1. 炎症反应是什么：防御、修复与失控

         炎症反应是机体在感染、组织损伤、细胞应激或内环境紊乱时启动的保护性反应。它的基本任务不是单纯“产生炎症因子”，而是完成三个连续过程：识别异常、清除威胁、恢复组织稳态。

         急性炎症通常具有保护作用。局部组织细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、内皮细胞等首先感知异常刺激，随后释放细胞因子、趋化因子和脂质介质，使中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞进入炎症部位，参与病原体清除、坏死细胞清除和组织修复。

         但炎症反应必须被限制在适当强度和适当时间内。如果危险刺激持续存在，或者负反馈和炎症消退机制失效，炎症会从保护性反应转变为病理过程，导致组织损伤、纤维化、免疫失衡和慢性疾病进展。

2. 危险信号从哪里来：PAMPs、DAMPs 与细胞因子

         炎症不是无差别启动的反应。细胞首先需要识别“异常信号”。这些信号主要来自三类来源：病原体、受损组织和已经被激活的免疫细胞。

2.1 PAMPs：来自病原体的危险信号

         病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）是病原体中相对保守、宿主细胞通常不具备的分子结构，例如细菌脂多糖、细菌鞭毛蛋白、病毒双链 RNA、病毒单链 RNA、未甲基化 CpG DNA 等。

         PAMPs 的意义在于提示机体“可能存在感染”。它们常被模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别，启动先天免疫反应，并进一步影响适应性免疫反应。

2.2 DAMPs：来自组织损伤的危险信号

         损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）来自宿主自身细胞。它们在正常状态下位于细胞内或处于受控状态，但在细胞坏死、机械损伤、缺血再灌注、晶体沉积、线粒体损伤等情况下会释放或暴露出来。

         常见 DAMPs 包括高迁移率族蛋白 B1（high mobility group box 1，HMGB1）、细胞外 ATP、尿酸晶体、线粒体 DNA、组蛋白和热休克蛋白等。DAMPs 解释了为什么没有病原体感染时也会发生炎症，例如创伤、动脉粥样硬化、痛风和缺血性组织损伤中的无菌性炎症。

         多数经典炎症细胞因子通常不是最初的危险来源，而是炎症被启动后产生的二级放大信号。肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和干扰素（interferon，IFN）等细胞因子可以作用于周围细胞，使炎症反应从局部识别扩展为组织水平甚至全身反应。

         部分 alarmin 型分子，如 IL-1α、IL-33、HMGB1 和 S100 蛋白等，也可在细胞损伤后释放，作为 DAMP 样信号参与炎症启动。

3. 谁负责识别危险：受体与胞内传感器

         炎症识别系统可以分为两层：第一层是直接识别 PAMPs 或 DAMPs 的 PRR，第二层是响应炎症细胞因子的受体。二者功能不同。

3.1 TLR：识别病原体和部分损伤信号

         Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）是经典 PRR。TLR 位于细胞膜或内体膜，能够识别多种微生物成分。例如 TLR4 通常与 MD-2 形成复合体，并在 LBP、CD14 等辅助分子参与下识别细菌脂多糖；TLR3 识别双链 RNA，TLR7/8 识别病毒单链 RNA，TLR9 识别 CpG DNA。

         TLR 激活后，通过髓样分化因子 88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）或 TIR 结构域接头诱导干扰素 β（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）传递信号，激活核因子 κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）。

3.2 TNFR、IL-1R、IL-6R 和 IFNAR：响应炎症因子的受体

         肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）、白细胞介素-1 受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）、白细胞介素-6 受体（interleukin-6 receptor，IL-6R）和 I 型干扰素受体（type I interferon receptor，IFNAR）通常不直接识别病原体，而是响应已经产生的炎症细胞因子。

         TNFR 和 IL-1R 主要连接 NF-κB 和 MAPK 通路，促进炎症因子表达、内皮细胞活化和炎症放大。IL-6R 和 IFNAR 主要连接 Janus 激酶/信号转导与转录激活因子通路（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT），分别参与急性期反应、免疫细胞分化和抗病毒基因表达。

3.3 NLRP3：识别细胞内应激并促进 IL-1β 成熟

         NLR 家族 pyrin 结构域蛋白 3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）是胞内危险感知分子。它不简单对应某一种配体，而是对多种细胞应激事件作出反应，例如钾离子外流、溶酶体损伤、线粒体功能异常、活性氧（reactive oxygen species，ROS）变化和晶体刺激。

         NLRP3 激活后与含 CARD 结构域的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和 pro-caspase-1 形成炎症小体复合体。活化的 caspase-1 随后剪切 pro-IL-1β 和 pro-IL-18，使其成为成熟 IL-1β 和 IL-18，并可通过 gasdermin D（GSDMD）介导焦亡。

3.4 cGAS-STING：识别胞质 DNA 并诱导 I 型干扰素

         环状 GMP-AMP 合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）能够识别异常出现在胞质中的双链 DNA。cGAS 被 DNA 激活后，催化 ATP 和 GTP 生成 2′3′-环状 GMP-AMP（2′3′-cyclic GMP-AMP，2′3′-cGAMP），后者结合干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING），进一步激活 TBK1–IRF3 轴，诱导 IFN-β 和干扰素刺激基因表达；同时 STING 也可激活 NF-κB 相关炎症基因表达。

胞质 dsDNA

   ↓

cGAS 激活

   ↓

ATP + GTP → 2′3′-cGAMP + PPi

   ↓

STING → TBK1 → IRF3 / NF-κB

   ↓

IFN-β、干扰素刺激基因、炎症因子表达

4. 四条核心炎症轴：NF-κB、MAPK、JAK/STAT、炎症小体/IRF

         炎症信号通路的复杂性主要来自不同上游信号会汇聚到少数核心通路上。理解炎症，关键是理解这些核心通路分别解决什么问题。

4.1 NF-κB：炎症基因转录的关键通路

         NF-κB 是炎症反应中核心的转录调控通路之一。静息状态下，经典 NF-κB 二聚体 p65/p50 被抑制蛋白 IκBα 保留在细胞质中。TLR、TNFR 或 IL-1R 被激活后，IκB 激酶复合体（IκB kinase，IKK）磷酸化 IκBα，使其泛素化并被蛋白酶体降解。p65/p50 随后进入细胞核，诱导炎症相关基因表达。

         TLR / TNFR / IL-1R → TAK1 / IKK 复合体 → IκBα 磷酸化与降解 → NF-κB p65/p50 入核 → TNF、IL6、IL1B、CCL2、CXCL8、PTGS2 等基因转录

         NF-κB 的重要性在于它控制的是一组炎症基因，而不是单个分子。TNF-α、IL-6、IL-1β 前体、趋化因子、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2，也称 PTGS2）等都可能受 NF-κB 调控。因此，p-p65、IκBα 降解和 p65 核转位是评估 NF-κB 激活的常用指标。

4.2 MAPK：炎症信号放大与应激反应通路

         MAPK 通路包括 p38、c-Jun N 端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等分支。TLR、TNFR、IL-1R 和多种细胞应激刺激均可激活 MAPK。

         MAPK 的主要作用是增强炎症基因表达。它一方面激活激活蛋白 1（activator protein 1，AP-1）等转录因子，另一方面通过下游激酶影响炎症相关 mRNA 的稳定性和翻译效率。p38 和 JNK 常与应激反应、TNF-α、IL-6、趋化因子产生密切相关；ERK 则参与免疫细胞活化、增殖和部分炎症反应。

TLR / TNFR / IL-1R / 细胞应激

   ↓

MAP3K → MAP2K

   ↓

p38 / JNK / ERK

   ↓

AP-1 激活、mRNA 稳定性改变

   ↓

炎症因子和趋化因子表达增强

4.3 JAK/STAT：细胞因子驱动的炎症传播通路

         JAK/STAT 通路主要负责细胞因子信号转导。IL-6、IFN、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和 IL-10 等细胞因子结合受体后，激活 JAK 家族激酶，随后磷酸化 STAT 蛋白。STAT 二聚化后进入细胞核，调控靶基因表达。

         不同 STAT 蛋白对应不同功能。STAT1 和 STAT2 主要参与 IFN 介导的抗病毒反应；STAT3 可由 IL-6、IL-10 等激活，在急性期反应、T 细胞分化、巨噬细胞功能和炎症调节中发挥作用；STAT5 与多种造血和免疫细胞因子信号有关。

         JAK/STAT 通路不能简单理解为“促炎通路”。同一个 STAT3，在 IL-6 信号中可促进炎症和急性期反应，在 IL-10 信号中又可介导抗炎作用。因此，解释 JAK/STAT 实验结果时，需要同时看上游细胞因子、细胞类型和下游靶基因。

4.4 炎症小体与 IRF：决定 IL-1β 成熟和抗病毒反应

         IL-1β 的产生与 TNF-α、IL-6 不同。TNF-α 和 IL-6 主要依赖转录和分泌调控，而 IL-1β 通常需要“两步激活”。

         第一步是启动信号。TLR、TNFR 或 IL-1R 激活 NF-κB，诱导 NLRP3 和 pro-IL-1β 表达。第二步是活化信号。ATP、晶体、钾离子外流、线粒体损伤等刺激诱导 NLRP3 炎症小体组装，激活 caspase-1，剪切 pro-IL-1β、pro-IL-18 和 GSDMD，促进 IL-1β/IL-18 成熟释放及焦亡。

信号 1：Priming

TLR / TNFR / IL-1R → NF-κB → NLRP3 与 pro-IL-1β 表达增加

信号 2：Activation

K+ 外流 / ATP / 晶体 / 线粒体损伤

   ↓

NLRP3-ASC-pro-caspase-1 复合体组装

   ↓

caspase-1 激活

   ↓

pro-IL-1β → IL-1β

pro-IL-18 → IL-18

GSDMD → GSDMD-N → 膜孔形成与焦亡

         IRF 通路主要与核酸识别和抗病毒反应相关。TLR3、TLR7/8、TLR9、RIG-I 样受体和 cGAS-STING 通路均可激活 IRF3 或 IRF7，诱导 I 型干扰素及干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）表达。IRF 通路使机体在炎症反应中建立抗病毒状态，而不仅是产生经典促炎细胞因子。

5. 炎症输出：细胞因子、趋化因子与脂质介质

         炎症通路的最终意义在于产生功能性输出。判断炎症是否真正发生，不能只看上游通路磷酸化，还要看下游炎症分子是否表达、分泌，并引发细胞行为变化。

5.1 主要炎症因子

         TNF-α 是早期促炎细胞因子，可激活内皮细胞，促进黏附分子表达，使白细胞更容易进入炎症部位。TNF-α 还能进一步激活 NF-κB 和 MAPK，形成炎症放大环路。

         IL-1β 是强效促炎因子，参与发热、内皮活化、中性粒细胞募集和局部组织炎症。它的关键特点是需要炎症小体介导成熟，因此成熟 IL-1β 比 IL1B mRNA 更能反映炎症小体活性。

         IL-6 是连接局部炎症和系统反应的重要细胞因子。IL-6 通过 IL-6R/gp130-JAK/STAT3 通路参与急性期蛋白表达、B 细胞功能、T 细胞分化和慢性炎症调控。

         I 型干扰素主要包括 IFN-α 和 IFN-β，负责诱导抗病毒基因表达，使细胞进入抗病毒状态。

5.2 趋化因子决定免疫细胞募集

         趋化因子的主要功能是引导免疫细胞迁移。CXCL8/IL-8 常与中性粒细胞募集相关，CCL2 常与单核细胞募集相关，CXCL10 常与 T 细胞、自然杀伤细胞和抗病毒炎症反应相关。如果细胞因子负责“增强炎症反应”，趋化因子则负责“决定哪些细胞到达炎症部位”。

5.3 COX-2 和前列腺素参与发热、疼痛与血管反应

         COX-2 是炎症反应中重要的脂质介质合成酶。细胞膜磷脂经磷脂酶 A2 释放花生四烯酸，随后由 COX-2 转化为前列腺素 H2，进一步生成 PGE2、PGI2、TXA2 等脂质介质，分别参与发热、疼痛、血管舒缩、血小板反应和局部炎症调控。

细胞膜磷脂

   ↓ 磷脂酶 A2

花生四烯酸

   ↓ COX-2 / PTGS2

PGG2 → PGH2

   ↓

PGE2、PGI2、TXA2 等前列腺素类介质

   ↓

发热、疼痛、血管舒缩、血小板反应和炎症调控

6. 炎症如何被关闭：负反馈、抗炎信号与炎症消退

         炎症反应需要被关闭。否则，促炎因子持续释放、免疫细胞持续浸润和组织细胞持续损伤，会推动慢性炎症和纤维化。

6.1 通路内部负反馈

         NF-κB 激活后，不只诱导促炎基因，也诱导抑制因子表达。例如 IκBα 重新合成后可再次结合 NF-κB，将其限制在细胞质中；A20/TNFAIP3 可抑制 TNFR、TLR 和 IL-1R 下游的泛素化信号，限制 NF-κB 持续激活。

         MAPK 通路也存在负反馈，双特异性磷酸酶（dual-specificity phosphatase，DUSP）可去磷酸化 MAPK，降低 p38、JNK 或 ERK 活性。

         JAK/STAT 通路的主要负调控因子是细胞因子信号抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族。SOCS 可抑制 JAK 活性或促进信号复合体降解，从而限制细胞因子信号持续传导。

6.2 抗炎细胞因子

         IL-10 是重要抗炎细胞因子，可抑制巨噬细胞和树突状细胞产生 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子。转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）参与免疫抑制、组织修复和纤维化调控。抗炎细胞因子不是简单“降低炎症”，而是帮助炎症反应从清除阶段转向修复阶段。

6.3 炎症消退是主动过程

         炎症消退不是促炎因子自然耗尽，而是由细胞清除、脂质介质转换和组织修复共同完成的主动过程。巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞的过程称为胞葬作用（efferocytosis），它有助于减少细胞内容物泄漏，并促进抗炎和修复信号产生。

         专业促消退介质（specialized pro-resolving mediators，SPMs）包括脂氧素、消退素、保护素和 maresins 等。它们可以限制中性粒细胞浸润，促进死亡细胞清除，推动组织恢复稳态。

         急性炎症 → 病原体或损伤物清除 → 中性粒细胞凋亡 → 巨噬细胞胞葬作用 → IL-10、TGF-β、SPMs 增加 → 炎症消退与组织修复

7. 研究炎症通路看什么指标

         炎症实验较可靠的设计应覆盖“上游刺激—信号激活—基因转录—蛋白分泌—细胞功能”这条链条。

7.1 时间点决定结果解释

         炎症信号具有明显时间顺序。NF-κB、MAPK 和 JAK/STAT 的磷酸化通常在刺激后数分钟到 1 小时内出现；炎症基因转录常在数小时内增加；细胞因子蛋白分泌和细胞迁移通常出现得更晚。因此，炎症实验应至少区分三个时间层次：

7.2 抑制剂结果需要因果验证

         炎症通路之间存在交叉调控。NF-κB、MAPK、JAK/STAT、IRF 和炎症小体并不是彼此孤立的线性通路。小分子抑制剂可以提示通路参与，但由于可能存在脱靶效应，较可靠的结论需要结合基因敲低、敲除、过表达、救援实验和多指标检测。

         例如，若要证明某处理抑制 NLRP3 炎症小体，不应只检测 IL-1β 下降，还应同时观察 NLRP3 表达、ASC speck、cleaved caspase-1、GSDMD-N 和成熟 IL-1β，并排除细胞死亡或整体转录抑制导致的假象。

8. 小结：炎症通路是“识别—放大—输出—制动”的连续过程

免疫炎症信号通路是由多个识别系统和下游信号模块组成的连续反应。

         1. 识别：TLR、NLRP3、cGAS-STING 等识别 PAMPs、DAMPs 或胞内异常核酸；TNFR、IL-1R、IL-6R、IFNAR 等响应炎症细胞因子。

         2. 放大：NF-κB、MAPK、JAK/STAT 和 IRF 将上游刺激转化为基因表达变化。

         3. 输出：TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN、趋化因子和 COX-2 相关脂质介质共同引发免疫细胞募集、局部组织反应和系统性炎症反应。

         4. 制动：IκBα、A20、DUSP、SOCS、IL-10、TGF-β、胞葬作用和 SPMs 限制炎症持续激活，推动炎症消退和组织修复。

理解炎症通路的关键，是把握四个问题：

         危险信号来自哪里？

         由哪些受体或传感器识别？

         通过哪些核心通路放大？

         最终产生什么炎症输出，又如何被关闭？

         能同时回答这四个问题时，才能真正理解免疫炎症信号通路在感染防御、组织损伤、慢性炎症和疾病发生中的作用。

免疫炎症信号通路的核心逻辑如下图所示：

9 免疫炎症信号通路相关代表化学品分类表

表1 危险信号识别与炎症模型刺激物

表2 NF-κB/IKK通路与炎症转录调控相关产品

表3 MAPK通路相关产品

表4 JAK/STAT细胞因子信号相关产品

表5 NLRP3炎症小体、caspase-1与焦亡相关产品

表6 cGAS-STING/TBK1-IRF、COX脂质介质与炎症消退相关产品

         注：以上化合物主要用于科研实验中的通路刺激、抑制或机制验证。由于小分子抑制剂可能存在浓度依赖性、细胞类型差异和脱靶效应，实验结论应结合剂量梯度、时间点、细胞活性检测、多指标 readout 及遗传学验证综合判断，相关产品仅供科研使用，不用于人体诊断或治疗。更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

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