1 龙胆根提取物的来源与原料定义

1.1 药用龙胆的植物来源

        传统药材龙胆为龙胆科植物条叶龙胆 Gentiana manshurica、龙胆 Gentiana scabra、三花龙胆 Gentiana triflora 或坚龙胆 Gentiana rigescens 的干燥根和根茎。

        传统中药对龙胆的功能表述为“清热燥湿，泻肝胆火”，用于湿热黄疸、湿疹瘙痒等病证。这一传统药用信息说明龙胆具有较长的应用历史。

1.2 化妆品中的龙胆根提取物

        化妆品成分名称 GENTIANA SCABRA ROOT EXTRACT 指龙胆科植物龙胆 Gentiana scabra 根部的提取物，其使用部位和植物种均有明确限定。

        评价龙胆根提取物时，需要确认以下原料信息：

        同样标注为龙胆根提取物的原料，可能因植物来源、产地、采收期和提取工艺不同而具有不同的化学组成。

        需要注意的是，CosIng中的成分收录和名称定义主要用于成分识别与标签命名，并不表示该成分已被欧盟单独批准使用，也不构成其抗氧化、舒缓或屏障功效已经获得监管认可的证明。

2 龙胆根提取物的主要化学成分

2.1 环烯醚萜苷与裂环环烯醚萜苷

        龙胆属植物中具有代表性的成分是环烯醚萜苷和裂环环烯醚萜苷。

        环烯醚萜通常具有单萜来源的环状骨架。当其环戊烷部分发生开裂后，可形成裂环环烯醚萜结构。龙胆苦苷属于裂环环烯醚萜苷，也是龙胆根苦味的重要物质基础。在 Gentiana scabra 根提取物中，已有研究检测到以下苦味苷类成分：

        其他龙胆属药材中还可能含有獐牙菜苦苷、当药苷等成分。不同植物种和提取工艺获得的成分谱并不完全相同。

2.2 龙胆苦苷的结构特点

        龙胆苦苷的分子式为 C₁₆H₂₀O₉，相对分子质量为356.32。

        其分子含有糖基和多个含氧基团，整体亲水性较强。这一结构通常有利于其在水相或含多元醇体系中的溶解或分散，但具体溶解度、析晶倾向和配方稳定性仍需通过实验确定。在外用过程中，活性分子还需从配方中释放，并在角质层、活性表皮与载体之间进行分配。

2.3 提取物与龙胆苦苷的区别

龙胆根提取物是多种植物代谢物组成的混合物，龙胆苦苷是其中的重要标志成分。

二者的研究结论需要分别理解：

①纯龙胆苦苷实验用于分析单一化合物的作用；

②龙胆根提取物实验反映多成分共同作用；

③纯龙胆苦苷在实验中达到有效剂量，并不代表含龙胆根提取物的产品也能达到相同效果。产品中的实际作用还取决于龙胆苦苷含量、配方释放和皮肤沉积量；

④提取物中的其他成分可能产生协同、拮抗或稳定性影响。

原料质量控制可采用高效液相色谱（high-performance liquid chromatography，HPLC）测定龙胆苦苷，并结合多成分指纹图谱评价整体组成。

        本文后续涉及Keap1—Nrf2、NF-κB和JNK等信号通路的研究结论，主要是对纯龙胆苦苷临床前证据的总结，不能直接等同于所有龙胆根提取物原料或含该原料化妆品的实际功效。

3 皮肤刺激如何发展为炎症和屏障受损

3.1 皮肤刺激的生物学含义

        皮肤刺激是化学物质、物理摩擦或环境因素直接作用于皮肤后，引起的局部细胞损伤、炎症介质释放和屏障功能变化。

        经济合作与发展组织（OECD）测试指南439使用重建人表皮模型，以组织活力为主要终点，用于识别和分类可能具有皮肤刺激性的物质或混合物。

        皮肤刺激与皮肤致敏的形成机制不同。刺激反应主要来源于直接损伤和非特异性炎症；皮肤致敏则涉及针对特定物质形成的适应性免疫反应。

在日常护肤中，刺激可能表现为：

①刺痛或灼热；

②泛红和瘙痒；

③干燥、紧绷与脱屑；

④对清洁剂、酸类或高活性成分的耐受下降；

⑤经皮水分流失增加。

3.2 刺激反应的核心过程

皮肤刺激并非单纯的表面不适，而是角质层、角质形成细胞和局部免疫信号共同参与的过程。

清洁剂、酸类、紫外线、摩擦等刺激

                    ↓

        角质层脂质与细胞结构受扰

                    ↓

活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加

                    ↓

角质形成细胞释放炎症介质和危险信号

                    ↓

NF-κB、MAPK等信号活化

                    ↓

炎症介质表达增加、角质形成细胞异常激活

                    ↓

细胞分化、脂质组织及连接结构受到干扰

                    ↓

经皮水分流失增加，皮肤对后续刺激更加敏感

        表皮屏障受损后，皮肤会启动修复和免疫反应。反应适度时有助于恢复组织稳定；炎症持续时间过长时，可能进一步干扰角质形成细胞的分化和屏障重建。

        活性氧在其中具有双重作用。较低水平的活性氧参与正常信号传递，过量活性氧则会氧化脂质和蛋白质，并促进炎症信号活化。研究发现，刺激物即使在未造成明显细胞死亡的浓度下，也可能诱导角质形成细胞产生ROS。

4 龙胆苦苷的抗氧化作用机制

4.1 Keap1—Nrf2系统的基础作用

        核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是细胞调节抗氧化和应激防御基因的重要转录因子。

        Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）在正常状态下与Nrf2结合，并参与Nrf2的泛素化和蛋白酶体降解。

其基础过程可表示为：

        Keap1—Cul3泛素连接酶复合物 + Nrf2 → Nrf2多聚泛素化 → 26S蛋白酶体降解Nrf2 →细胞内Nrf2维持在较低水平

        当细胞发生氧化应激时，Keap1对Nrf2的降解作用减弱。稳定后的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，促进抗氧化、谷胱甘肽代谢和细胞保护相关基因表达。

4.2 龙胆苦苷对p62—Keap1—Nrf2轴的影响

        2025年发表的一项研究考察了纯龙胆苦苷对TNF-α和IFN-γ刺激的HaCaT角质形成细胞，以及咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损的影响。

        研究观察到，龙胆苦苷能够调节p62和Keap1蛋白表达，促进Nrf2进入细胞核，并提高Nrf2下游抗氧化基因的转录。龙胆苦苷同时降低了肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）诱导的角质形成细胞异常激活。

        在Nrf2缺失的角质形成细胞中，龙胆苦苷的抗氧化作用明显减弱；在Nrf2缺失小鼠中，其对皮损的保护作用也受到削弱。这说明Nrf2参与了龙胆苦苷在该实验模型中的主要作用。

该作用可概括为：

        龙胆苦苷处理 → 伴随p62和Keap1蛋白状态变化及Nrf2核转位增加 → Nrf2下游抗氧化基因转录增强 → Nrf2与ARE结合 → 内源性抗氧化防御增强 → ROS积累减少 → 角质形成细胞的应激和异常激活降低

        现有研究尚未充分证明龙胆苦苷直接与Keap1结合，也未确定其对p62或Keap1的全部上游靶点。因此，较准确的理解是：龙胆苦苷调节了p62—Keap1—Nrf2系统，而非已经确认其直接结合并抑制某一个特定蛋白。

4.3 抗氧化如何减弱炎症

        活性氧既能造成氧化损伤，也能参与炎症信号传递。ROS持续增加时，可促进炎症相关激酶和转录因子活化；炎症细胞和受刺激的角质形成细胞又会继续产生ROS。

这一过程形成循环：

        ROS增加 → 炎症信号活化 → 炎症介质释放 → 线粒体和细胞氧化压力增加 → 产生更多ROS

        龙胆苦苷通过增强Nrf2相关防御，可降低ROS对炎症信号的推动作用。因此，其抗氧化作用与炎症调节之间存在连续的因果关系，而不是两个完全分离的功效。

5 龙胆苦苷对炎症信号的调节

5.1 NF-κB信号如何放大炎症

        核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是调节炎症基因表达的重要转录因子家族。经典NF-κB信号中，常见的p50/p65异二聚体与抑制蛋白IκBα结合，并被保留在细胞质内。

受到炎症刺激后，其主要过程为：

        炎症刺激 → IκB激酶（IKK）活化 → IκBα磷酸化并发生降解 → NF-κB p65被释放 → p65进入细胞核 →IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症基因转录增加

        在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）与IFN-γ刺激的原代巨噬细胞中，龙胆苦苷降低了IKKα/β和p65磷酸化，减轻IκBα降解，并减少p65向细胞核转位。白细胞介素1β（interleukin-1 beta，IL-1β）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和TNF-α等炎症介质也随之下降。

        这些结果支持龙胆苦苷可以减弱特定条件下的NF-κB信号活化。目前尚缺少证据证明龙胆苦苷是IKK、IκBα或p65的选择性直接抑制剂。已有结果更符合降低NF-κB过度活化和炎症基因表达的作用特征。

5.2 龙胆苦苷是否抑制MAPK信号

        丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）包括细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶和p38等多个支路，分别参与细胞增殖、分化、应激和炎症反应。

龙胆苦苷对MAPK的影响具有实验模型差异。

        在核因子κB受体活化因子配体刺激的破骨细胞模型中，龙胆苦苷抑制了c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和NF-κB信号。

        在LPS和IFN-γ刺激的巨噬细胞模型中，龙胆苦苷降低了NF-κB活化，但研究未观察到其对MAPK信号产生明显影响。

因此，龙胆苦苷并非在所有炎症模型中都抑制MAPK。其影响可能取决于：

①细胞类型；

②上游刺激物；

③药物浓度和处理时间；

④所检测的ERK、JNK或p38支路；

⑤细胞原有的代谢和炎症状态。

6 龙胆苦苷的抗刺激与皮肤屏障支持作用

6.1 抗刺激作用发生在哪个阶段

皮肤抗刺激作用可发生在不同阶段：

1. 减少刺激物与皮肤接触；

2. 降低角质层结构破坏；

3. 减少角质形成细胞的ROS和危险信号；

4. 降低炎症信号放大；

5. 减轻刺痛、灼热和瘙痒等神经感觉反应。

        现有临床前研究提示，龙胆苦苷可能参与皮肤损伤过程中氧化应激和炎症反应的调节，其作用主要表现为增强Nrf2相关抗氧化防御、减少ROS积累、降低角质形成细胞异常激活，并在部分非皮肤炎症模型中减弱NF-κB等炎症信号。

        需要指出的是，相关证据主要来自银屑病样皮损、炎症细胞及其他疾病模型，尚缺乏标准皮肤刺激模型和人体试验的直接验证。因此，现阶段可认为龙胆苦苷具有一定的潜在舒缓及抗刺激相关机制基础，但其实际抗刺激功效仍需进一步研究确认。

6.2 龙胆苦苷如何间接支持皮肤屏障恢复

        皮肤屏障由角质细胞、细胞间脂质、角化包膜和细胞连接共同构成。直接补充神经酰胺、胆固醇、脂肪酸或形成封闭膜，可以较直接地减少水分散失。

        龙胆苦苷并不属于皮肤生理性脂质。现有研究也不足以证明它能够直接补充角质层脂质，或在护肤使用条件下直接提高神经酰胺和丝聚蛋白合成。

其屏障支持作用主要通过减少持续损伤实现：

龙胆苦苷

   ├── 调节Nrf2 → ROS减少

   └── 减弱部分炎症信号 → 炎症介质减少

                         ↓

          角质形成细胞所受应激降低

                         ↓

          增殖与分化失衡可能得到缓解

                         ↓

      可能为角化、脂质组织及细胞连接恢复创造更有利条件

                         ↓

              间接支持屏障恢复

        表皮屏障受损会激活炎症反应，持续炎症又会延缓屏障恢复，这两者之间存在双向影响。龙胆苦苷的作用为降低氧化和炎症造成的持续干扰，使皮肤自身的更新过程更容易恢复。该机制属于间接支持，不等同于直接重建角质层结构。

在配方中，龙胆根提取物可与以下类型成分形成互补：

①神经酰胺、胆固醇和脂肪酸：补充屏障脂质；

②甘油、透明质酸和氨基酸：改善角质层含水状态；

③泛醇、尿囊素等：辅助舒缓和皮肤状态改善；

④凡士林等封闭性材料：减少水分散失；角鲨烷：改善润肤性并降低皮肤表面摩擦；

⑤温和乳化剂和清洁体系：减少配方本身造成的刺激。

7 龙胆根提取物的作用定位

        龙胆根提取物是以裂环环烯醚萜苷类为重要化学特征的植物提取物，龙胆苦苷是其中较有代表性的标志成分。目前关于其护肤作用的主要证据可归纳如下：

        龙胆根提取物的实际护肤价值取决于植物来源、龙胆苦苷含量、提取工艺、配方稳定性、皮肤沉积量和人体功效结果。完整的研究过程可由原料鉴定、成分定量、机制验证、配方递送和人体评价共同构成。

8 龙胆根提取物化学组成、抗氧化抗炎机制及皮肤屏障研究相关产品表

表1 龙胆根特征成分与质量控制对照品

表2 抗氧化及核因子E2相关因子2通路研究产品

表3 皮肤刺激、炎症及信号通路研究产品

表4 皮肤屏障、保湿及舒缓配方研究产品

注：以上为阿拉丁代表性科研及配方研究相关产品，更多产品规格、级别、COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

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