引言

        对于 α-手性羧酸，脱羧 C–N 成键包含两个相互关联的问题：羧基需要以 CO₂ 的形式离去，同时羧基相邻手性碳原子的空间构型需要尽可能保留。

        许多现代脱羧偶联利用单电子过程生成碳中心自由基，再完成后续成键。对于手性羧酸，这类路径存在一个立体化学问题：许多常见碳中心自由基接近平面，或具有较低的构型反转能垒，起始羧酸携带的立体信息容易在自由基阶段衰减。2024 年，Kweon、Park、Kim 和 Chang 报道了一种二恶唑酮参与的立体保持脱羧酰胺化。该反应从羧酸根对二恶唑酮的亲核加成开始，经连续的两电子重排和两次脱羧得到 N-烷基酰胺，在多种手性羧酸上表现出较高的立体专一性。[1]

这项反应值得关注的机理问题：羧基被删除以后，原有手性为什么能够保留下来？

1. 单电子脱羧为什么容易损失原有手性信息

1.1 α-手性羧酸携带的是四面体碳中心的空间信息

以一个典型的 α-手性羧酸表示：

R¹R²C*(H)–CO₂H

C* 为手性碳。四个不同取代基围绕该碳原子形成确定的三维排列，构成原料的立体信息。

在常见的单电子脱羧路径中，羧酸或预先活化的羧酸衍生物经过电子转移和 CO₂ 脱除，可以形成相应碳中心自由基：

R¹R²C*(H)–CO₂H → R¹R²C•H + CO₂

        许多普通烷基自由基具有接近平面的几何结构，构型反转的能垒也较低。原先四面体手性中心所包含的空间信息由此容易减弱。自由基随后与含氮试剂成键时，产物构型往往不能简单由起始羧酸的构型直接传递。[1]

这种差异可简化为：

二恶唑酮体系采用了不同的反应顺序。羧酸先进入极性两电子反应，再经过有组织的分子内重排完成骨架转换。[1]

2. 反应从羧酸根进攻二恶唑酮开始

2.1 羧酸根是启动反应的亲核物种

        原始研究使用 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）作为有机碱。在标准方法中，羧酸、二恶唑酮和 DBU 在二甲基亚砜中反应。羧酸经去质子化形成 carboxylate（羧酸根），随后亲核进攻二恶唑酮的羰基。[1]

这一初始步骤得到了实验和计算两方面的支持。

作者以环己烷羧酸为模型进行了对照实验：

①不加入外部碱时，中性羧酸基本不形成目标产物；

②直接使用环己烷羧酸钾盐，在无外加碱条件下仍可得到约 45% 目标产物；

③将羧酸改成相应甲酯后，在标准条件下未观察到目标酰胺形成。[1]

        密度泛函理论（density functional theory，DFT）计算进一步显示，羧酸根进攻二恶唑酮羰基的初始亲核加成活化自由能为 19.1 kcal/mol，与温和条件下能够发生反应相符。[1]

这些结果共同支持如下反应入口：

羧酸 → 羧酸根 → 亲核加成二恶唑酮

脱羧发生在后续重排过程中。

3. 从二恶唑酮到羟肟酸酯：两电子反应如何展开

作者结合控制实验和 DFT 计算提出了一条连续的极性反应路径。理解这条路径时，可以将其压缩为三个中间体阶段。[1]

3.1 羧酸根加成并开环

羧酸根攻击二恶唑酮的羰基，随后发生 C–O 键断裂，形成开环中间体 Int1。

Int1 中推测的酰胺负离子继续对分子内羰基进行亲核加成，再发生第二次 C–O 键断裂，得到 N,N-二羰基-N-碳酸酯中间体 Int2。

计算得到第二次分子内亲核加成和随后的 C–O 键断裂均具有较低的能垒，说明 Int1 形成以后，继续向 Int2 转化在动力学上较为有利。[1]

3.2 第一次脱羧生成 N-羟基中间体

        Int2 随后释放 CO₂，形成一个重要的 二羰基N-羟基中间体 Int3。

        作者专门设计了交叉底物实验验证 Int3。环己烷羧酸与甲基二恶唑酮，以及乙酸与环己基二恶唑酮这两种不同底物组合，都可以汇聚得到相同的 N-环己基乙酰胺产物。这一结果与两种组合经过共同 Int3 中间体的机理模型相符。[1]

        研究人员还制备了 Int3 的硅基保护衍生物，并通过脱保护使其原位形成 Int3，随后观察到目标酰胺生成，为 Int3 参与反应提供了进一步实验依据。[1]

3.3 N-羟基中间体转化为羟肟酸酯

        密度泛函理论计算表明，N-羟基中间体 Int3 经相应构象调整后，其羟基氧可分子内进攻乙酰基羰基，形成氧氮杂环丙烷型中间体 Int4。随后，Int4 发生快速开环，生成羟肟酸酯中间体 Int5。[1]

        对于模型体系，从 Int3 到形成 Int4 所需过渡态的总活化自由能为 28.1 kcal/mol，作者据此将这一过程视为计算反应路径中的速率决定步骤；Int4 开环生成 Int5 的活化自由能仅为 4.7 kcal/mol，说明该开环过程在动力学上较为容易。[1]

整段反应可概括为：

羧酸根 

↓ 亲核加成

Int1

↓ 分子内加成、C–O 键断裂

Int2

↓ −CO₂

N-羟基中间体 Int3

↓ 分子内重排

羟肟酸酯中间体 Int5

到 Int5 为止，反应仍以闭壳层极性中间体和分子内重排为主，没有引入游离碳自由基。[1]

4. Lossen 型重排把手性碳骨架转移到氮上

4.1 羟肟酸酯生成烷基异氰酸酯

DFT 计算支持 Int5 随后发生 Lossen 型重排。

对于论文中的环己基模型体系，计算得到的结果是：

羟肟酸酯 Int5 → 环己基异氰酸酯（cHx–N=C=O）+ 乙酸根

即羟肟酸酯经过 1,2-迁移形成环己基异氰酸酯，同时产生乙酸根。该步骤计算活化自由能为 25.9 kcal/mol，并且在热力学上明显有利。[1]

对手性羧酸而言，这一重排具有直接的立体化学意义。设羧酸来源的有机基团为 R*：

R*–C(O)–NHOAc → R*–N=C=O

羧酸来源的碳骨架在重排过程中从羰基碳迁移到氮。生成的异氰酸酯已经具有 R*–N 的连接关系。整个机理模型中没有要求 R* 先转化成游离的 R*• 或 R*⁺ 再与氮结合。[1]

这种迁移方式为原有构型的传递提供了机理基础。

4.2 异氰酸酯继续转化为最终酰胺

Lossen 型重排形成的并非最终酰胺，而是相应的烷基异氰酸酯。

作者提出，原位生成的异氰酸酯继续与体系中的羧酸根发生反应，并经 Hofmann-type rearrangement（Hofmann 型重排相关过程）释放另一分子 CO₂，得到最终 N-烷基酰胺。[1]

以模型反应表示：

R*–N=C=O + R³CO₂⁻ → R³C(O)NH–R* + CO₂

整套反应的结构变化可归纳为：

R¹R²C*(H)–CO₂H

↓ 二噁唑酮、DBU

R³C(O)NH–C*(H)R¹R²

其中，羧酸来源的手性碳骨架成为酰胺氮上的取代基，二恶唑酮所携带的酰基构成最终酰胺的酰基部分。[1]

5. 手性保留来自连续重排对构型信息的传递

作者将该反应的高立体专一性与整个反应路径中缺少游离 carboradical（碳自由基）和 carbocation（碳正离子）中间体联系起来。[1]

两类路径在立体化学上的差异可以用下表表示：

        这里的 stereoretention（立体保持）指迁移前后手性碳原子的实际空间构型关系得到保持。反应前后的 R/S 字母并不一定始终相同，因为羧基转变为含氮取代基以后，按照 Cahn–Ingold–Prelog 规则计算的取代基优先级可能发生变化。评价此类转化时，需要关注真实的空间构型和对映体纯度变化，而不能单独依据 R/S 字母是否相同作出判断。

6. 哪些实验支持两电子重排机制

6.1 自由基探针没有显示预期的开环反应

        作者考察了环丙基乙酸的脱羧酰胺化反应。该底物如果经单电子脱羧形成环丙基甲基自由基，相应自由基容易发生快速开环；实验中得到的 N-(环丙基甲基)乙酰胺仍保持完整的环丙烷结构，未观察到相应的开环产物。这一结果与反应主要沿两电子途径进行的机理模型相符。[1]

        此外，含有碳—氯键的羧酸底物也能够顺利转化，并保持碳—氯键完整。碳—氯键在某些涉及自由基的反应中可能通过卤素原子攫取发生断裂，因此该官能团能够保留，也为反应不以游离碳自由基作为主要中间体提供了补充证据。[1]

        需要注意，这两项结果属于支持两电子路径的实验依据，单独依据环丙烷未开环或碳—氯键保留，还不足以排除所有可能的自由基过程。论文最终是结合这些底物实验、羧酸盐对照实验、中间体实验以及密度泛函理论计算，共同提出连续亲核加成和重排的两电子反应机制。[1]

6.2 羟肟酸酯中间体能够继续转化为目标酰胺

        作者进一步对推测的羟肟酸酯中间体 Int5-A进行了验证。将该中间体置于相应反应条件下并提高反应温度后，可以观察到 N-环己基乙酰胺的生成。这一结果说明，羟肟酸酯 Int5-A 能够进入后续产物形成过程，并与作者提出的“羟肟酸酯 → Lossen 型重排 → 异氰酸酯 → N-烷基酰胺”反应路径相符。[1]

结合羧酸盐对照实验、N-羟基中间体实验、羟肟酸酯验证实验以及密度泛函理论计算，作者提出的主要反应过程可以概括为：

羧酸根亲核加成 → N-羟基中间体 → 羟肟酸酯中间体 → Lossen 型重排 → 异氰酸酯 → N-烷基酰胺

        在这一机理模型中，羧酸来源的碳骨架通过连续的极性反应和重排完成 C–N 键构建，关键碳中心无需先形成游离碳自由基或碳正离子。这一反应方式也为手性底物中原有构型的传递提供了机理依据。[1]

7. 手性羧酸的实验结果与立体保持机理相符

        该方法进一步应用于多种手性羧酸，包括手性中心位于苄位以及更远烷基位置的底物。无论底物具有环状还是非环状骨架，多种代表性羧酸都能够转化为相应的 N-烷基酰胺，并表现出较高的立体专一性。[1]

具有代表性的实验结果包括：

①布洛芬可转化为相应的手性 N-烷基酰胺，产物的对映体比例大于 99:1；

②（S）-萘普生及其溴代衍生物均可发生立体保持脱羧酰胺化，生成相应的手性 N-烷基酰胺；

③溴代萘普生衍生产物的绝对构型通过单晶 X 射线衍射得到确认；

④（S）-萘普生在 10 毫摩尔规模下进行反应时，目标产物收率为 92%，对映体比例仍大于 99:1；

⑤含有两个立体中心的手性 γ-氨基酸衍生物以及二氢青蒿酸也能够参与反应，相应产物的非对映体比例大于 20:1。[1]

        这些结果表明，起始羧酸携带的立体信息能够在脱羧酰胺化过程中有效传递到含氮产物。结合前述机理研究，这种立体保持与作者提出的羧酸根亲核加成、连续重排以及立体保持迁移的反应路径相符。[1]

        需要注意的是，立体保持程度仍会受到具体底物结构和反应路径的影响。作者在以（S）-萘普生考察不同二恶唑酮时发现，部分产物的对映体比例有所下降，并认为这可能与苄位二级羧酸发生一定程度的竞争性脱羧碳负离子形成有关。[1]

8. 反应条件的进一步优化与放大验证

        在前期方法学和机理研究的基础上，同一团队随后对该脱羧酰胺化反应进行了进一步的工艺优化。[2]

        前期研究采用二甲基亚砜作为主要反应溶剂。后续研究重新筛选反应介质，发现乙酸乙酯可以作为有效的替代溶剂。研究人员还系统考察了氧气含量、反应浓度、水含量以及温度变化对反应结果的影响，以评价优化条件在不同操作条件下的稳定性。[2]

        在此基础上，作者进行了 5–50 毫摩尔范围的放大实验，并将优化条件应用于包括（S）-萘普生在内的光学活性羧酸，进一步验证了该立体保持脱羧酰胺化方法在较大反应规模下的适用性。[2]

        两项研究的关注重点有所不同。前期研究系统考察了反应的底物范围、立体化学特征以及反应机理，并提出了以羧酸根亲核加成和连续两电子重排为核心的反应路径；后续研究则围绕溶剂选择、操作条件耐受性和放大反应进行了进一步验证。[1,2]

由此，这套反应既具有较为明确的立体保持机理基础，也获得了从小规模方法学反应向较大规模合成条件延伸的实验依据。

9. 二恶唑酮立体保持脱羧酰胺化相关试剂、机理研究底物与代表性羧酸产品

表1 核心反应试剂与反应介质相关产品

表2 机理研究与模型反应相关产品

表3 立体化学、底物范围与复杂羧酸骨架相关产品

注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Kweon J, Park B, Kim D, Chang S. Decarboxylative stereoretentive C–N coupling by harnessing aminating reagent. Nature Communications, 2024, 15: 3788. DOI: 10.1038/s41467-024-48075-w.

[2] Kweon J, Lee M, Kim D, Chang S. Enhancing the Sustainability and Scalability of Transition-Metal-Free Stereoretentive Decarboxylative Amidation with Dioxazolones. Organic Process Research & Development, 2024, 28(9): 3691–3697. DOI: 10.1021/acs.oprd.4c00247.

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