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AKT通路的组成、激活机制与生物学效应

· · 发布于 2026年4月29日 · 更新于 2026年4月29日 ·

AKT通路是细胞生长、代谢、存活和应激适应中最核心的信号网络之一。其研究价值不在于单独解释某一个磷酸化事件，而在于揭示细胞如何将受体酪氨酸激酶、PI3K、脂质第二信使、蛋白激酶级联以及代谢调控整合为统一的生物学输出。AKT通路的异常活化或抑制，可同时影响肿瘤发生、胰岛素反应、心血管稳态、神经发育及药物耐受等多个层面。

关键词：AKT；PKB；PI3K；PTEN；PDK1；mTORC2；FOXO；GSK3；细胞存活；代谢调控

1 AKT通路的基本框架

1.1 通路定位

（1）核心功能位置

AKT通路位于受体近端信号与细胞终末功能之间，是连接生长因子刺激、营养状态、能量感知与转录调控的重要枢纽。

（2）上游输入类型

AKT通路最典型的上游输入包括受体酪氨酸激酶、胰岛素受体、IGF受体、部分G蛋白偶联受体以及整合素相关信号。不同上游刺激虽然起点不同，但多数最终通过PI3K-PIP3模块汇入AKT激活轴。

（3）下游输出范围

AKT并不只调控细胞存活。其下游同时涉及mTORC1活化、葡萄糖代谢、蛋白合成、细胞周期推进、转录因子抑制、细胞迁移及抗凋亡程序。

1.2 核心组成

（1）脂质信号层

PI3K将膜脂PIP2转化为PIP3，PIP3是AKT募集至细胞膜的关键脂质第二信使。

（2）激酶层

AKT本身并不是受体近端激酶，而是依赖PIP3介导的膜募集后，再由PDK1和mTORC2完成关键位点磷酸化激活。

（3）负调控层

PTEN、SHIP、PP2A、PHLPP等分子共同构成AKT通路的负调控网络，用于限制信号持续时间和强度。

2 AKT分子的结构与亚型

2.1 分子结构

（1）PH结构域

AKT N端含有PH结构域，可特异性识别PIP3或相关磷脂，从而使AKT在通路激活时被募集到质膜表面。

（2）激酶结构域

中部为丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，负责下游底物磷酸化，是AKT催化功能的核心部分。

（3）调控尾部

C端调控区域包含关键磷酸化位点，其中Ser473位点对AKT完全活化尤为重要。

2.2 亚型组成

（1）AKT1

AKT1与细胞生长、增殖和一般性存活支持关系最为紧密，在肿瘤生物学中最常被讨论。

（2）AKT2

AKT2与代谢调控尤其是胰岛素信号、葡萄糖摄取和脂质代谢关系更密切，在代谢疾病中具有更高方法学权重。

（3）AKT3

AKT3更常与神经系统发育、脑组织生长和部分特定肿瘤类型相关。

表1 AKT亚型的主要功能偏向

亚型	主要功能偏向	常见研究场景
AKT1	生长、增殖、存活	肿瘤、细胞周期、耐药
AKT2	代谢、胰岛素反应、葡萄糖摄取	糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗
AKT3	神经发育、脑组织相关调控	神经系统发育、脑肿瘤

3 AKT通路的经典激活机制

3.1 受体近端激活

（1）受体酪氨酸激酶启动

胰岛素、IGF、EGF、PDGF等配体与受体结合后，受体发生自磷酸化并招募IRS、Gab等衔接蛋白，为PI3K提供结合平台。

（2）PI3K激活

Class I PI3K被募集到膜后，将PIP2转化为PIP3。PIP3在质膜内侧富集，是AKT通路进入激活状态的决定性事件之一。

3.2 AKT膜募集与双位点磷酸化

（1）膜募集过程

AKT通过PH结构域识别PIP3，从胞质转位到质膜，这一步使AKT与其上游激活酶空间靠近。

（2）Thr308位点磷酸化

PDK1负责磷酸化AKT激活环上的Thr308位点，这是AKT获得催化活性的关键步骤。

（3）Ser473位点磷酸化

mTORC2通常负责AKT Ser473位点磷酸化，该修饰可增强AKT底物谱完整性和总体活化水平。多数情况下，Thr308与Ser473共同磷酸化更能代表AKT充分活化。

3.3 激活后的空间转运

（1）膜到胞质的转移

AKT在膜上被激活后，可离开膜区并在胞质中磷酸化多类代谢与存活相关底物。

（2）核内转位

部分活化AKT可进入细胞核，调控FOXO等转录因子及与细胞周期相关的核内底物。

4 AKT通路的负调控机制

4.1 脂质层负调控

（1）PTEN

PTEN将PIP3去磷酸化为PIP2，是AKT通路最核心的负调控因子之一。PTEN缺失可导致PIP3积聚和AKT持续活化。

（2）SHIP家族

SHIP可对PIP3进行不同位点去磷酸化，调节PIP3信号持续性和细胞类型特异性反应。

4.2 蛋白层负调控

（1）PP2A

PP2A可去磷酸化AKT及其部分下游底物，降低通路强度。

（2）PHLPP

PHLPP对AKT Ser473位点具有直接去磷酸化作用，是限制AKT完全活化的重要蛋白磷酸酶。

4.3 反馈抑制

（1）mTORC1-S6K负反馈

AKT激活mTORC1后，S6K可对IRS蛋白施加负反馈抑制，从而削弱上游胰岛素/IGF输入。该反馈环是AKT通路研究中极易被忽视但非常关键的一层。

（2）药物诱导反馈重塑

当mTORC1被抑制时，上述负反馈减弱，反而可能造成AKT上游再激活。因此，单独抑制下游并不总能压低整条通路。

5 AKT通路的主要下游模块

5.1 mTORC1轴

（1）TSC2抑制

AKT可磷酸化TSC2，从而解除其对Rheb-mTORC1轴的抑制，推动蛋白合成和细胞生长。

（2）蛋白翻译增强

mTORC1下游S6K和4E-BP1活化后，增强核糖体生成和mRNA翻译效率，支持细胞体积增大和合成代谢增强。

5.2 GSK3轴

（1）GSK3抑制

AKT磷酸化GSK3α/β后抑制其活性，进而影响糖原合成、细胞周期调控及部分转录程序。

（2）代谢与分化影响

GSK3被抑制后，细胞可增强糖原合成并改变分化相关信号输出。

5.3 FOXO轴

（1）FOXO核外转位

AKT磷酸化FOXO家族转录因子后，使其从细胞核转移至胞质并失去转录活性。

（2）生物学后果

这一过程可降低细胞周期抑制、抗氧化应答和促凋亡基因表达，因此AKT活化常伴随细胞存活增强和应激阈值改变。

5.4 凋亡调控轴

（1）BAD磷酸化

AKT可通过磷酸化BAD削弱其促凋亡活性，从而提高细胞对死亡刺激的耐受性。

（2）Caspase程序间接抑制

AKT并不直接阻断所有caspase，但可通过调节BAD、FOXO和mTOR相关网络整体提高抗凋亡背景。

5.5 代谢轴

（1）GLUT4转运

在胰岛素反应中，AKT通过AS160/TBC1D4等底物促进GLUT4转位，从而增强葡萄糖摄取。

（2）糖脂代谢整合

AKT还可影响糖原合成、脂质合成及肝糖异生抑制，因此是代谢稳态调节的关键节点。

表2 AKT主要下游模块与功能输出

下游模块	关键底物/节点	主要输出
mTORC1轴	TSC2, S6K, 4E-BP1	蛋白合成、细胞生长
GSK3轴	GSK3α/β	糖原代谢、周期与分化调节
FOXO轴	FOXO1/3/4	存活增强、转录抑制
抗凋亡轴	BAD等	细胞死亡阈值上升
葡萄糖代谢轴	AS160/GLUT4	葡萄糖摄取增强

6 AKT通路的生物学功能

6.1 细胞生长与增殖

（1）细胞体积控制

AKT通过mTORC1增强蛋白质合成和生物合成代谢，是细胞体积增加和生长程序推进的重要上游。

（2）细胞周期推进

AKT可通过抑制细胞周期抑制因子相关程序，促进细胞从生长停滞状态转向增殖状态。

6.2 细胞存活与应激适应

（1）抗凋亡支持

AKT活化后，细胞对营养不足、氧化应激和部分促凋亡刺激的耐受性增强。

（2）应激阈值调节

AKT并不总是简单提高存活，而是通过调整转录、代谢与翻译共同改变细胞的应激响应模式。

6.3 代谢调控

（1）胰岛素应答

在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中，AKT是胰岛素信号最核心的效应激酶之一。

（2）合成代谢偏向

AKT活化通常伴随葡萄糖利用增强、糖原合成增加和脂质合成重排。

6.4 迁移与侵袭

（1）细胞骨架调节

AKT可通过多条下游分支影响细胞骨架重构和黏附状态。

（2）病理重塑意义

在肿瘤和损伤修复中，AKT通路常参与细胞迁移、侵袭和组织重塑。

7 AKT通路与疾病

7.1 肿瘤

（1）通路持续活化

PIK3CA突变、PTEN缺失、RTK过度激活等均可导致AKT持续高活化，是多类实体瘤和血液肿瘤的重要分子特征。

（2）耐药与存活优势

AKT高活化可增强肿瘤细胞存活、代谢适应和治疗耐受，因此也是多种靶向药和化疗耐药的重要背景。

7.2 代谢性疾病

（1）胰岛素抵抗

AKT通路反应不足会削弱葡萄糖摄取和代谢调节，是胰岛素抵抗的重要机制层之一。

（2）脂代谢紊乱

AKT异常还可影响脂肪生成、肝脂沉积和全身代谢重编程。

7.3 心血管与神经系统疾病

（1）心肌存活与应激反应

AKT在心肌缺血保护、血管内皮功能和心肌代偿中具有重要作用。

（2）神经发育与神经保护

AKT3尤其与脑发育相关，而整体AKT信号也参与神经元存活和损伤后适应。

8 AKT通路的实验研究与结果判读

8.1 常用观察指标

（1）上游层指标

PI3K活化、PIP3水平、RTK磷酸化和IRS状态可用于判断AKT上游输入是否被触发。

（2）AKT本体活化指标

p-AKT Thr308和p-AKT Ser473是最常用的AKT活化指标。多数情况下，两者联合观察比单独观察一个位点更有解释力。

（3）下游功能指标

p-GSK3β、p-FOXO、p-S6K、p-4E-BP1、GLUT4转位等可作为不同输出层级的功能读出。

8.2 常见实验策略

（1）生长因子刺激模型

通过胰岛素、IGF-1或EGF刺激细胞，可建立AKT快速激活模型。

（2）抑制剂与遗传干预

使用PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂或PTEN过表达/敲减，可拆分通路层级关系。

（3）时间梯度分析

AKT通路具有明显时间依赖性。早期多体现为AKT本体磷酸化，后期则逐渐转化为转录和功能输出。

8.3 结果判读中的常见偏差

（1）将Ser473单独升高等同于AKT完全活化

Ser473升高并不总能代表AKT整体功能完全增强，仍需结合Thr308及下游底物共同判断。

（2）将AKT活化与mTORC1输出简单等同

AKT与mTORC1密切相关，但二者并非完全同步。某些条件下AKT活化明显而mTORC1输出受限，或相反。

（3）忽略反馈调控

若只看单一时间点，容易误将反馈重塑后的AKT再激活解释为药物无效或模型异常。

表3 AKT通路实验分析的关键读出

观察层面	常用指标	方法学意义
上游输入层	RTK, IRS, PI3K, PIP3	判断受体近端是否激活
AKT本体层	p-AKT Thr308, p-AKT Ser473	判断AKT是否进入激活状态
代谢输出层	p-AS160, GLUT4, 糖原合成	判断代谢效应
生长输出层	p-S6K, p-4E-BP1, mTORC1	判断合成代谢与生长程序
转录/存活层	p-FOXO, p-GSK3, BAD	判断存活与转录调控结果

9 AKT通路相关产品表

表4 AKT通路小分子调节剂产品表

产品类型	货号	名称	CAS号	级别和纯度	适用研究方向/用途
AKT抑制剂	A655285	(E)-Akt inhibitor-IV	959841-49-7	10mM in DMSO	适用于AKT通路抑制和功能阻断研究
AKT抑制剂	A648083	(E)-Akt inhibitor-IV	959841-49-7	≥99%	适用于AKT通路抑制研究
AKT抑制剂	B274636	3-BrB-PP1,小分子Akt抑制剂	956025-99-3		适用于AKT小分子抑制研究
AKT1/2抑制剂	C169278	3CAI,AKT1 和 AKT2 抑制剂	28755-03-5	≥95%(HPLC)	适用于AKT1/AKT2分支抑制研究
AKT抑制剂	A126060	A-443654 (Akt 抑制剂)	552325-16-3	Moligand™, ≥98%	适用于AKT抑制和通路功能验证
AKT激酶抑制剂	A648039	AKT Kinase Inhibitor	842148-40-7	≥99%	适用于AKT激酶活性抑制研究
AKT激酶抑制剂	A655267	AKT Kinase Inhibitor	842148-40-7	10mM in DMSO	适用于AKT激酶抑制实验
AKT激酶抑制剂	A1493542	AKT Kinase Inhibitor hydrochloride	3026697-00-4	Moligand™, 10 mM in DMSO	适用于AKT激酶抑制实验
AKT激酶抑制剂	A1448469	AKT Kinase Inhibitor hydrochloride	3026697-00-4	≥99%	适用于AKT激酶抑制研究
AKT抑制剂	A1498745	AKT-IN-1	1357158-81-6	Moligand™, 10 mM in DMSO	适用于AKT通路抑制研究
AKT抑制剂	A1447169	AKT-IN-2	1295514-91-8		适用于AKT通路抑制研究
AKT抑制剂	A647070	AKT-IN-3	2374740-21-1	≥99%	适用于AKT通路抑制研究
AKT抑制剂	A1495772	AKT-IN-3	2374740-21-1	Moligand™, 10 mM in DMSO	适用于AKT通路抑制实验
AKT抑制剂	A1498961	AKT-IN-6	1430056-54-4	Moligand™, 10 mM in DMSO	适用于AKT通路抑制研究
AKT抑制剂	A425076	AKT抑制剂VIII	612847-09-3	Moligand™, 10mM in DMSO	适用于AKT通路抑制实验
AKT抑制剂	B304138	AKT抑制剂VIII	612847-09-3	Moligand™, ≥97%	适用于AKT通路抑制研究
Akt/PKB抑制剂	A287100	API-1,Akt / PKB抑制剂	36707-00-3	≥96%(HPLC)	适用于Akt/PKB抑制研究
泛AKT抑制剂	A128036	AZD5363,泛泛AKT抑制剂	1143532-39-1	Moligand™, ≥98%	适用于AKT1/2/3整体抑制研究
Akt1易位抑制剂	C276237	CAY10567,Akt1易位抑制剂	32387-96-5	Moligand™, ≥98%	适用于Akt1膜转位研究
AKT2抑制剂	C127073	CCT128930,AKT2 抑制剂	885499-61-6	≥98%	适用于AKT2特异性抑制研究
Akt1/2/3抑制剂	G127588	GDC-0068,Akt1 / 2/3抑制剂	1001264-89-6	Moligand™, ≥98%	适用于AKT全亚型抑制研究
泛Akt激酶抑制剂	G127527	GSK690693,新型ATP竞争性泛Akt激酶抑制剂	937174-76-0	Moligand™, ≥98%	适用于AKT全通路抑制研究
AKT抑制剂	I174181	INCB-047775,AKT 抑制剂	1430056-54-4	≥97%	适用于AKT抑制研究
Akt变构抑制剂	M275392	Miransertib,Akt变构抑制剂	1313881-70-7	Moligand™, ≥98%	适用于AKT变构抑制研究
PDK1/Akt/Flt双通路抑制剂	P335686	PDK1 / Akt / Flt Dual Pathway抑制剂	331253-86-2	Moligand™	适用于AKT上游PDK1耦联研究
AKT抑制剂	P650945	PF-AKT400	1004990-28-6	≥98%	适用于AKT抑制研究
AKT抑制剂	P656474	PF-AKT400	1004990-28-6	10mM in DMSO	适用于AKT抑制实验
双Akt和PDK1抑制剂	P127286	PHT-427,双Akt和PDK1抑制剂	1191951-57-1	Moligand™, ≥98%	适用于PI3K/PDK1/AKT轴研究
PI3K/AKT抑制剂	P659144	PI3K/AKT-IN-1		≥99%	适用于PI3K-AKT轴抑制研究
PI3K/AKT抑制剂	P661661	PI3K/AKT-IN-1		10mM in DMSO	适用于PI3K-AKT轴抑制实验
PI3K/AKT抑制剂	P1420619	PI3K/AKT-IN-2	2684412-41-5	≥98%	适用于PI3K-AKT轴抑制研究
PI3K/AKT抑制剂	P1497398	PI3K/AKT-IN-2	2684412-41-5	Moligand™, 10 mM in DMSO	适用于PI3K-AKT轴抑制实验
PI3K/Akt/CREB激活剂	P656344	PI3K/Akt/CREB activator 1	2708177-73-3	10mM in DMSO	适用于PI3K-AKT激活研究
PI3K/Akt/CREB激活剂	P650618	PI3K/Akt/CREB activator 1	2708177-73-3	≥99%	适用于PI3K-AKT激活研究
PI3K/Akt/mTOR抑制剂	P646779	PI3K/Akt/mTOR-IN-2	2757804-89-8	≥99%	适用于PI3K-AKT-mTOR轴联合抑制研究
PI3K/Akt/mTOR抑制剂	P654740	PI3K/Akt/mTOR-IN-2	2757804-89-8	10mM in DMSO	适用于PI3K-AKT-mTOR轴联合抑制实验
Akt抑制剂	P124979	Perifosine(KRX-0401),Akt抑制剂	157716-52-4	Moligand™, ≥99%	适用于AKT抑制和膜定位干扰研究
Akt激活剂	S275934	SC79,Akt激活剂	305834-79-1	≥98%	适用于AKT通路激活研究
特异性Akt抑制剂	S275226	SH-5,特异性Akt抑制剂	701976-54-7	≥98%	适用于AKT特异性抑制研究
PI3K/Akt激活剂	Y125277	YS-49,PI3K/Akt激活剂	132836-42-1	≥98%	适用于PI3K-AKT轴激活研究

表5 AKT通路抗体、重组蛋白与读出产品表

产品类型	货号	名称	级别和纯度	适用研究方向/用途
p-AKT抗体	Ab087899	AKT(phospho S473) Antibody	已验证, ExactAb™, 见COA	适用于检测AKT Ser473位点磷酸化，是AKT活化核心读出
AKT1抗体	Ab087937	AKT1 Mouse mAb	ExactAb™, Validated, Carrier Free, 1.0mg/mL	适用于AKT1蛋白检测
AKT2抗体	Ab183882	AKT2 Mouse mAb	无动物源,无载体,ExactAb™,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE),0.5 mg/mL	适用于AKT2蛋白检测
AKT1/2/3泛抗体	Ab087925	Recombinant AKT1/AKT2/AKT3 Antibody	重组,ExactAb™,已验证,见COA	适用于AKT总蛋白检测
AKT1重组蛋白	rp183598	Recombinant Human AKT1 Protein	无载体,His标签,≥70%(SDS-PAGE),见COA	适用于AKT1酶学和功能研究
AKT1重组蛋白	rp224961	Recombinant Human AKT1 Protein	无载体,His标签,≥70%(SDS-PAGE),见COA	适用于AKT1酶学和功能研究
AKT2重组蛋白	rp183727	Recombinant Human AKT2 Protein	无载体,His标签,≥80%(SDS-PAGE)	适用于AKT2酶学和功能研究
AKT3重组蛋白	rp184884	Recombinant Human AKT3 Protein	无载体,His标签,≥80%(SDS-PAGE),见COA	适用于AKT3酶学和功能研究
AKT底物肽	A409328	AKTide-2T TFA	≥98%	适用于AKT激酶活性检测
Akt底物肽	A287763	Akt/SKG Substrate Peptide TFA	≥98%	适用于AKT底物磷酸化实验
AKT蛋白ELISA	EJ1513410	人AKT蛋白(AKT)酶联免疫吸附测定试剂盒	BioReagent	适用于人AKT总蛋白定量检测
p-AKT ELISA	EJ1514437	人磷酸化AKT蛋白(p-AKT)酶联免疫吸附测定试剂盒	BioReagent	适用于人p-AKT定量检测
AKT2 ELISA	EJ1514808	人蛋白激酶Bβ(PKBb/AKT2)酶联免疫吸附测定试剂盒	BioReagent	适用于人AKT2定量检测
AKT蛋白ELISA	EJ1511851	大鼠AKT蛋白(AKT)酶联免疫吸附测定试剂盒	BioReagent	适用于大鼠AKT总蛋白定量检测
AKT1 ELISA	EJ1512453	小鼠AKT1蛋白(AKT1)酶联免疫吸附测定试剂盒	BioReagent	适用于小鼠AKT1定量检测
AKT蛋白ELISA	EJ1512454	小鼠AKT蛋白(AKT)酶联免疫吸附测定试剂盒	BioReagent	适用于小鼠AKT总蛋白定量检测
p-AKT ELISA	EJ1512962	小鼠磷酸化AKT蛋白(p-AKT)酶联免疫吸附测定试剂盒	BioReagent	适用于小鼠p-AKT定量检测

表6 AKT通路基因干预与敲除验证产品表

产品类型	货号	名称	级别和纯度	适用研究方向/用途
siRNA	A1462588	AKT1 Human Pre-designed siRNA Set A		适用于AKT1基因沉默研究
siRNA	A1478576	AKT2 Human Pre-designed siRNA Set A		适用于AKT2基因沉默研究
siRNA	A1479714	AKT3 Human Pre-designed siRNA Set A		适用于AKT3基因沉默研究
siRNA	A1485204	Akt1 Mouse Pre-designed siRNA Set A		适用于小鼠Akt1基因沉默研究
siRNA	A1471926	Akt1 Rat Pre-designed siRNA Set A		适用于大鼠Akt1基因沉默研究
siRNA	A1485370	Akt2 Mouse Pre-designed siRNA Set A		适用于小鼠Akt2基因沉默研究
siRNA	A1464812	Akt2 Rat Pre-designed siRNA Set A		适用于大鼠Akt2基因沉默研究
siRNA	A1461415	Akt3 Mouse Pre-designed siRNA Set A		适用于小鼠Akt3基因沉默研究
siRNA	A1479206	Akt3 Rat Pre-designed siRNA Set A		适用于大鼠Akt3基因沉默研究
敲除验证裂解液	P743723	AKT1基因敲除HEK293T细胞RIPA裂解液		适用于AKT1敲除验证和蛋白检测对照
敲除验证裂解液	P743724	AKT1基因敲除HEK293T细胞Trizol裂解液		适用于AKT1敲除验证和RNA检测对照
敲除验证裂解液	P743725	AKT2基因敲除HEK293T细胞RIPA裂解液		适用于AKT2敲除验证和蛋白检测对照
敲除验证裂解液	P743726	AKT2基因敲除HEK293T细胞Trizol裂解液		适用于AKT2敲除验证和RNA检测对照
敲除验证裂解液	P743727	AKT3基因敲除HEK293T细胞RIPA裂解液		适用于AKT3敲除验证和蛋白检测对照
敲除验证裂解液	P743728	AKT3基因敲除HEK293T细胞Trizol裂解液		适用于AKT3敲除验证和RNA检测对照
重组AKT1抗体	Ab325816	Recombinant AKT1 Antibody	敲低验证	适用于AKT1蛋白检测和敲低验证
重组AKT1抗体	Ab325647	Recombinant AKT1 Antibody	敲除验证	适用于AKT1蛋白检测和敲除验证

AKT通路的核心，在于将受体刺激、脂质信号、蛋白激酶级联和代谢调控整合为统一的细胞适应程序。其生物学意义并不局限于促进存活，而是决定细胞在生长、代谢、应激和疾病环境中的整体状态转换。

AKT通路的组成、激活机制与生物学效应

AKT通路的组成、激活机制与生物学效应

1 AKT通路的基本框架

2 AKT分子的结构与亚型

3 AKT通路的经典激活机制

5 AKT通路的主要下游模块

6 AKT通路的生物学功能

7 AKT通路与疾病

8 AKT通路的实验研究与结果判读

9 AKT通路相关产品表

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