ActRIIA和ActRIIB是Myostatin/GDF8、Activin A等TGF-β超家族配体的重要受体，通过SMAD2/3信号限制骨骼肌生长并参与脂肪组织代谢。阻断ActRIIA/ActRIIB可增加或保护瘦体重并促进脂肪量下降，使其成为减重过程中改善体成分的重要干预方向。

        关键词：ActRIIA；ActRIIB；Myostatin；Activin A；Bimagrumab；骨骼肌；体成分

1 ActRIIA/ActRIIB与配体网络

1.1 ActRIIA与ActRIIB的受体定位

        ActRIIA由ACVR2A编码，ActRIIB由ACVR2B编码，均属于TGF-β超家族II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体。配体结合ActRIIA/ActRIIB后，进一步募集ALK4、ALK7等I型受体，由II型受体磷酸化并激活I型受体，再将胞外信号传递至SMAD系统。ActRIIA和ActRIIB具有部分重叠的配体谱，因此直接阻断受体可同时降低多个配体输入，其作用范围通常大于单一Myostatin或Activin A阻断。

1.2 Myostatin、Activin A与相关配体

（1）Myostatin/GDF8

        Myostatin又称Growth Differentiation Factor 8（GDF8），主要由骨骼肌产生，是限制骨骼肌生长的重要负调节因子。成熟Myostatin与ActRIIA/ActRIIB结合后，通过ALK4等I型受体激活SMAD2/3，使肌细胞维持生长抑制状态；降低Myostatin有效信号后，肌纤维横截面积及整体肌肉量可增加。

（2）Activin A

        Activin A由INHBA编码，同样可利用ActRIIA/ActRIIB形成受体复合物。与Myostatin相比，Activin A的组织来源和作用范围更加广泛，在骨骼肌中可与Myostatin共同限制肌肉生长，同时参与脂肪、骨及其他组织调节，因此仅阻断Myostatin不能完全覆盖ActRII介导的负调节信号。

（3）其他ActRII配体

        GDF11、Activin B等TGF-β超家族成员也可在不同程度上利用ActRIIA或ActRIIB。不同组织中的配体组成、受体表达量和I型受体搭配存在差异，使ActRIIA/ActRIIB成为多个生长与代谢信号汇聚的共同受体节点。

1.3 骨骼肌与脂肪组织的受体组合

        骨骼肌中的Myostatin和Activin A主要通过ActRIIA/ActRIIB与ALK4等组成信号复合物，维持SMAD2/3介导的肌肉生长抑制；脂肪细胞中的Activin相关信号还可通过ActRII与ALK7等组合参与脂质储存和动员。组织特异性的受体组合使ActRII阻断能够同时影响骨骼肌与脂肪组织，而不仅表现为单纯增肌。

2 ActRIIA/ActRIIB-SMAD2/3信号机制

2.1 II型与I型受体复合物形成

        Myostatin或Activin A首先结合ActRIIA/ActRIIB，并促进II型受体与ALK4、ALK5等I型受体组装。ActRIIA/ActRIIB利用其胞内激酶活性磷酸化I型受体，使后者进一步激活下游SMAD蛋白。ActRII阻断由此作用于多个配体共同使用的信号入口，而不是直接抑制某一个下游效应分子。

2.2 SMAD2/3介导转录调控

        活化的I型受体磷酸化SMAD2和SMAD3，p-SMAD2/3进一步与SMAD4形成复合物并进入细胞核，调节肌生成、蛋白质代谢和细胞生长相关基因。在骨骼肌中，持续的Myostatin/Activin-ActRII-SMAD2/3信号相当于维持生理性生长限制；降低这一信号后，肌纤维肥大和肌肉量增加受到的抑制随之减弱。

2.3 与AKT相关合成信号的联系

        ActRII-SMAD2/3信号减弱后，骨骼肌蛋白合成和肥大相关网络处于更有利的状态，AKT等信号参与其中。AKT活化有利于蛋白合成和肌细胞生长，但ActRII阻断后的肌肉增加并非完全依赖单一AKT途径，还涉及SMAD转录调控以及其他肌肉生长网络。

3 ActRIIA/ActRIIB对骨骼肌的调控

3.1 限制骨骼肌生长

        Myostatin和Activin A通过ActRIIA/ActRIIB持续提供负向生长信号，使肌纤维大小、蛋白质合成和肌生成维持在一定生理范围。Myostatin尤其与骨骼肌量调节密切相关，其信号增强有利于肌肉量下降，而降低Myostatin-ActRII信号则可解除部分肌纤维生长限制。

3.2 解除肌肉生长抑制

        ActRIIA/ActRIIB阻断能够同时降低Myostatin、Activin A等多个负调节配体的有效信号，使SMAD2/3活性下降并解除骨骼肌生长抑制。该作用发生在骨骼肌生长调控层，而不是依赖提高食欲或增加营养摄入，因此可表现为Lean Mass和Muscle Volume增加，或在显著减重过程中减少瘦组织下降。

3.3 瘦体重与肌肉功能

        Lean Mass并不等同于Skeletal Muscle Mass，其中还包含水分、器官和其他非脂肪组织，因此不能直接将全部Lean Mass变化解释为骨骼肌变化。ActRII研究应结合Muscle Volume、Muscle Fiber Cross-Sectional Area、肌肉重量及Muscle Strength进行评价，同时区分肌肉量增加与肌肉功能改善两个不同层面的结果。

4 ActRIIA/ActRIIB与脂肪调控

4.1 ActRII相关脂肪细胞信号

        Activin家族信号可通过ActRII与ALK7等受体组合调节脂肪细胞功能，并参与脂质储存、脂解及营养状态适应。ActRII相关信号降低后，脂肪细胞维持脂质储存的部分调控发生改变，可使脂质动员和净脂肪储存向有利于Fat Mass下降的方向变化。

4.2 脂肪量下降

        ActRIIA/ActRIIB阻断产生的Fat Mass下降并不以直接降低Food Intake为主要前提。骨骼肌量增加可改变底物需求和能量分配，同时脂肪组织ActRII相关信号改变也可能直接影响脂质储存与动员，因此肌肉增加与脂肪下降是ActRII阻断后两个相互关联但不能完全互相替代解释的体成分效应。

4.3 体重与体成分的差异

        ActRIIA/ActRIIB研究如果只观察Body Weight，容易低估实际作用。当Fat Mass下降同时伴随Lean Mass增加时，两种变化可在总体体重上部分抵消，因此体重下降幅度较小并不代表缺乏明显的体成分改变。对于这类药物，Fat Mass、Lean Mass和Muscle Volume通常比单独Body Weight具有更高的判读价值。

表1 ActRIIA/ActRIIB研究中的主要体成分指标

5 ActRII阻断与Myostatin单靶点阻断

5.1 ActRIIA/ActRIIB受体阻断

        ActRIIA/ActRIIB位于多个TGF-β超家族配体共同使用的受体层，直接阻断受体能够同时削弱Myostatin、Activin A及其他相关配体输入。其特点是信号覆盖范围较广，可同时影响骨骼肌和脂肪组织，但也意味着其生物学作用范围通常大于单一配体中和。

5.2 Myostatin选择性阻断

        Myostatin中和抗体主要阻止GDF8与ActRIIA/ActRIIB结合，而保留Activin A等其他ActRII配体的作用。该策略更加聚焦Myostatin依赖性的骨骼肌生长限制，但如果Activin A同样承担明显的肌肉负调节作用，仅阻断Myostatin获得的效应范围可能小于双配体或受体层阻断。

5.3 GDF8与Activin A双重阻断

        同时中和GDF8和Activin A可在不直接关闭整个ActRII受体系统的情况下，去除两个重要的肌肉负调节输入。该策略的信号覆盖范围介于单一配体和ActRIIA/ActRIIB受体阻断之间，适合比较不同干预层级对Lean Mass保护、肌肉肥大及Fat Mass下降的贡献。

表2 ActRII相关不同阻断策略

6 ActRII相关代表药物

6.1 Bimagrumab

（1）ActRIIA/ActRIIB双受体阻断

        Bimagrumab是一种针对ActRIIA和ActRIIB的阻断抗体，可减少Myostatin、Activin A等天然配体通过两个II型受体形成有效信号。与GLP-1R agonist不同，其主要作用并不是降低Food Intake，而是直接改变骨骼肌和脂肪组织中的ActRII信号。

（2）增加瘦体重并减少脂肪量

        Bimagrumab降低骨骼肌ActRII信号后，可解除Myostatin/Activin相关生长限制，同时ActRII相关脂肪组织信号改变可促进Fat Mass下降。其典型特征是Lean Mass增加或得到保护与Fat Mass下降同步发生，因此Body Weight不能完整反映其作用。

（3）与GLP-1R agonist联合

        GLP-1R激动主要从Energy Intake端产生减重，ActRIIA/ActRIIB阻断则直接调节骨骼肌和脂肪组织。两类药理联合时，可在整体体重下降基础上进一步提高Fat Mass下降比例，并减少Lean Mass损失，使评价重点从单纯减重幅度扩展至减重后的组织构成。

6.2 Trevogrumab

        Trevogrumab属于GDF8/Myostatin靶向抗体，其作用层级位于ActRIIA/ActRIIB上游，主要降低Myostatin输入，同时保留Activin A等其他ActRII配体信号。该策略适合用于区分Myostatin在骨骼肌生长限制和减重期间Lean Mass变化中的独立贡献。

6.3 Garetosmab及双配体策略

        Garetosmab靶向Activin A，与Myostatin阻断策略组合后可同时降低GDF8和Activin A两个重要负调节输入。双配体阻断有助于比较Myostatin单独阻断、GDF8+Activin A双重阻断以及ActRII受体阻断之间的差异，并判断不同信号覆盖范围对肌肉保护和Fat Mass变化的影响。

表3 ActRII相关代表药物与干预策略

7 ActRIIA/ActRIIB与GLP-1减重的互补

7.1 摄食控制与体成分调节

        GLP-1R agonist主要通过胃肠—中枢摄食调控降低Energy Intake，ActRIIA/ActRIIB阻断则主要从骨骼肌和脂肪组织改变减重后的组织构成。两类机制分别处理“摄入多少”和“减少的体重主要来自什么组织”两个问题，因此联合策略具有明确的机制互补性，而不是重复增强同一条摄食抑制通路。

7.2 减重过程中的瘦体重保护

        显著减重伴随一定Lean Mass下降并不等同于Sarcopenia，也不能仅根据瘦体重下降推断肌肉功能损害。ActRII相关策略的主要价值是提高Fat Mass在总体减重中的下降比例，并在减重过程中维持或增加骨骼肌量，使药物评价从“体重减少多少”进一步转向“减少了多少脂肪、保留了多少功能性组织”。

8 ActRIIA/ActRIIB研究的关键实验

8.1 配体—受体—SMAD信号

        ActRII研究首先需要区分受体层阻断与配体层阻断，可结合Myostatin、Activin A刺激及ActRIIA/ActRIIB相关工具判断作用位置。p-SMAD2/3是经典下游功能指标，Total SMAD2/3用于配合判断信号变化；AKT等蛋白合成相关信号可作为肌肉生长机制的补充，但不能替代ActRII-SMAD2/3主轴。

8.2 骨骼肌表型

        骨骼肌研究应结合Muscle Mass、Muscle Volume、Muscle Fiber Cross-Sectional Area和Muscle Strength评价。Lean Mass适合全身水平体成分分析，但需避免将全部Lean Mass变化直接归因于骨骼肌；动物研究进一步结合肌肉组织重量、组织学及功能测试，可提高结果解释的准确性。

8.3 脂肪与体成分评价

        Fat Mass是判断ActRII阻断脂肪调控效应的核心终点，可结合Total Body Fat、不同脂肪库重量以及TG、FFA等指标评价。与GLP-1R agonist联合时，应分别报告Body Weight、Fat Mass和Lean Mass，避免仅使用总减重百分比掩盖不同方案在体成分上的差异。

9 ActRIIA/ActRIIB相关研究产品

9.1 ActRII配体、受体与信号研究

9.2 骨骼肌结构与代谢评价

9.3 联合减重与脂肪代谢评价

        ActRIIA/ActRIIB阻断通过削弱Myostatin、Activin A等负调节信号，解除骨骼肌生长限制并促进脂肪量下降。其价值不只是降低体重，更在于提高Fat Mass下降比例并保护Lean Mass，为GLP-1类药物减重过程中的体成分优化提供互补机制。

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