“冷”肿瘤通常表现为肿瘤抗原呈递不足、效应T细胞浸润缺乏及局部免疫抑制显著，对免疫检查点阻断治疗的响应相对有限；“热”肿瘤则具有较活跃的炎症反应、丰富的肿瘤浸润淋巴细胞及较完整的抗肿瘤免疫循环。通过增强肿瘤抗原释放、激活先天免疫感知、促进T细胞募集和组织浸润，并解除免疫抑制，可推动肿瘤微环境由免疫低反应状态向免疫活化状态转变。

        关键词：冷肿瘤；热肿瘤；肿瘤免疫；cGAS–STING；免疫原性细胞死亡；T细胞浸润；免疫检查点；肿瘤微环境

1 “冷”肿瘤与“热”肿瘤概述

1.1 “热”肿瘤的免疫特征

        “热”肿瘤通常具有较高水平的CD8⁺ T细胞浸润，并伴随Ⅰ型干扰素、IFN-γ、CXCL9和CXCL10等炎症及趋化信号增强。肿瘤抗原可被树突状细胞摄取、加工并呈递，肿瘤特异性T细胞完成启动后进入肿瘤组织并识别靶细胞。持续的免疫选择压力还可诱导PD-L1等负反馈抑制机制，使此类肿瘤更可能从PD-1/PD-L1等免疫检查点阻断中获益。

1.2 “冷”肿瘤并非单一免疫状态

（1）免疫荒漠型

        免疫荒漠型肿瘤缺乏有效的T细胞启动，肿瘤实质及周围组织中均缺少明显的效应淋巴细胞浸润。其形成可涉及肿瘤抗原不足、抗原加工与呈递异常、树突状细胞功能缺陷以及先天免疫感知不足。

（2）免疫排斥型

        免疫排斥型肿瘤并非完全缺乏T细胞，而是T细胞主要分布于肿瘤间质或侵袭边缘，难以进入癌细胞富集区域。异常肿瘤血管、致密细胞外基质、TGF-β信号增强及髓系免疫抑制等均可形成限制T细胞进入肿瘤实质的空间和功能屏障。

1.3 “热”肿瘤仍可存在免疫功能障碍

        部分肿瘤虽然具有明显的T细胞浸润，却同时伴随持续抗原刺激、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3等抑制性信号增强，以及Treg、髓系抑制细胞和腺苷代谢等免疫抑制机制，使肿瘤浸润T细胞处于耗竭或功能受限状态。“冷—热”主要反映肿瘤免疫微环境的总体炎症和浸润特征，不能单独作为免疫治疗疗效的绝对预测指标。

2 肿瘤免疫低反应状态的形成机制

2.1 肿瘤抗原产生与呈递不足

        有效的抗肿瘤免疫反应首先依赖可被免疫系统识别的肿瘤抗原。较低的肿瘤突变负荷、抗原表达减少及免疫编辑可降低肿瘤免疫原性，而β2-microglobulin、MHC-I抗原呈递系统及相关加工机制异常又可进一步削弱肿瘤抗原在细胞表面的展示，降低细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的识别效率。

2.2 先天免疫感知不足

        肿瘤来源DNA进入胞质后可被cGAS识别并催化生成2′,3′-cGAMP，继而激活STING–TBK1–IRF3信号并促进Ⅰ型干扰素产生。Ⅰ型干扰素参与树突状细胞成熟、抗原交叉呈递和T细胞启动。部分肿瘤可通过降低cGAS–STING通路活性、增强cGAMP降解或抑制干扰素信号维持低炎症和低免疫反应状态。

2.3 T细胞募集与肿瘤浸润受限

        活化T细胞需要在CXCL9、CXCL10和CXCL11等趋化信号驱动下迁移至肿瘤组织。部分免疫低反应肿瘤缺乏有效的趋化因子表达，同时存在VEGF驱动的异常肿瘤血管，使内皮黏附分子表达及血管通透状态不利于淋巴细胞跨内皮迁移。癌相关成纤维细胞和致密细胞外基质还可进一步形成空间屏障，限制T细胞进入肿瘤实质。

2.4 免疫抑制性肿瘤微环境

        调节性T细胞、PMN-MDSC及免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞可通过TGF-β、IL-10、ARG1和ROS等途径抑制效应T细胞。CD39–CD73介导的胞外ATP向腺苷转化、VEGF驱动的异常血管、低氧环境以及乳酸积累也可共同降低T细胞活性，使已经进入肿瘤组织的效应淋巴细胞难以维持持续的抗肿瘤功能。

3 肿瘤免疫微环境由“冷”向“热”转化的关键机制

3.1 增强肿瘤抗原释放

        放射治疗、部分化疗、溶瘤病毒及其他可诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）的干预能够促进肿瘤抗原释放，并伴随ATP释放、HMGB1释放及钙网蛋白外翻等损伤相关分子模式变化。此类变化可增强死亡肿瘤细胞的免疫原性，为树突状细胞摄取肿瘤抗原及后续T细胞启动提供基础。

3.2 激活先天免疫与树突状细胞

        胞质DNA–cGAS–STING以及TLR等模式识别受体信号可将肿瘤来源核酸转化为Ⅰ型干扰素和炎症信号。树突状细胞在获得成熟信号后完成肿瘤抗原摄取、加工和交叉呈递，并在肿瘤引流淋巴结中启动肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，促进免疫荒漠型微环境建立适应性抗肿瘤免疫反应。

3.3 促进效应T细胞募集与组织浸润

        Ⅰ型干扰素及IFN-γ相关信号可促进CXCL9、CXCL10等趋化因子表达，增强CXCR3⁺效应T细胞向肿瘤组织迁移。改善异常肿瘤血管、降低VEGF信号以及削弱TGF-β相关基质屏障，可进一步促进T细胞跨血管内皮迁移并进入肿瘤实质，使免疫排斥状态向免疫浸润状态转变。

3.4 恢复肿瘤浸润T细胞效应功能

        T细胞浸润增加并不等同于形成有效的抗肿瘤免疫。持续抗原刺激可诱导PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受体表达，肿瘤细胞及髓系细胞还可通过PD-L1、腺苷及代谢抑制环境进一步限制T细胞功能。阻断免疫检查点和其他免疫抑制通路，可恢复肿瘤浸润T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒性功能。

4 推动肿瘤免疫微环境“冷转热”的主要策略

4.1 诱导免疫原性细胞死亡

        放射治疗可造成DNA双链断裂、微核形成和胞质DNA积累，在适宜条件下激活cGAS–STING信号；蒽环类药物、奥沙利铂等部分化疗药物也可诱导具有免疫原性特征的肿瘤细胞死亡。肿瘤抗原释放与损伤相关信号暴露可共同促进树突状细胞募集和抗原呈递，为后续免疫检查点阻断建立更加有利的免疫基础。

4.2 激活cGAS–STING与TLR通路

（1）cGAS–STING通路

        2′,3′-cGAMP、diABZI及其他STING激动剂可增强STING–TBK1–IRF3信号并促进Ⅰ型干扰素产生，用于恢复肿瘤及局部免疫细胞的先天免疫感知。STING激活还可促进树突状细胞成熟、CD8⁺ T细胞启动及炎症趋化因子表达。

（2）TLR通路

        TLR3、TLR7/8和TLR9等模式识别受体能够识别不同类型的核酸信号。TLR激动剂可促进树突状细胞及其他先天免疫细胞活化，提高Ⅰ型干扰素和炎症因子产生，从而增强低炎症肿瘤中的免疫启动信号。

4.3 溶瘤病毒重塑局部肿瘤免疫

        溶瘤病毒可选择性在肿瘤细胞中复制或诱导肿瘤细胞裂解，同时释放肿瘤抗原、病毒核酸和炎症相关信号。局部病毒感染可增强树突状细胞活化和T细胞募集，并改变肿瘤局部细胞因子及免疫检查点表达，为联合免疫检查点阻断提供免疫学基础。

4.4 靶向肿瘤血管与基质屏障

        VEGF不仅参与肿瘤血管生成，还可形成结构异常、灌注不均和免疫细胞黏附不足的血管环境。适度抑制VEGF/VEGFR信号可促进肿瘤血管正常化并改善免疫细胞浸润；TGF-β及癌相关成纤维细胞介导的细胞外基质重塑则可形成T细胞空间排斥，针对这些结构性屏障的干预有助于提高肿瘤实质内效应T细胞密度。

4.5 解除髓系免疫抑制

        CXCL–CXCR2信号可促进中性粒细胞和PMN-MDSC募集，CSF1–CSF1R等信号则参与肿瘤相关巨噬细胞的募集和维持。阻断促肿瘤髓系细胞募集或重塑其功能状态，可降低ARG1、ROS、IL-10等免疫抑制因素，对恢复CD8⁺ T细胞浸润和效应功能具有重要意义。

4.6 联合免疫检查点阻断

        PD-1/PD-L1阻断主要作用于已经存在但功能受到抑制的抗肿瘤T细胞，因此单独应用免疫检查点抑制剂对免疫荒漠型肿瘤的作用通常有限。将PD-1/PD-L1阻断与STING/TLR激动剂、溶瘤病毒、放射治疗、血管正常化或髓系细胞干预联合，可分别针对抗原释放不足、T细胞启动障碍、浸润受限和局部效应功能抑制等不同环节。

5 肿瘤“冷转热”研究进展

5.1 T-VEC

（1）溶瘤病毒介导免疫激活

        Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一种经改造的HSV-1溶瘤病毒，可在肿瘤局部诱导细胞裂解并表达GM-CSF。肿瘤细胞裂解释放抗原，病毒来源核酸及炎症信号进一步促进局部先天免疫和抗原呈递，增强肿瘤微环境的免疫活化程度。

（2）黑色素瘤免疫治疗

        T-VEC已用于不可切除黑色素瘤的局部治疗，并进一步推动溶瘤病毒与PD-1/PD-L1阻断联合研究。相关研究验证了局部溶瘤治疗除直接破坏肿瘤细胞外，还可通过改变肿瘤免疫微环境和淋巴细胞浸润参与系统性抗肿瘤免疫。

5.2 Vidutolimod

（1）TLR9激活

        Vidutolimod（CMP-001）是一种基于病毒样颗粒的TLR9激动策略，可激活浆细胞样树突状细胞并增强Ⅰ型干扰素反应，促进抗原呈递和效应T细胞募集。

（2）PD-1耐药肿瘤研究

        Vidutolimod与PD-1阻断已用于既往PD-1治疗后进展的黑色素瘤研究，部分患者可出现肿瘤内T细胞浸润增加及抗肿瘤反应，用于评价先天免疫激活能否恢复对免疫检查点阻断的治疗敏感性。

5.3 BO-112

（1）双链RNA介导先天免疫激活

        BO-112由纳米复合双链RNA构成，瘤内给药后可激活RNA感知相关先天免疫通路，并诱导Ⅰ型干扰素、免疫原性细胞死亡和局部炎症反应，使肿瘤抗原释放与先天免疫激活同时发生。

（2）免疫检查点联合研究

        BO-112已与PD-1阻断联合用于既往免疫检查点治疗耐药实体瘤研究，主要评价局部先天免疫激活是否能够提高肿瘤T细胞浸润并恢复免疫检查点治疗敏感性。

5.4 STING激动剂

（1）STING–Ⅰ型干扰素激活

        MIW815、MK-1454以及后续非环核苷酸STING激动剂均围绕直接激活STING、增强Ⅰ型干扰素及树突状细胞功能展开研究。早期瘤内STING激动剂能够诱导局部免疫药效学变化，但单药抗肿瘤活性仍受到一定限制。

（2）新型STING激动策略

        传统环核苷酸类STING激动剂受到瘤内给药方式、稳定性和药代动力学性质限制，后续研究逐渐转向具有更佳系统暴露、肿瘤递送能力或不同分子结构的新型STING激动剂，并进一步探索与PD-1/PD-L1阻断等免疫治疗联合。

6 产品

6.1 cGAS–STING先天免疫研究产品

6.2 CXCR1/2与髓系免疫抑制研究产品

6.3 免疫检查点与Ⅰ型干扰素应答研究产品

6.4 肿瘤细胞增殖、死亡与DNA损伤研究产品

        肿瘤免疫微环境由“冷”向“热”转化的本质，是重新建立由肿瘤抗原释放、先天免疫感知、T细胞启动与募集、肿瘤组织浸润及效应杀伤构成的抗肿瘤免疫循环。不同肿瘤的限制环节存在明显异质性，针对抗原不足、免疫荒漠、空间排斥及局部免疫抑制等不同机制实施分层干预，是提高免疫治疗敏感性的重要研究方向。

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