1 引言

        哌啶是药物分子、生物碱和合成中间体中常见的饱和含氮六元环。传统路线通常在成环前预先设置取代基，而C–H官能团化可以直接利用已经形成的哌啶骨架，将原有C–H键转化为C–C、C–N、C–O或其他化学键。[1,2]

        这类反应的主要困难不是C–H键能否发生转化，而是如何从同一分子中的多根C–H键中识别目标位置。一个哌啶C–H官能团化反应通常需要控制三类选择性：

① 区域选择性：反应发生在C2、C3还是C4；

② 非对映选择性：新取代基与已有取代基形成顺式还是反式关系；

③ 对映选择性：新手性中心主要形成哪一种绝对构型。

        这些选择性并非来自单一因素。氮原子建立了α位与远端位置之间的基础反应性差异，氮取代基进一步改变电子性质和配位状态，椅式构象控制不同C–H键的空间朝向，反应条件则决定底物形成碳负离子、亚胺鎓离子、自由基还是环金属化中间体。

理解哌啶C–H官能团化，需要依次回答三个问题：

① 目标C–H键为什么能够被识别；

② C–H键转化后形成哪一类中间体；

③ 该中间体如何进入最终成键步骤。

2 哌啶环的基础反应性分布

2.1 α、β和γ位并不等价

以氮原子为1位，哌啶环上的碳原子可按与氮原子的距离分为三组：

        在未取代哌啶中，C2与C6、C3与C5分别具有对称关系。引入碳取代基、氮保护基或导向基后，这种对称性可能被破坏，使原本等价的C–H键表现出不同反应性。

        α位通常较容易发生官能团化，因为邻近氮原子可以参与形成多种活性中间体。β位和γ位缺少同等程度的直接电子影响，通常需要导向基、远程氢原子转移或酶催化等额外识别方式。[1,2]

2.2 C–H键强弱不能单独预测产物

        自由基反应中常用键解离能衡量C–H键均裂的热力学难易程度，但这一参数不能单独决定最终区域选择性。实际反应还受到以下因素影响：

① C–H键的极性及其与夺氢试剂的极性匹配；

② 试剂接近目标C–H键时的空间阻力；

③ 哌啶不同椅式构象的相对比例和反应能力；

④ C–H断裂以及中间体形成是否可逆；

⑤ 中间体进入后续成键步骤的速度；

⑥ 产物是否继续发生差向异构化或其他转化。

        某一根C–H键即使较容易断裂，其形成的中间体也可能迅速返回原料，或者难以进入后续成键过程。相反，某种中间体即使形成比例较低，只要能够较快进入不可逆反应步骤，也可能产生主要产物。

        2024年报道的二烷基胺衍生脲α-C–H芳基化反应表明，初始氢原子转移与后续自由基芳基迁移需要作为连续反应路径分析。部分位阻较大的亚甲基或次甲基位置能够优先于N-甲基发生芳基化，原因并不是某一根C–H键单独具有明显的强度优势，而是不同路径的整体活化能存在差异。[7]

3 氮原子如何改变α位反应性

3.1 α碳可以进入三种主要电子状态

氮原子邻近的α碳可以根据反应条件形成不同电子性质的中间体。

        所谓“α-C–H键活化”并不是一种固定过程。强碱去质子化使α碳成为亲核中心；均裂型氢原子转移使其成为自由基中心；氧化形成亚胺鎓离子后，α碳则成为亲电中心。

        不同反应条件的本质差异，在于它们把同一个α碳转化为不同电子状态，进而决定该位置可以与哪一类反应组分成键。

3.2 氮原子影响氢原子转移的极性匹配

        氢原子转移（hydrogen atom transfer，HAT）反应不仅受键解离能影响，还具有极性效应。在许多胺及其衍生物中，α-C–H键具有相对氢负性的特征，亲电性夺氢自由基可能与之形成有利的极性匹配。

        这种效应的强弱取决于氮原子的取代和保护形式，不能推广为所有哌啶衍生物均具有完全相同的α-C–H反应性。HAT试剂的体积、目标C–H键的空间暴露程度及后续自由基反应能垒，也会共同影响最终位置选择。[7]

3.3 氮取代基是反应控制单元

叔丁氧羰基（tert-butoxycarbonyl，Boc）、酰基、磺酰基、脲基和芳基等氮取代形式会同时改变多项性质：

① 氮原子的碱性和亲核性；

② α位去质子化的难易程度；

③ 胺或含氮底物的氧化还原性质；

④ 自由基和亚胺鎓离子的形成及稳定性；

⑤ 锂离子或过渡金属的配位方式；

⑥ 哌啶环的构象分布和反应构象。

        以N-Boc哌啶为例，氨基甲酸酯羰基可以参与锂离子配位，从而影响α位去质子化、有机锂聚集状态和构型互变。该体系通常采用强有机锂、二胺配体和低温条件，低温也有助于减少有机锂对Boc羰基的竞争性进攻。[3,4]

        在氧化反应中，Boc保护形式还可支持相应亚胺鎓中间体的形成。2025年的光催化研究以Boc氨基甲酸酯稳定的亚胺鎓离子为共同中间体，通过改变碱使反应分别进入α-羟基化或β位去质子化—消除通道。[5]

        因此，氮取代基不仅用于抑制氮原子参与副反应，还会参与控制反应位置、中间体类型和后续转化方向。

4 椅式构象如何控制反应位置和立体化学

4.1 基态优势构象不一定直接生成主要产物

        哌啶通常采用椅式构象，碳上的取代基和C–H键可以处于轴向或赤道向。许多碳取代哌啶倾向于采用使较大取代基处于赤道向的构象，但分子仍可通过环翻转在不同椅式构象之间互变。

分析反应选择性时，需要区分三类构象：

        比例较低的构象如果能够以较低能垒发生C–H断裂或成键，也可能成为主要产物的来源。因此，不能仅根据取代基在基态中偏好轴向或赤道向，直接预测反应结果。

4.2 轴向和赤道向差异涉及整体反应几何

轴向与赤道向C–H键的区别不仅体现在空间位阻，还会影响：

① C–H键与金属中心之间的距离和夹角；

② 是否能够形成适当尺寸和构象的环金属化中间体；

③ 分子内自由基迁移所需的轨道和空间关系；

④ 新形成化学键与已有取代基的顺反关系；

⑤ 后续过渡态中的环张力和非键相互作用。

        在C3位带有氨基喹啉酰胺导向基的哌啶中，钯催化可以选择性实现C4芳基化。机制研究表明，C4位两个相对方向的C–H键都能发生初始活化，但相应环钯中间体的环张力及后续氧化加成能垒不同，最终主要形成顺式3,4-二取代产物。[8,9]

4.3 终点非对映体比例可能在成键后改变

        自由基条件下，产物中的C–H键可能再次发生HAT，使新形成的手性中心发生差向异构化。

        在部分4-取代哌啶的自由基芳基迁移反应中，反式2,4-二取代产物随反应进行逐渐富集。研究结果支持可逆HAT参与产物立体化学的重新分配。[7]

因此，终点测得的非对映体比例可能同时包含：

① 首次形成C–C键时的动力学选择性；

② 产物继续发生差向异构化后的分布。

5 四类关键中间体如何产生选择性

5.1 α-金属化碳负离子：把α碳转化为亲核中心

        N-Boc哌啶可以在仲丁基锂和N,N,N′,N′-四甲基乙二胺（tetramethylethylenediamine，TMEDA）作用下发生α位去质子化，形成2-锂代-N-Boc哌啶。

该过程可用简化的净转化表示：

N-Boc哌啶 → 2-锂代-N-Boc哌啶 → 2-取代-N-Boc哌啶

        第一步通常需要仲丁基锂、TMEDA和低温条件；第二步由亲电试剂捕获。该简式只表示底物、中间体和产物之间的关系，不表示有机锂在溶液中以单一游离结构存在。

        N-Boc哌啶去质子化后形成两种对映构型的2-锂代物种。在二锂化二氨基醇盐手性配体和TMEDA存在下，两种有机锂物种可形成非对映配位复合物，并通过配体交换和构型互变重新分配。不同复合物的稳定性和捕获速率存在差异，亲电试剂因而可以生成对映体富集的2-取代哌啶。[3,4]

该过程的对映选择性主要受四项因素控制：

① 两种有机锂构型之间的互变速率；

② 手性配体与有机锂的结合和平衡；

③ 不同非对映配体复合物的相对稳定性；

④ 亲电捕获相对于构型互变的速度。

        该路线适合α位亲电取代，也可经过锂—锌转金属化进入Negishi偶联。[3] 其应用会受到强碱、低温、无水条件和官能团兼容性的限制。

5.2 亚胺鎓离子和偶极型中间体：改变α碳的极性与成键方式

5.2.1 亚胺鎓离子

亚胺鎓离子可由胺或N-保护哌啶经历氧化、脱氢，或者由α-氨基自由基进一步氧化形成。亚胺鎓碳具有亲电性，可以被水、醇、碳亲核试剂或其他亲核组分捕获。

这一途径与有机锂路线具有相反的极性：

① 有机锂路线使α碳成为亲核中心；

② 亚胺鎓路线使α碳成为亲电中心。

        亚胺鎓离子形成后，区域选择性仍可能继续分化。2025年的光催化研究中，Boc稳定的亚胺鎓离子是α-羟基化和β-消除的共同中间体。根据碱的不同，水可以在α位捕获亚胺鎓离子，形成稳定、可分离的α-羟基半缩醛胺；也可以经β位去质子化形成烯基氨基甲酸酯。[5]

该体系中的α位和β位产物不是由两次完全独立的C–H活化产生，而是来自同一个α位氧化中间体的不同后续反应。

5.2.2 甲亚胺叶立德

        甲亚胺叶立德是一类含氮1,3-偶极中间体，能够与缺电子烯烃等偶极亲和体发生环加成。

        2017年的研究报道，哌啶在4-三氟甲基苯甲酸促进下，经甲亚胺叶立德中间体与相应偶极亲和体反应，形成螺氧化吲哚产物。该反应在形式上涉及哌啶N–H以及多个α、β位C–H键的净转化，但选择性主要来自甲亚胺叶立德的生成和环加成几何，而不是反应试剂分别识别多根C–H键。[6]

        这类偶极反应适合快速构建多环或螺环结构，但通常依赖特定的反应组分和偶极亲和体，不属于一般性的单个位点C–H取代。

5.3 自由基中间体：选择性取决于完整反应级联

哌啶相关碳自由基主要通过三类方式形成：

① 胺先发生单电子转移（single-electron transfer，SET），形成自由基阳离子，再于α位脱质子；

② HAT试剂直接从目标C–H键夺取氢原子；

③ 初始自由基通过分子内HAT迁移到远端碳原子。

形成的α-氨基自由基可以与烯烃、芳环或金属中间体反应，也可以进一步经历SET，进入自由基—极性交叉过程。

        在二烷基胺衍生脲的光催化芳基化中，由三异丙基硅硫醇产生的硫基自由基先完成α位HAT，生成的碳自由基随后进行分子内1,4-芳基迁移。机制和计算研究表明，亚甲基官能团化路径中的较高能垒位于初始夺氢步骤，而竞争性N-甲基路径中的较高能垒位于后续自由基加成步骤。最终区域选择性由完整反应路径的能垒差异决定。[7]

自由基反应还可能通过可逆HAT改变成键后的立体结果。因此，分析这类反应时需要同时考察：

① 初始自由基在哪个位置形成；

② 自由基能否发生逆HAT或位置迁移；

③ 哪一自由基较快进入不可逆成键步骤；

④ 产物能否再次生成自由基并发生差向异构化。

5.4 环金属化中间体：利用配位几何到达远端位置

        α位可以借助氮原子的电子作用直接进入多种反应路径，而C3和C4通常缺少同等程度的天然活化。导向型过渡金属催化通过底物与金属配位，把金属中心放置在目标C–H键附近，从而实现远端官能团化。

C3位氨基喹啉酰胺导向的钯催化反应可以实现哌啶C4芳基化，并主要得到顺式3,4-二取代产物。[8]

后续机制研究得到以下结论：

① 环钯化优先发生在C4位；

② C4位顺式和反式方向的C–H键均可发生初始活化；

③ 环钯化具有可逆性；

④ 反式环钯中间体具有较高环张力；

⑤ 这一能量差延续到后续过渡态；

⑥ 氧化加成是该体系的重要立体决定步骤。[9]

因此，该反应的区域选择性主要来自导向基和环钯化几何，顺反选择性则与环钯中间体的张力和后续氧化加成能垒有关。

6 选择性在哪一步形成

哌啶C–H官能团化的选择性可以在不同阶段形成。

6.1 C–H断裂控制

当C–H断裂不可逆，并且不同位置的断裂速率差异较大时，较快形成中间体的位置通常对应主要产物。

部分强碱去质子化和HAT反应可接近这种情况，但仍需确认后续捕获是否足够快，以及是否存在中间体互变。

6.2 中间体捕获控制

当多种C–H键能够可逆形成不同中间体时，哪一种中间体较快进入不可逆成键步骤，可能决定最终选择性。

钯催化C4芳基化中，环钯化具有可逆性，后续氧化加成对顺反选择性具有重要影响。[9]

亚胺鎓体系中，同一中间体也可以因水合和β-消除竞争而产生不同区域结果。[5]

6.3 成键后异构化控制

当产物能够重新形成自由基、碳负离子或其他可互变物种时，初始产物比例可能在反应过程中发生变化。

部分2,4-二取代哌啶在光催化条件下发生可逆HAT，终点产物的顺反比例因而不完全等同于首次C–C成键时的比例。[7]

整体判断顺序可归纳为：

7 如何根据目标结构选择反应策略

        2024年的研究以哌啶-2-羧酸和哌啶-3-羧酸等羧酸化哌啶为代表，将生物催化C–H氧化与自由基交叉偶联结合，由酶促氧化控制反应位置和立体化学，再利用自由基反应安装不同碳片段。[10]

        这种组合方式将位点识别和碳—碳成键分配给不同反应步骤，降低了单一催化体系同时解决多项选择性问题的难度。

确定具体路线时，还需依次评价以下条件：

① 是否需要绝对构型控制。

若目标产物要求特定对映体，需要评价手性配体、手性催化剂、酶催化或已有手性中心能否提供足够控制。

② 是否允许安装和脱除导向基。

导向基可以提高远端区域选择性，但其安装和拆除会增加步骤，并可能影响整体收率和官能团兼容性。

③ 底物是否含有对反应条件敏感的官能团。

酸性质子、羰基、卤代物、不饱和键及易氧化基团，可能受到强碱、氧化剂、自由基或金属催化条件影响。

④ 产物是否可能发生差向异构化。

新形成的手性中心若仍含可被去质子化或发生HAT的C–H键，反应过程中可能出现顺反比例变化。

⑤ 反应设备与后处理能否满足光照、低温和金属清除要求。

光化学反应需要考虑光程和散热，低温有机锂反应需要稳定的温度及无水操作，过渡金属催化则可能需要评估残留金属的去除和检测。

        无过渡金属条件不等同于反应温和或环境负担较低。强有机锂、化学计量氧化剂、过氧化物、低温操作和大量溶剂同样会影响反应安全性、能耗和放大可行性。

8 哌啶C–H键选择性调控、关键中间体与官能团化研究相关代表化学品分类及科研应用

        说明：下表包括参考文献所述研究中使用的底物、催化剂和试剂，也包括用于机理验证、条件比较和路线扩展的相关产品。扩展产品不代表已在本文所述具体反应体系中获得实验验证。

表1 哌啶核心底物、氮保护试剂与位置对照砌块

表2 α位锂化、配位控制与亲电捕获相关试剂

表3 亚胺鎓、光氧化还原与自由基过程相关试剂

表4 导向型钯催化、芳基化与自由基偶联接口试剂

注：以上为阿拉丁代表性科研产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] López-Mendoza P, Meza-León R L, Sartillo-Piscil F. The art of decorating piperidine scaffold into alkaloid precursors. Tetrahedron, 2025, 178: 134606. DOI: 10.1016/j.tet.2025.134606.

[2] Campos K R. Direct sp³ C–H bond activation adjacent to nitrogen in heterocycles. Chemical Society Reviews, 2007, 36: 1069–1084. DOI: 10.1039/B607547A.

[3] Beng T K, Gawley R E. Highly enantioselective catalytic dynamic resolution of N-Boc-2-lithiopiperidine: synthesis of (R)-(+)-N-Boc-pipecolic acid, (S)-(−)-coniine, (S)-(+)-pelletierine, (+)-β-conhydrine, and (S)-(−)-ropivacaine and formal synthesis of (−)-lasubine II and (+)-cermizine C. Journal of the American Chemical Society, 2010, 132: 12216–12217. DOI: 10.1021/ja105772z.

[4] Beng T K, Tyree W S, Parker T, Su C, Williard P G, Gawley R E. Dynamics of catalytic resolution of 2-lithio-N-Boc-piperidine by ligand exchange. Journal of the American Chemical Society, 2012, 134: 16845–16855. DOI: 10.1021/ja307796e.

[5] Rackl J W, Müller A F, Profyllidou A, Wennemers H. Regiodivergent α- and β-functionalization of saturated N-heterocycles by photocatalytic oxidation. Journal of the American Chemical Society, 2025, 147: 23381–23386. DOI: 10.1021/jacs.5c06177.

[6] Du Y, Yu A, Jia J, Zhang Y, Meng X. Direct N–H/α,α,β,β-C(sp³)–H functionalization of piperidine via an azomethine ylide route: synthesis of spirooxindoles bearing 3-substituted oxindoles. Chemical Communications, 2017, 53: 1684–1687. DOI: 10.1039/C6CC08996H.

[7] Xu J, Li R, Ma Y, Zhu J, Shen C, Jiang H. Site-selective α-C(sp³)–H arylation of dialkylamines via hydrogen atom transfer catalysis-enabled radical aryl migration. Nature Communications, 2024, 15: 6791. DOI: 10.1038/s41467-024-51239-3.

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