屑病样皮肤炎症，模型常出现红斑、鳞屑和表皮增生。OVA致敏模型则以抗原特异性Th2免疫为核心，可出现嗜酸性粒细胞募集、IgE相关反应及气道炎症，常用于过敏性哮喘和气道炎症研究。

7.2 肝脏与肺部炎症模型

        Con A可通过强烈T细胞活化建立免疫介导性急性肝损伤，D-半乳糖胺与LPS联合体系则利用肝细胞敏感化和内毒素炎症形成急性肝损伤。肺部炎症模型中，LPS主要模拟TLR4介导的先天免疫炎症，油酸主要造成肺毛细血管内皮损伤和水肿，博莱霉素则经历早期肺泡上皮损伤和炎症，并逐渐进入纤维化阶段。

7.3 无菌炎症与局部炎症模型

        角叉菜聚糖可诱导局部血管通透性增加和组织水肿，是足肿胀等急性炎症模型的常用刺激物；Zymosan可激活模式识别受体和补体系统，用于腹膜炎及炎症细胞募集研究。尿酸盐结晶则可激活NLRP3炎症小体和IL-1β相关炎症程序，用于模拟痛风样无菌炎症。

表7 其他常见诱发型炎症模型

8 诱发型免疫炎症模型的选择依据

8.1 病理起始环节

        模型需要与目标病理过程对应。肠上皮屏障损伤可优先考虑DSS，自身抗原驱动的RA研究更适合CIA，髓鞘特异性自身免疫需要EAE，皮肤接触致敏可选择DNFB。不同模型即使均出现TNF、IL-1β或IL-6升高，其上游致病事件仍可能完全不同。

8.2 免疫反应类型

        DSS、LPS等体系具有较突出的先天免疫特征，CIA和EAE依赖抗原特异性适应性免疫。TNBS、Oxazolone及DNFB通过化学致敏连接组织刺激与T细胞反应，适合研究特定免疫偏向；尿酸盐、ATP和Nigericin等体系则更集中于炎症小体及无菌炎症机制。

8.3 疾病阶段

        PMA、LPS及急性雨蛙素模型主要反映快速炎症和早期组织损伤；重复DSS、DNFB、PLP-EAE及反复雨蛙素能够呈现持续炎症、疾病复发或组织重塑。急性和慢性模型对应不同病理阶段，不能仅通过延长观察时间相互替代。

8.4 模型边界与动物福利

        诱发型模型通过强化特定病理环节获得稳定疾病表型，不能完整复制人类疾病中的遗传易感性、微生物群、环境暴露及长期免疫演化。模型建立还可能伴随疼痛、体重下降、运动受限及器官功能损伤，应按照动物伦理审批要求设置疾病严重程度评分、人道终点及必要的镇痛和支持措施。

9 免疫炎症疾病模型相关产品

9.1 主要疾病造模相关产品

9.2 器官炎症、过敏与无菌炎症相关产品

9.3 先天免疫与炎症信号刺激相关产品

        诱发型动物模型从屏障损伤、自身抗原免疫、化学致敏和器官损伤等不同环节模拟免疫炎症疾病，各模型在免疫类型、疾病阶段和组织病理上具有不同适用范围。未来结合遗传易感背景、微生物群、人源化体系及多组学技术，可进一步提高复杂免疫炎症模型的疾病相关性和转化价值。

参考文献

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