Hippo通路是调控组织生长、细胞增殖和组织稳态的重要信号网络，其下游YAP/TAZ–TEAD转录模块与多种肿瘤的发生、进展及治疗耐受密切相关。随着TEAD脂质结合口袋和YAP/TAZ–TEAD互作界面的可成药性逐渐明确，这一转录模块正在成为Hippo通路靶向研究的重要突破口。

        关键词：Hippo；YAP；TAZ；TEAD；NF2；TEAD棕榈酰化；机械传导；肿瘤靶向

1 Hippo信号通路概述

1.1 Hippo通路的基本功能

        Hippo通路是一条高度保守的生长调控信号通路，参与调节器官大小、细胞增殖、细胞凋亡、干细胞状态、组织修复和再生。其能够感知细胞密度、细胞极性、细胞间连接及细胞外基质产生的机械信号，并将这些信息转化为转录调控。Hippo信号异常减弱时，细胞可持续启动生长和存活相关转录程序，并参与多种肿瘤的形成和进展。

1.2 Hippo通路的核心组成

        哺乳动物经典Hippo通路主要由MST1/2、SAV1、LATS1/2、MOB1以及下游YAP/TAZ组成。MST1/2与SAV1构成上游激酶模块，进一步促进LATS1/2和MOB1活化；LATS1/2则直接调节YAP/TAZ的磷酸化和亚细胞定位。YAP/TAZ进入细胞核后与TEAD转录因子结合，因此其核心信号传递过程可概括为：

        MST1/2–SAV1 → LATS1/2–MOB1 → YAP/TAZ → TEAD

图1 Hippo信号通路示意图

2 YAP/TAZ–TEAD转录模块

2.1 YAP和TAZ

        YAP（Yes-associated protein）和TAZ〔transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，又称WWTR1〕是Hippo通路下游高度相关的转录共激活因子。二者本身缺乏典型DNA结合结构域，主要通过与其他转录因子结合发挥功能。YAP/TAZ的磷酸化状态、蛋白稳定性和胞质—细胞核转位共同决定其转录活性。

2.2 TEAD转录因子家族

        TEAD家族包括TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4，均具有TEA DNA结合结构域以及用于结合转录共调节因子的C端结构域。TEAD能够直接识别DNA，但自身转录激活能力有限，需要与YAP、TAZ等共激活因子结合后有效驱动靶基因表达，因此承担Hippo通路终端DNA识别和转录执行功能。

2.3 YAP/TAZ–TEAD复合物

        YAP/TAZ进入细胞核后与TEAD1–4形成转录复合物，其中TEAD负责识别DNA调控区域，YAP/TAZ提供转录共激活功能。该复合物可促进CCN1/CYR61、CCN2/CTGF、ANKRD1、AMOTL2等靶基因表达，并调控细胞增殖、存活、迁移、细胞外基质重塑和干性维持。因此，YAP/TAZ–TEAD并不是单一蛋白靶点，而是Hippo通路重要的终端转录模块。

3 Hippo通路对YAP/TAZ–TEAD的调控

3.1 MST–LATS激酶级联

（1）MST1/2与LATS1/2激活

        Hippo通路活化后，MST1/2在SAV1等调控蛋白参与下促进LATS1/2和MOB1活化，形成抑制YAP/TAZ的重要激酶级联。除MST1/2外，部分MAP4K家族成员也能够参与LATS1/2调节，使YAP/TAZ受到多种上游信号共同控制。

（2）YAP/TAZ磷酸化

        活化的LATS1/2可磷酸化YAP和TAZ。以YAP为例，Ser127磷酸化可促进其与14-3-3蛋白结合，使YAP滞留于胞质；其他磷酸化事件还可促进蛋白降解。TAZ同样受到LATS依赖性的磷酸化调控。

（3）YAP/TAZ转录抑制

        在Hippo通路活跃状态下，YAP/TAZ难以在细胞核中持续积累，与TEAD形成有效转录复合物的能力下降，从而抑制生长相关基因表达。

3.2 Hippo失活与TEAD转录激活

        当NF2缺失、LATS1/2功能下降或其他维持Hippo抑癌信号的上游调控机制受损时，YAP/TAZ磷酸化减少并向细胞核积累。核内YAP/TAZ与TEAD结合后增强CCN1、CCN2、ANKRD1等基因转录，使细胞由Hippo介导的生长抑制状态转向YAP/TAZ–TEAD驱动的转录活化状态。

3.3 机械力、GPCR与代谢信号

（1）机械传导

        细胞外基质硬度、细胞铺展、F-actin聚合和肌球蛋白收缩力均可影响YAP/TAZ。较高的细胞骨架张力和Rho–ROCK活性通常促进YAP/TAZ核积累，而破坏F-actin或降低细胞收缩力可抑制其活性。

（2）GPCR信号

        溶血磷脂酸（LPA）和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）等脂质介质可通过特定GPCR及Rho家族小GTP酶调节YAP/TAZ，使Hippo通路能够响应不同类型的细胞外刺激。

（3）甲羟戊酸途径

        甲羟戊酸途径产生的异戊二烯类中间产物参与Rho等小GTP酶的蛋白异戊二烯化。抑制该代谢途径可改变Rho定位和活性，进而影响细胞骨架状态及YAP/TAZ核转位，使细胞代谢状态与Hippo转录输出建立联系。

4 YAP/TAZ–TEAD成为Hippo通路突破口的原因

4.1 Hippo上游调控高度分散

        NF2、AMOT、KIBRA、FAT家族、细胞极性蛋白、机械力、GPCR及代谢网络均可调节Hippo信号。不同肿瘤中的YAP/TAZ异常可能由不同上游因素驱动，因此单独抑制某一个上游节点难以覆盖所有YAP/TAZ活化背景。

4.2 YAP/TAZ直接成药存在限制

        YAP和TAZ并非具有明确催化中心的酶，其功能主要依赖蛋白—蛋白相互作用，同时包含较多柔性结构区域，缺乏传统激酶抑制剂所利用的深度ATP结合口袋。直接开发高选择性YAP/TAZ小分子抑制剂因此具有较高的结构设计难度。

4.3 TEAD提供明确的可成药结构

        TEAD1–4的C端结构域内部存在保守的疏水性脂质结合口袋，可发生自身棕榈酰化。该口袋能够被小分子占据，并通过改变TEAD构象、脂质修饰或共激活因子结合降低YAP/TAZ–TEAD转录活性，为Hippo终端转录模块提供了明确的小分子干预入口。

4.4 不同上游异常汇聚于共同转录输出

        NF2缺失、LATS1/2功能异常、机械张力增强及部分致癌信号虽然发生于不同层级，但最终均可表现为YAP/TAZ核积累和TEAD依赖性转录增强。直接抑制TEAD或破坏YAP/TAZ–TEAD复合物，可以绕过复杂的上游调控网络，从共同转录输出端限制Hippo异常信号。

5 YAP/TAZ–TEAD的主要靶向策略

5.1 TEAD脂质结合口袋抑制

        TEAD中央脂质结合口袋是目前研究较为成熟的药物结合区域。K-975、VT3989等化合物可进入该口袋，通过共价或非共价方式调节TEAD功能并降低YAP/TAZ驱动的转录输出。与直接靶向YAP/TAZ相比，这一路线具有更明确的结构基础，已经成为TEAD药物开发的重要方向。

5.2 YAP/TAZ–TEAD蛋白互作阻断

        YAP/TAZ与TEAD之间存在多个关键相互作用界面，其中部分结构区域对复合物稳定性具有重要作用。针对这些界面设计的小分子可直接与YAP/TAZ竞争TEAD结合，从而阻止转录复合物形成。IAG933代表了直接干预YAP/TAZ–TEAD蛋白互作的开发策略，与靶向TEAD中央脂质口袋形成不同的药理路径。

5.3 TEAD靶向降解

        PROTAC等靶向蛋白降解技术可通过募集E3泛素连接酶诱导TEAD泛素化和蛋白酶体降解，从而降低TEAD蛋白水平，而不仅是占据其功能口袋。随着TEAD选择性降解剂及泛TEAD降解策略的发展，靶向降解正在成为TEAD传统抑制之外的新型干预方式。

5.4 上游Hippo信号调控

        MST1/2、LATS1/2、Rho–ROCK、F-actin和甲羟戊酸途径均可作为YAP/TAZ调节入口。此类策略主要通过改变YAP/TAZ磷酸化、稳定性或亚细胞定位调控通路，在Hippo机制研究及联合治疗探索中具有重要价值。

6 YAP/TAZ–TEAD靶向研究进展

6.1 K-975

（1）作用机制

        K-975可结合TEAD中央脂质结合口袋，并通过共价作用调节TEAD功能，抑制YAP/TAZ–TEAD复合物介导的转录输出。该化合物的研究进一步证明，TEAD内部脂质口袋能够作为Hippo通路终端转录模块的直接药理干预位点。

（2）临床前研究

        在NF2缺失的恶性间皮瘤等Hippo异常模型中，K-975表现出较明显的细胞生长抑制和体内抗肿瘤作用，为TEAD抑制剂在YAP/TAZ依赖型肿瘤中的开发提供了重要临床前依据。

6.2 VT3989

（1）临床概念验证

        VT3989是一种口服TEAD棕榈酰化抑制剂。早期临床研究在晚期实体瘤，特别是间皮瘤患者中观察到抗肿瘤活性，为直接药理干预Hippo–YAP/TAZ–TEAD轴提供了人体概念验证。

（2）治疗窗口

        临床研究中观察到蛋白尿、外周水肿及疲劳等不良事件。由于TEAD同时参与正常组织稳态，肾脏安全性、TEAD亚型选择性及治疗窗口成为该类药物后续优化的重要方向。

6.3 IAG933

（1）YAP/TAZ–TEAD互作阻断

        IAG933直接作用于TEAD表面的YAP/TAZ结合区域，竞争性阻止YAP/TAZ与TEAD形成有效转录复合物。与K-975、VT3989等主要靶向TEAD中央脂质口袋的策略相比，IAG933提供了直接干预YAP/TAZ–TEAD蛋白互作界面的另一条成药路线。

（2）临床开发

        IAG933已进入早期临床研究，重点探索间皮瘤以及NF2、LATS1/LATS2异常或具有YAP/TAZ融合的实体瘤。其开发进一步表明，过去成药难度较高的转录调控蛋白互作界面也具有直接药理干预潜力。

6.4 KIRREL1

（1）Hippo负反馈调控

        KIRREL1是一种细胞膜跨膜蛋白，可与SAV1和LATS1/2发生相互作用，并促进MST1/2介导的LATS活化，从而增强对YAP/TAZ的抑制；YAP/TAZ又可通过TEAD促进KIRREL1表达，形成Hippo通路的负反馈调节环。

（2）细胞表面研究入口

        KIRREL1表达与部分经典YAP/TAZ靶基因具有相关性。由于其定位于细胞膜，KIRREL1还可作为反映YAP/TAZ活性状态的细胞表面研究标志物，为YAP/TAZ活性肿瘤的识别和靶向提供新的研究入口。

7 产品

7.1 YAP/TAZ–TEAD与Hippo核心通路研究产品

7.2 细胞骨架与Rho–ROCK机械传导研究产品

7.3 甲羟戊酸与GPCR信号研究产品

        YAP/TAZ–TEAD将复杂的Hippo上游信号汇聚为相对集中的转录输出，而TEAD脂质结合口袋和YAP/TAZ互作界面的可成药性解决了这一通路长期缺乏直接干预位点的问题。随着TEAD抑制、蛋白互作阻断及靶向降解策略的发展，YAP/TAZ–TEAD正在成为Hippo通路靶向研究的重要方向。

参考文献

[1] Harvey KF, Tang TT. Targeting the Hippo pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2025;24:852–869.

[2] Kaneda A, Seike T, Danjo T, et al. The novel potent TEAD inhibitor, K-975, inhibits YAP1/TAZ-TEAD protein-protein interactions and exerts an anti-tumor effect on malignant pleural mesothelioma. Am J Cancer Res. 2020;10(12):4399–4415.

[3] Chapeau EA, Sansregret L, Galli GG, et al. Direct and selective pharmacological disruption of the YAP-TEAD interface by IAG933 inhibits Hippo-dependent and RAS-MAPK-altered cancers. Nat Cancer. 2024;5:1102–1120.

[4] Gu Y, Wang Y, Sha Z, et al. Transmembrane protein KIRREL1 regulates Hippo signaling via a feedback loop and represents a therapeutic target in YAP/TAZ-active cancers. Cell Rep. 2022;40(9):111296.

[5] Yap TA, Kwiatkowski DJ, Dagogo-Jack I, et al. YAP/TEAD inhibitor VT3989 in solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2025;31:4281–4290.

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